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うたろうふくだ
5 years ago
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1 ICU JC ~Effect of Conservative vs Conventional Oxygen Therapy on Mortality Among Patients in an Intensive Care Unit ~ 2016/11/29 練馬光が丘病院後期レジデント齊木好美

2 背景急性の低酸素血症をきたしている患者に酸素投与を行う場面はよくありガイドラインでも推奨されている適切な PaO2 や SaO2 の濃度は??

3 適切な SpO2 目標は? BTS ガイドライン参照急性増悪した重症患者では高酸素投与による呼吸器障害の Risk より正常な SpO2 に近づけるために酸素投与を行うことを推奨する高 CO2 血症の Risk が低い重症患者は目標 SpO % しかし SpO2<94% の患者でも 70 歳以上で状態が安定していれば酸素投与は不要かもしれない Thorax 2008;63(Suppl VI):vi1 vi68. doi: /thx いずれも Grade D 目標 SpO % で本当にいいの? 高齢者の場合は投与しなくていい場合があるの?

4 適切な SpO2 目標は? BTS ガイドライン参照 Thorax 2008;63(Suppl VI):vi1 vi68. doi: /thx 既知の高 CO2 血症を来すような疾患 (COPD 肥満など ) がある場合目標 SpO % こちらも Grade C

5 Thorax 2008;63(Suppl VI):vi1 vi68. doi: /thx 適切な SpO2 目標は? BTS ガイドライン参照健康な非喫煙者でも高齢になるにつれ酸素化は低下してくる多くの専門家は生理学的なことを根拠に急性疾患の患者で SpO2>90% を保つことが重要だと述べている Crapo RO, Jensen RL, Hegewald M, et al. Arterial blood gas reference values for sea level and an altitude of 1,400 meters. Am J Respir Crit Care Med 1999;160(5 Pt1):

6 適切な SpO2 目標は? BTS ガイドライン参照まとめ BTS ガイドラインにはいくつか目標値が記載されているが根拠に乏しいエキスパートオピニオンでは少なくとも SpO2>90% は保持すべきであるただし CO2 貯留するような病態では 88-92% 程度で管理するしかし目標値に十分な根拠はない

7 心肺停止時の高濃度酸素投与 JAMA, June 2, 2010 Vol 303, No. 21 N=6326 P: 非外傷性の心停止患者 I : 高酸素血症群 (PaO2>300mmHg) C: 低酸素血症群 (PaO2<60mmHg) いずれにも分類されない群 O: 入院時の死亡率高酸素血症群の方が有意に死亡率が高かった (OR 1.8) 高濃度酸素の有害性が示されている論文もある

8 有効性と有害性有効性高濃度酸素の VS 有害性動脈血酸素飽和度 (CaO 2 ) =(1.34 Hb SaO 2 )+(0.003 PaO 2 ) 酸素運搬量 =CO CaO 2 SaO2 や PaO2 が高値であれば酸素運搬量は上がる! フリーラジカルによる組織毒性無気肺換気抑制肺内シャント増加 Anesthesia 21 century Vol,14 No 病態生理によっては有害なこともある!!

9 有効性と有害性有効性高濃度酸素の VS 有害性動脈血酸素飽和度 (CaO 2 ) =(1.34 Hb SaO 2 )+(0.003 PaO 2 ) 酸素運搬量 =CO CaO 2 SaO2 や PaO2 が高値であれば酸素運搬量は上がる! フリーラジカルによる組織毒性無気肺換気抑制実臨床では肺内シャント増加どのような疾患に高濃度酸素投与の適応があるのか? Anesthesia 21 century Vol,14 No 病態生理によっては有害なこともある!!

10 心筋虚血と高濃度酸素梗塞巣により多くの酸素を供給することで心筋障害を軽減することが可能である STEMI 患者に対する初期加療として酸素投与療法は有効であるみんなが酸素投与をする習慣 MONA

11 心筋虚血と高濃度酸素 1 Braunwald の研究 (1975 年 ) 犬を用いた動物実験 FiO2 0.2 or FiO2 0.4 の投与下で LAD or LAD から主要分岐動脈の 1 つを閉塞し術前後での心電図を記録した FiO2 0.2: 平均の ST 上昇 4.0mV FiO2 0.4: 平均の ST 上昇 1.8mV FiO2 0.4 群の方が心筋障害が少なかった可能性がある Reduction of infarct size by oxygen inhalation following acute coronary occlusion.p R Maroko, P Radvany, E Braunwald and S L Hale 根拠に乏しいのでは

12 心筋虚血と高濃度酸素 2 HOT-MI(1998 年 ) RCT P:rTPA か STK(streptokinase) で加療された AMI 患者 I : 高濃度酸素投与群 C:Control 群 O:CPK の上昇と退院時の LVEF 高濃度酸素群が12 時間後 24 時間後のCPKがControl 群に比べて7.5% 減少したが有意差なし高濃度酸素群 :LVEF 51.7% Control 群 :LVEF 47.6% LVEFも有意差はなし PCI を施行していない時代有意差もなし根拠に乏しいのでは Hyperbaric Oxygen and Thrombolysis in Myocardial Infarction: The HOT MI Randomized Multicenter Study

13 ACS 患者に対する酸素投与の有用性 ACC/AHA practice guidelines SpO2<90% 呼吸困難ありもしくは低酸素血症の高リスク患者に対して酸素投与すべき (Class1, LOE B) すべての患者に来院後 6 時間の酸素投与は妥当である (Class 2a, LOE C) SpO2>90% を推奨している

14 Circulation. 2015;131: 年 N=441 RCT P: 救急車内心電図で STEMI と判断され SpO2>94% 保たれていた患者 I :8L/min の酸素投与群 C: 酸素投与なし O: 心筋逸脱酵素で予測される梗塞巣の範囲

15 Inclusion criteria 18 歳以上の胸痛患者 ( 発症後 12 時間以内 ) 救急隊が心電図で STEMI と判断した患者 ( 連続した肢誘導で 0.1mV の ST 上昇連続した胸部誘導で 0.2 mvst 上昇新規の左脚ブロック ) Exclusion criteria SpO2 < 94% β 刺激薬ネブライザーが必要な気管支けいれんランダム割付け前の酸素投与意識障害研究非参加施設への搬送が決定している病院到着後 STEMI ではないと診断された場合治療 : アスピリン 300mg 全患者に救急隊が投与抗血小板薬抗凝固薬 PCI の治療法は循環器内科が決定

16 Charateristic s 有意差なし PCI 治療者も対象になっている Peak CK 酸素投与群 :1948U 非当与群 :1543U/L 酸素投与群の方が心筋逸脱酵素の上昇がが有意に高かった (p=0.01) 6 か月後の梗塞巣酸素投与群 :20.3g 非当与群 :13.1g 酸素投与群の方が 6 ヶ月後の梗塞範囲が広かった (p=0.04) 心筋梗塞発症後に SpO2>94% となるように過剰に酸素投与することは梗塞範囲を増大するかもしれない

17 SSI と高濃度酸素酸素投与により組織に運搬される酸素濃度が上昇することで酸化殺菌作用が SSI を予防するのではないか術後に酸素投与をしてみよう!

18 SSI と高濃度酸素 1 P: 開腹結腸直腸切除術を施行した患者 I : 術後 2 時間酸素濃度 80% を投与 C: 術後 2 時間酸素濃度 30% を投与 0: 創部感染率 N Engl J Med 2000; 342: January 20, 2000 N=500 酸素濃度 80% 5.2% 酸素濃度 30% 11.2% p=0.01 酸素濃度 80% 群で有意差を持って SSI が減少した

19 SSI と高濃度酸素 2 Supplemental Perioperative Oxygen and the Risk of Surgical Wound Infection A Randomized Controlled Trial P: 開腹結腸直腸切除術を施行した患者 I : 術後 6 時間酸素濃度 80% を投与 C: 術後 6 時間酸素濃度 30% を投与 0: 創部感染率 N=300 酸素濃度 80% 14.9% 酸素濃度 30% 24.4% JAMA, October 26, 2005 Vol 294, No. 16 p=0.04 酸素濃度 80% 群で有意差を持って SSI が減少した

20 N=1400 RCT JAMA. 2009;302(14): P: 腹腔鏡手術の患者 I : 術後 2 時間酸素濃度 80% を投与 C: 術後 2 時間酸素濃度 30% を投与 O: 術後 14 日間での SSI の合併を評価腹腔鏡下手術では創部が小さく侵襲は少ないため早期離床により入浴などが可能感染合併自体が低い

21 Inclusion criteria 18 歳以上の腹腔鏡手術を施行した患者 Exclusion Criteria SpO2<90% 3 か月以内の化学療法施行 30 日以内の外科手術施行有意差はなかった腹腔鏡手術ならば高濃度酸素投与は必要ないかもしれない

22 歴史を振り返ると有効性有害性最近は高濃度酸素の有効性が疑問視され始め有害性も報告されている

23 実際はしかしガイドライン実際の臨床医は高濃度酸素投与を推奨してしまう ICU 患者もしばしば過剰な酸素投与状態にある期間が多い O 2 O 2 O 2 O 2 O 2 O 2 O 2 O 2

今日の論文 JAMA. 2016; 316(15):1583-1589. doi: 10.

24 今日の論文 JAMA. 2016; 316(15): doi: /jama Supplementary Online Content001/002

25 この研究の型は? Single-center Open-label randomized clinical trial

26 論文の patient Inclusion criteria 18 歳以上 72 時間以上の入室期間が予想される ICU 患者 Exclusion criteria 18 歳以下妊婦 ICU 再入室延命処置を希望しなかった免疫抑制か好中球減少 COPD 急性増悪 ARDS(P/F ratio< 150) 他の研究の対象有害事象が起こった場合は内科医が研究から除外するか判断した

27 論文の intervention, comparison Conventional( 従来の ): FiO2: 少なくとも0.4 PaO2:150mmHgまで許容 (150mmHg 以上でも最低 FiO2は0.4) SpO2:97-100% Conservative( 保守的な ): PaO2:70-100mmHg or SpO2:94-98% FiO2: 上記の目標を達成できる濃度 ICU 滞在中は上記管理を継続いずれの群もサクション挿管搬送時は100% 投与とした NPPV 装着挿管抜管呼吸器の設定に関しては一般的なクライテリアで選択した

28 論文の outcome Primary outcome ICUでの死亡率 Secondary outcomes 在院中の死亡率 ICU 入室 48 時間後に起こった 1) 新規の臓器障害 (SOFA score >3 点 ) 2) 再手術 3) 呼吸器感染菌血症創部感染呼吸器の離脱時間 ICU 在院日数

29 Data collection characteristic Electronic case report form を使用 1) 外科的処置を行っているか 2) 合併症の有無 3) 入院時の臓器障害 (SOFA>3 点 ) 4) 重症度 (Acute physiology score-Ⅱ を使用 ) 酸素濃度 FiO2 と PaO2 の計測は 2 回 / 日平均値をその日の酸素濃度とした 1 回のみのしか計測していなければそれをその日の値とした

30 Statistical analysis 追跡期間過去のデータでは 3 日間以上の ICU 在室で死亡率 23% 死亡率の差が 6% になるためには 2 年間の追跡期間が必要と算出した ( α=.05, power 80%) しかし 2012 年 5 月に震災が起こり ICU ベッド数を削減しなければならなくなった追加でか月必要だと判明したが暫定的に解析したら有意差が出たためここで研究を終了とした追跡期間 :2010 年 3 月 1 日 2012 年 10 月 30 日

31 Statistical analysis 解析方法 Baseline outcome 予後予測 Mann-Whitney U と x 2 検定 Kaplan-Meier analysis and the long-rank test PaO2 と ICU の死亡率新規の臓器傷害新規の感染症呼吸器離脱時間 x 2 検定 Cochrane-Armitage test Primary outcome は α=.05 で有意差ありと判断した

32 Patient Conservative Conventional

33 Characteristics of the patient 2 群に有意差なししかし COPD が conventional 群で多い Respiratory failure の割合が全体で多い Cardiogenic が conservative 群で多い Infection が conventional 群で多い

34 Oxygen control Conventional group: 平均 PaO2 102mmHg Conservative group: 平均 PaO2 87mmHg PaO2 <70mmHg の血液ガスの回数は両群で有意差なし PaO2>100mmHg の血液ガスの回数は conventional 群で有意に多かった目的に矛盾しない酸素投与の介入が出来ている

35 Outcome 死亡率 Shock 肝障害は Conservative 群で低かった呼吸器からの離脱時間は Conservative 群の方が長かった

36 退院後追跡調査を行い予後予測をした Conservative 群 : 平均追跡 22 日間 Conventional 群 : 平均追跡期間 24 日間 Conservative 群の方が有意差をもって予後が良い

37 Discussion Conservative な酸素供給が死亡率に与える影響を評価した初めての RCT である新規の菌血症 Conservative 群で新規の菌血症が低かった FiO2>80% の環境で白血球から産生されるサイトカインが抑制されると言われており過剰酸素の免疫機序への悪影響が関係しているかもしれない Conservative conventional

38 Discussion 新規の呼吸器障害について本来病理学的に過剰酸素状態は ARDS や人工呼吸器関連の肺傷害を起こしやすいと言われているしかし今回の研究で新規の呼吸器障害に有意差がなかったこれはもともと呼吸器障害を合併している割合が多すぎた (58%) ため有意差が認められなかった可能性がある

39 Discussion 呼吸器の離脱時間について Conservative の群の方が呼吸器離脱時間が長かったこれは Conventional 群が過剰酸素投与時間が長いことにより既存の呼吸器障害を増悪させたか回復を妨げた可能性が考えられる Conservative conventional

40 Discussion サブ解析での死亡率呼吸器障害のある群を対象としたサブ解析で Conservative 群が ICU 死亡率が低かったサブ解析は N 数が不充分のため今後さらなる研究が必要である

41 研究の限界 1)Sample size について本来ならば 330 人 /group の patient が必要であった早期中断により達成できず modified ITT 解析を施行したまたサブ解析には不充分な sample size であった 2) 重症度について randomized にも関わらず conventional 群の方が重症度が高かったこれは ICU の死亡率に影響したかもしれない

42 研究の限界 3) 酸素濃度の測定について血液ガスの測定が 1-2 回 / 日であり日中の変動を反映できていない PaO2 測定測定時間 4) 菌血症について新規の菌血症に関しては培養結果のみで判断したため低く見積もられている可能性がある

43 研究の限界 5) 研究デザインについて Single center かつ Open Label で行われていることは大きな Limitation となる今後の多施設研究が望まれる

44 Result 72 時間以上 ICU に滞在する重症患者では conservative 群が死亡率が低かったしかし予想しなかった研究の早期中断のためこの結果を評価するために multiplecenter でのさらなる研究が必要である

45 実臨床への適応死亡率に関しては両群の重症度に差がありそうで高濃度酸素投与が死亡率に直接関与しているかは判断が難しいしかし意味のない高濃度酸素投与は控えるべきと再認識した

46 実臨床への適応これからの私の指示簿高 CO2 血症のリスクがある患者 SpO2<88% で O2 1L up SpO2>92% で O2 1L down 高 CO2 血症のリスクがない患者 SpO2<90% で O2 1L up SpO2>94% で O2 1L down 酸素化の目標を必要最低限に設定する!! 人工呼吸器装着時は上記酸素投与目標を考えて FiO2 min 0.21 max 1.0 FIO2 も room air まで下げられるようにする!!

47 病態に応じた SpO2 目標設定を心がけよう!!

ICUにおける酸素療法

ICUにおける酸素療法 2016 年 12 月 27 日慈恵 ICU Journal Club 研修医 2 年目石割圭一 JAMA. 2016;316(15):1583-1589. 背景 1 ü 高酸素血症の直接的な肺毒性が間質の線維化や無気肺気管気管支炎に至る可能性がある N Engl J Med.1983;309(15):878-883. Annu Rev Physiol.1986;48:721-731. ü 高酸素血症が全身の末梢血管を収縮する