目次序論 3 ページ方法 1. フェブキソスタットの PK モデルの構築 6 2. フェブキソスタットの XO 阻害モデルの構築 9 3. 内因性尿酸の体内動態モデルの構築モンテカルロシミュレーション 14 結果 1 PK-PD モデルの予測精度の検証 17 2 仮想の高尿酸血症患

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しらんわかはら
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1 フェブキソスタットの尿酸低下効果を腎機能と高尿酸血症の個人差を考慮にいれて予測するモデル & シミュレーション法の検討 Modeling and Simulation for Estimating the Influence of Renal Dysfunction on the Hypouricemic Effect of Febuxostat in Hyperuricemic Patients Due to Overproduction or Underexcretion of Uric Acid 平成 24 年度入学平井利典 (Hirai, Toshinori) 指導教員越前宏俊 1

2 目次序論 3 ページ方法 1. フェブキソスタットの PK モデルの構築 6 2. フェブキソスタットの XO 阻害モデルの構築 9 3. 内因性尿酸の体内動態モデルの構築モンテカルロシミュレーション 14 結果 1 PK-PD モデルの予測精度の検証 17 2 仮想の高尿酸血症患者におけるフェブキソスタットの治療効果 18 3 PK-PD モデルの感受性分析 19 考察 20 結論 23 謝辞 24 参考文献 25 図 28 表 34 2

3 序論高尿酸血症は痛風発作の危険因子のみならず慢性腎臓病 ( CKD ) や心血管系イベントの危険因子として注目を集めている 1-4) CKD 患者における高尿酸血症の治療は生活習慣の改善だけではなく薬物治療が推奨されている尿酸合成阻害薬であるキサンチンオキシダーゼ ( XO ) 阻害薬のアロプリノールは重度腎機能障害を合併している高尿酸血症に対して第一選択薬として使用されてきたしかしアロプリノールの薬理活性の主体は活性代謝体であるオキシプリノールでありこの代謝体の消失経路はほぼ 100% 腎排泄であるため腎機能低下時に活性代謝物のオキシプリノールが著明に蓄積し重篤な皮膚障害などの副作用発現率が上昇する原因となると推測されているこのため添付文書では腎機能障害患者でアロプリノールの投与量を減量するよう注意が喚起されている 5-7) 一方尿酸排泄促進薬のプロベネシドは腎機能低下に伴う尿酸排泄能の低下による治療効果の低下が生じるため腎機能障害患者では使用されないことが多い 8) 新規 XO 阻害薬のフェブキソスタットの薬理的な活性体は投与された薬物自体が活性体であり活性代謝物を有するもののその血中濃度はフェブキソスタットの 10% 前後であるためフェブキソスタット投与後の尿酸低下効果と関連するのはフェブキソスタット自身の体内量であると考えられているまたフェブキソスタットの主要消失経路は肝代謝であり従来の高尿酸血症治療薬と比較して 3

4 腎消失の寄与が低いものの重度腎機能障害患者におけるフェブキソスタットの AUC(0-24h) は腎機能正常者と比較して 76% 程度上昇することが報告されているため添付文書上では用量調節の記載はないものの腎機能障害患者にフェブキソスタットを使用する際には尿酸低下効果の変動要因として腎機能を考慮する必要がある 9) 今後腎機能障害患者における高尿酸血症治療薬はフェブキソスタットが中心となると考えられるため腎機能障害に伴う AUC 変化の影響は慎重に評価されねばならない現在までのところ CKD 患者におけるフェブキソスタットの最適な投与量に関する検討は十分に行われていないさらに尿酸の主要消失経路は腎臓であるため腎機能障害患者では腎機能低下に伴う尿酸の腎クリアランスの低下による体内尿酸動態の変化が生じるしたがって XO 阻害薬の効果は尿酸動態の変化を考慮にいれて評価する必要があるまた高尿酸血症の病態は病因論的に合成過剰型と排泄低下型の主に 2 つの病型に分類されている従来の高尿酸血症治療ガイドラインでは高尿酸血症の病型に応じた治療薬の選択を提示しており合成過剰病態を有する患者には XO 阻害薬を排泄低下型病態を有する患者では排泄促進薬の使用を推奨しているこの薬物選択は病因論的な観点からは正しいが尿酸低下効果そのものから薬物選択を考えると必ずしも正しい意見ではないなぜなら尿酸の体内動態的観点から考える定常状態における血清尿酸濃度が高値である場合その原因が産生過剰であろうと排泄低下であろうとその患者の尿酸合成を XO 阻害薬で同じ程度に低下させれば高尿酸血症の原因によらず同程度の尿酸低下効果が得られると予想さ 4

5 れるためである実際高尿酸血症治療ガイドラインで従来から薬物選択について病因論的な考慮をするように推奨がなされておりながら臨床レベルでは病因論的な同定をすることなく XO 阻害薬を使用して満足できる治療効果が得られているしかしこの問題に対して薬物動態と効果の観点からモデル解析を行い臨床データと照合した試みはない以上の観点からフェブキソスタットの尿酸低下効果を検討するにあたり腎機能低下に伴うフェブキソスタットの薬物体内動態 ( PK ) の変化だけではなく尿酸の体内動態変化も考慮する必要がある近年 PK と薬力学 ( PD ) を統合するモデル & シミュレーションは医薬品の治療効果や安全性などを検証するうえで有用な方法として注目を集めているそこで本研究ではモデル & シミュレーションの手法を用いて腎機能低下時に伴うフェブキソスタットと尿酸の体内動態の変化を考慮した PK-PD モデルを構築しフェブキソスタットの尿酸低下効果ならびに最適な投与量について検討を行った 5

6 方法 1. フェブキソスタットの PK モデルの構築フェブキソスタットの PK-PD に関する文献を検索する目的で Medline を用いたシステマティックレビューを行った調査期間は 1946 年から 2013 年 5 月 2 日とした検索式は [(gout OR hyperuricemia) AND (chronic kidney disease OR renal insufficiency OR renal disease OR kidney insufficiency OR kidney impairment OR renal impairment OR impaired kidney OR impaired renal) AND febuxostat] とした採用文献の条件は ( 1 ) 治療前後の血清尿酸値 ( 2 ) 体重 ( 3 ) フェブキソスタット用量 ( 4 ) 腎機能の 4 つが記載されていること ( 5 ) 治療期間が 1 週間以上であることとした腎機能は定量的記載または軽度中等度重度といった層別化による半定量的記載のいずれかであるものとした CLcr( per body ) と egfr( per 1.73m 2 ) は同等であるものとして扱った採用文献の参考文献も同様の条件で検索を行った未公開のデータについてはフェブキソスタットの添付文書ならびにインタビューフォームを参考に検索した必要に応じて独立行政法人医薬品医療機器総合機構に提出された承認審査概要を用いたフェブキソスタットの薬物動態解析は腎機能で層別化した時間 - 平均血中濃度推移データを用いた 9) 腎機能は文献中の分類にならい正常 (CLcr >80mL/min/1.73m 2 ) 軽度低下 (CLcr 50-80mL/min/1.73m 2 ) 中等度低下 (CLcr 30-50mL/min/1.73m 2 ) 重度低下 (CLcr <30mL/min/1.73m 2 ) の 4 群に層別化し 6

7 た画像データ数値化ソフトである UnGraph 5( BIOSOFT, Cambridge, UK ) を用いてフェブキソスタットの時間 - 平均血中濃度測定データを数値化した次に WinNonlin program (Certara G.K., Tokyo) を用いて腎機能群ごとの PK パラメータを算出したフェブキソスタットの血中濃度推移は見かけ上 2 相性であったことから動態モデルは 1 次吸収過程を伴う 2- コンパートメントモデルと仮定した ( eq.1 ) d FX 1 dt = F oral Dose k a + FX 2 k 21 (FX 1 k 10 + FX 1 k 12 ) eq.1 Foral: バイオアベイラビリティ Dose: フェブキソスタット投与量 ka: 吸収速度定数 FX1: 中心コンパートメントのフェブキソスタット量 FX2: 末梢コンパートメントのフェブキソスタット量 k12: 中心から末梢コンパートメントの移動速度定数 k21: 末梢から中心コンパートメントの移動速度定数 k10: 消失速度定数フェブキソスタットの遊離形分率 ( fu ) は Mayer らが報告した正常と軽度中等度重症腎機能障害患者の平均値である 0.9% 0.9% 0.8% 1.2% を使用しフェブキソスタット遊離形血中濃度の算出に使用した 9) 吸収速度定数 ( ka ) とバイ 7

8 オアベイラビリティ ( Foral ) は参考値を入手することができなかったため以下の方法で仮定した最高血中濃度到達時間 ( tmax ) は 1 時間と極めて早かったので整合性が成立する値である ka =2.18h -1 と仮定した 9) ヒトを対象とした 14 C 標識フェブキソスタット 80mg を空腹時経口投与したマスバランス試験では投与 216 時間後までの放射活性の 49% のほとんどが代謝体として尿中に回収された 10) 一方糞中に回収された 45% のうち未変化体フェブキソスタットは投与された放射活性の 8-16% であった 10) これらのデータからフェブキソスタットの主要消失経路は代謝消失であると考えた仮に未回収分画 6% と糞中の未変化体 8-16% を全て未吸収としても消化管吸収率 ( Fa ) は 78-86% と高いと推測したまた同試験で血中放射活性の 90% 以上は未変化体であったことから肝臓の初回通過効果は小さいと推測されたイヌおよびラットでの Foral がそれぞれ 48% および 78% と報告されているので上記の予測ではやや乖離があるフェブキソスタットは食後内服が一般的と考えられるが食後のフェブキソスタットの消化管吸収は AUC として最大で 18% 低下すると報告されている以上の検討の結果から Foral を 65% と仮定した ka と Foral はともに腎機能によらず一定と仮定した構築した腎機能別の PK モデルのパラメータを Table.1 に示した 8

9 2. フェブキソスタットの XO 阻害モデルの構築 Takano らが報告した bovine 由来 XO を用いた in vitro 酵素阻害実験の結果によると阻害様式は混合阻害であった 11) ヒト XO と bovine XO の酵素阻害様式とそのパラメータは等しいと仮定したフェブキソスタットの遊離形血中濃度は XO 近傍の遊離形フェブキソスタット濃度と等しく速やかに平衡状態に到達するものと仮定したフェブキソスタット存在下の尿酸合成速度 ( eq.2 ) とフェブキソスタット非存在下の尿酸合成速度 ( eq.3 ) の比を尿酸合成阻害係数 ( eq.4 ) とした使用したフェブキソスタットによる XO 阻害パラメータは Table.2 に示したここで XO の基質であるキサンチンは大部分は XO を介した代謝経路で尿酸に変換されるフェブキソスタット投与前のキサンチン濃度は μM 程度である一方フェブキソスタットの投与後のキサンチン濃度は 9.9μM である 9) Km 値が 2.7μM であることを踏まえるとフェブキソスタット投与に伴うキサンチン濃度変化が尿酸合成速度に与える影響は無視できないことが考えられたそこでキサンチン濃度変化も尿酸体内動態モデルに組み込むことにした v = [S] [V max ] K m (1+ [I] K )+[S] (1+ [I] i K ) i v = [S] V max K m +[S] UA syn inhibition ratio = v v eq. 2 eq.3 eq.4 (0< v v 1) S: キサンチン濃度 Vmax: 最大反応速度 9

10 Km: ミカエリスメンテン定数 I: 遊離形血中フェブキソスタット濃度 Ki: 酸化型 XO の阻害定数 Ki : 還元型 XO の阻害定数 10

11 3. 内因性尿酸の体内動態モデルの構築 Scott らが放射性同位体である 14 C でラベル化した尿酸を用いて検討した尿酸動態実験データから内因性尿酸の体内動態モデル構築に必要な各パラメータを引用した 12) 体内動態モデルは Scott らが報告した 2- コンパートメントモデルとした ( eq.5 ) dua Pool1 dt = UA syn v v + UA Pool2 k 21(UA) UA Pool1 (k el,r(ua) + k el,nr(ua) + k 12(UA) ) eq.5 UAsyn: 尿酸合成速度 UApool1: 中心コンパートメントの尿酸量 UApool2: 末梢コンパートメントの尿酸量 k12(ua): 中心から末梢コンパートメントの移動速度定数 k21(ua): 末梢から中心コンパートメントの移動速度定数 kel,r(ua): 腎消失速度定数 kel,nr(ua): 非腎消失速度定数尿酸腎クリアランス ( CLR(UA) ) は腎機能に依存して変化するのでクレアチニンクリアランス ( CLcr ) と CLR(UA) の関係から予測式を構築した ( eq.6 ) 13) 尿酸非腎クリアランス ( CLNR(UA) ) は腎機能ならびにフェブキソスタットの投与に依存せず一定と仮定した CL R(UA) = 1.23 CL cr eq.6 CLR(UA): 尿酸腎クリアランス 11

12 フェブキソスタット投与前の体内尿酸量は各コンパートメントの尿酸分布容積 ( Vd1(UA), Vd2(UA) ) と治療前尿酸値 ( UAbaseline ) から算出した ( eq7,8 ) eq7,8 の 10 は UAbaseline の単位を mg/dl から mg/l へ変換するための係数である Vd1(UA) と Vd2(UA) は体重で標準化した値を用いた腎消失速度定数 ( kel,r(ua) ) は CLR(UA) と Vd1(UA) の関係式より算出した ( eq.9 ) 定常状態の尿酸合成速度 (UAsyn) は尿酸消失速度と等しいと仮定して算出した ( eq.10 ) UA Pool1 = 10 UA baseline BW Vd 1(UA) eq.7 UA Pool2 = 10 UA baseline BW Vd 2(UA) eq.8 k el,r(ua) = CL R(UA) (BW Vd 1(UA) ) eq.9 UA syn = UA Pool1 (k el,r(ua) + k el,nr(ua) ) eq.10 UApool1: 中心コンパートメントの尿酸量 UApool2: 末梢コンパートメントの尿酸量 UAbaseline: 治療前尿酸値 BW: 体重 Vd1(UA): 体重あたりの中心コンパートメントの分布容積 Vd2(UA): 体重あたりの末梢コンパートメントの分布容積 UAsyn: 尿酸合成速度 kel,r(ua): 腎消失速度定数 kel,nr(ua): 非腎消失速度定数文献検索をした範囲ではキサンチンの体内動態モデルを構築するのに耐えう 12

13 る文献は見つからなかったそこでキサンチン体内動態モデルについていくつかの仮定を行ったキサンチン体内動態モデルは 1- コンパートメントモデル ( eq.11 ) としたキサンチン分布容積 ( Vdxanthine ) は尿酸の分布容積と等しいと仮定した大部分のキサンチンは XO を介して尿酸に代謝されるのでキサンチン合成速度 ( Xanthinesyn ) は UAsyn と等しいと仮定したフェブキソスタット投与前のキサンチン濃度は既報値である 0.29mg/L とした 9) フェブキソスタット投与前のキサンチン濃度は腎機能によらず一定と仮定した体内キサンチン量 ( Poolxanthine ) はフェブキソスタット投与前のキサンチン濃度と Vdxanthine から算出した ( eq.12 ) 9) dpool xanthine dt = Xanthine syn Pool xanthine k el,xanthine v v eq.11 Pool xanthine = 0.29 (mg L) BW Vd xanthine eq.12 Poolxanthine: 体内キサンチン量 Xanthinesyn: キサンチン合成速度 kel,xanthine: キサンチン消失速度定数 BW: 体重構築した内因性尿酸の体内動態モデルに使用したパラメータを Table.3 に示した 13

14 4. モンテカルロシミュレーション任意のフェブキソスタット投与量を 10 日間連日内服した際の血清尿酸値の経時的変化についてモンテカルロシミュレーションを行ったモンテカルロシミュレーションは STELLA ver software(isee systems, Inc. Lebanon, NH, USA) を用いて各群 100 回ずつを行い平均値と 95% 信頼区間を算出した各パラメータの変動係数 ( CV ) は 30% と設定したただしフェブキソスタットの吸収は速やかであるため Foral と ka の CV はそれぞれ 7.7% と 10% と設定した体重 ( kg ) CLcr( ml/min ) フェブキソスタット投与前尿酸値 ( mg/dl ) フェブキソスタット投与量 ( mg/day ) を初期値として使用した以下に記載する 3 つの項目について検討を行った 1 PK-PD モデルの予測精度の検証構築した PK-PD モデルの予測精度を検証する目的で既報のフェブキソスタットの尿酸低下効果と構築した PK-PD モデルの予測値を比較した方法 1. で記載したシステマティックレビューで採用となった文献のフェブキソスタットの治療効果を用いて検証を行ったここで健常人を対象とした試験で CLcr の記載がなかった場合 CLcr=100mL/min と設定した CLcr が範囲で記載されている場合中央値を用いた体重の記載がない場合欧米人を対象とした試験は 70kg 日本人を対象とした試験は 60kg とそれぞれ仮定した回帰式は重み付け直交回帰分析を行った文献中のフェブキソスタットの用法は全て 1 日 1 回内服であった統計ソフトは JMP Pro (ver , SAS Institute Inc.) を用いて p<0.05 を有意 14

15 差ありと判定した 2 PK-PD モデルの予測精度の検証仮想の患者集団を構築してフェブキソスタットの尿酸低下効果が腎機能ならびに高尿酸血症の病型により影響を受けるかを検討したまず腎機能正常 ( CLcr100mL/min ) 体重 60kg 血清尿酸値 6.0mg/dL の尿酸体内動態パラメータを算出した仮想の尿酸合成過剰型は UAsyn を 1.5 倍にして治療前血清尿酸値を 9.0mg/dL とした仮想の尿酸排泄低下型は CLtotal(UA) を 2/3 倍にして治療前血清尿酸値を 9.0mg/dL としたただし尿酸非腎クリアランス ( CLNR(UA) ) は腎機能によらず一定と仮定しているので CLR(UA) のみを変動させた仮想患者の尿酸体内動態パラメータを Table.4 に示す同様の方法で重度腎機能障害 ( CLcr30mL/min ) 治療前血清尿酸値 9.0mg/dL 体重 60kg の尿酸合成過剰型と尿酸排泄低下型の仮想の高尿酸血症患者集団のパラメータを算出した低用量フェブキソスタット ( 10mg/day ) を連日内服 10 日間の血清尿酸値の経時的変化についてモンテカルロシミュレーションを行った高尿酸血症治療ガイドラインが提示している目標血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の到達率を各仮想の高尿酸血症患者群別に算出してフェブキソスタットの治療効果を比較した 3 PK-PD モデルの感受性分析構築した PK-PD モデルの変動因子を検討する目的で感度分析を行った仮想の合成過剰型高尿酸血症患者の初期条件は CLcr=100mL/min 治療前血清尿酸値 9.0mg/dL BW60kg としたフェブキソスタット 10mg/day を 10 日間連日内 15

16 服後の血清尿酸値について感度分析を行った Ki, Ki, Km, fu をそれぞれ倍にしたキサンチンの分布容積についても倍として感度分析を行った 16

17 結果 1. PK-PD モデルの予測精度の検証 Eq.1-12 を統合してフェブキソスタットの PK-PD モデルを構築した ( Figure.1 ) CLcr100mL/min 体重 60kg 血清尿酸値 9.0mg/dL の仮想患者に対してフェブキソスタット 10mg/day を 10 日間連日内服時の血清尿酸値の経時的変化についてモンテカルロシミュレーションを行った ( Figure.2 ) フェブキソスタット血中濃度推移では半減期が 5-6 時間と短いため 24 時間間隔の投与では蓄積性を認めなかった UAsyn 推移はフェブキソスタット血中濃度推移と鏡像関係であったのに対してキサンチン血中濃度推移とフェブキソスタット血中濃度推移は時間的にパラレルな関係であったフェブキソスタット投与による体内尿酸量の低下に伴い血清尿酸値が低下した次に腎機能別の仮想の高尿酸血症患者に対するフェブキソスタット 10mg/day を 10 日間連日内服後の尿酸値を比較した正常 ( CLcr 100mL/min ) 軽度低下 ( CLcr 65mL/min ) 中等度低下 ( CLcr 45mL/min ) 重度低下 ( CLcr 30mL/min ) の血清尿酸値はそれぞれ mg/dL であった PK-PD モデルの予測精度の検証はシステマティックレビューで対象となった 4 文献とインタビューフォーム中の 1 文献を用いた 9, 10, 14-16) 対象者 735 人の内訳は健常人は 156 人高尿酸血症患者は 579 人であった 215 人は腎機能正常 ( CLcr >80mL/min ) 383 人は軽度腎機能障害 ( CLcr 50-80mL/min ) 130 人は中等度腎機能障害 ( CLcr 30-50mL/min ) 7 人は重度腎機能障害 ( CLcr 17

18 <30mL/min ) であったフェブキソスタットの用量範囲は 10 から 240mg であった対象文献の体重 ( kg ) CLcr( ml/min ) フェブキソスタット投与前尿酸値 ( mg/dl ) フェブキソスタット投与量 ( mg/day ) を PK-PD モデルの初期値に使用した ( Table.5 ) PK-PD モデルの予測精度を検証したところフェブキソスタットの尿酸低下効果を 20% 程度過大評価するものの PK-PD モデルの予測値と既報のフェブキソスタット治療効果の間に有意な相関関係を認めた ( Figure.3 Y = 0.73 X , r=0.89, p<0.001 ) 腎機能を CLcr 70mL/min と CLcr<70mL/min で層別化したところ同様に有意な相関関係を認めた ( Figure.4 CLcr 70mL/min: Y = 0.80 X , r=0.94, p<0.001 vs CLcr<70mL/min: Y = 0.79 X , r=0.85, p<0.001 ) フェブキソスタット用量を Dose>60mg と Dose 60mg で層別化しても有意な相関関係であった ( Figure.5 Dose>60mg/day : Y = 0.56 X , r=0.94, p<0.001 vs Dose 60 mg: Y = 0.77 X , r=0.87, p<0.001 ) 2. 仮想の高尿酸血症患者におけるフェブキソスタットの治療効果仮想の高尿酸血症患者に対して低用量フェブキソスタット ( 10mg/day ) を 10 日間連日内服した時の血清尿酸値の経時的変化についてモンテカルロシミュレーションを行った ( Figure.6,Table.6) 腎機能正常患者と比べて重度腎機能障害患者のフェブキソスタットの尿酸低下効果は高尿酸血症の病型によらず大きかった ( Figure.6,Table.6) 腎機能が同じであれば尿酸合成過剰型と尿酸排泄低下型の間にフェブキソスタットの尿酸低下効果に顕著な差は認めなかった ( Figure 6, 18

19 Table 6) 血清尿酸値が定常状態到達に要する時間は重度腎機能障害患者で延長した高尿酸血症治療ガイドラインが提示している治療目標である血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の到達率は腎機能正常患者では 55% 前後であったのに対して重度腎機能障害患者が約 90% と高い治療効果であった ( Table.6 ) 3. PK-PD モデルの感受性分析最も影響の大きかったフェブキソスタットの PK パラメータは fu であったフェブキソスタットの総血中濃度が等しい場合 fu が 0.45% から 1.8% にすることで治療後尿酸値は 7.0mg/dL から 5.2 mg/dl となった XO 阻害パラメータでは Ki の影響が最も大きく 0.5 倍から 2 倍に変動させることで治療後尿酸値は 5.4mg/dL から 6.7mg/dL となった Ki を 0.5 倍から 2 倍に変動させることで治療後尿酸値は 5.9mg/dL から 6.3mg/dL であった Km を 0.5 倍から 2 倍に変動させることで治療後尿酸値は 6.4mg/dL から 5.8mg/dL となったフェブキソスタットの血中濃度変化は尿酸低下効果に大きく影響することが示唆されたキサンチン分布容積を倍に変動させたところ Table.7 の通りであったフェブキソスタット投与後の平均キサンチン濃度は 1.5mg/dL であることが報告されており本研究のシミュレーションで用いたキサンチン分布容積が最も正確にキサンチン濃度を予測していた 9) 19

20 考察本研究では新規 XO 阻害薬であるフェブキソスタットの PK モデル XO 阻害モデル内因性尿酸の体内動態モデルを統合することでフェブキソスタットの PK- PD モデルを構築した今回構築した PK-PD モデルは腎機能低下に伴うフェブキソスタットならびに尿酸の体内動態変化を考慮にいれることで多くの患者背景に適応できる点が本研究の最大の成果である本研究で検討した新規 XO 阻害薬のフェブキソスタットは腎消失の寄与が小さい薬物であるが重度腎機能障害患者では AUC(0-24h) が 76% 上昇することが報告されており血中濃度上昇に伴いフェブキソスタットの薬効が増強する可能性がある 9) 一方腎機能障害患者では尿酸排泄能が低下することで血清尿酸値が上昇することが知られている本研究のモデルで予測したフェブキソスタットの尿酸低下効果が腎機能障害患者で増強した理由はフェブキソスタットの治療薬物濃度が XO の大凡 Ki 付近に存在し薬物濃度の増加が阻害強度に線形的に影響したためと推測されたまた腎機能障害により尿酸クリアランスが低下した状態でも XO 阻害の理論的予測が臨床データと一致したのは本研究のモデル設計が妥当なものであったことを示唆しているものと考えたモデルの予測精度を過去の臨床試験の結果を用いて検証したところ過大評価の傾向を認めたがフェブキソスタットの投与量や腎機能などの患者背景を問わずフェブキソスタットの尿酸低下効果を予測することができた既報の臨床試験の結果と比較して過大評価であった原因は遊離形分率の予測誤差が考えられ 20

21 る本研究の PK-PD モデルのフェブキソスタットの遊離形濃度は総血中濃度から遊離形分率をかけることで算出するモデルであるフェブキソスタットの蛋白結合率は高く腎機能正常者および腎障害患者における遊離分率の報告は少なかったので Meyer らの報告値を採用したが文献的に収集した臨床研究におけるフェブキソスタットの遊離形分率は測定されていなかったため Meyer らの報告値を用いざるを得なかったしたがって仮に Meyer らの報告値に誤差が存在すれば予測値全体に影響した可能性も否定できなかったまたフェブキソスタットの経口バイオアベイラビリティは一律 65% と設定したが実際の値がより低ければ過大評価となった可能性がある本研究で構築した PK-PD モデルを用いて仮想の高尿酸血症患者の尿酸低下効果を予測したところ重度腎機能低下患者におけるフェブキソスタットの尿酸低下効果は腎機能正常群と比べて大きかった腎機能低下に伴いフェブキソスタット血中濃度は上昇するがフェブキソスタットの XO 阻害パラメータは腎機能ならびに高尿酸血症の病型に依存せず一定であるしたがって腎機能低下群ではフェブキソスタット血中濃度上昇により尿酸合成阻害率が大きくなるのでフェブキソスタットの尿酸低下効果は増強すると考えられる合成過剰型と排泄低下型の尿酸低下効果を比較したところ尿酸低下効果は同等であったこれは腎機能と治療前尿酸値が等しい場合フェブキソスタットによる XO 阻害率は等しいので定常状態に到達した血清尿酸値は高尿酸血症の病型の影響を受けなかったものと考えたしかし尿酸総クリアランスは尿酸排泄低下型で小さいのでフ 21

22 ェブキソスタット投与後の血清尿酸値が定常状態に到達するまでの時間は尿酸排泄低下型で延長した高尿酸血症の病型は排泄低下型が多いことが報告されている 17) 高尿酸血症治療ガイドラインでは合成過剰型は尿酸合成阻害薬排泄低下型は尿酸排泄促進薬腎機能障害患者では高尿酸血症の病型を問わず合成阻害薬を推奨している 8) 本研究結果はガイドラインの推奨が必ずしも適切な薬物選択を提示していないことを示唆するものであった本研究にはデザイン上いくつかの限界がある第一に本研究で構築した PK- PD モデルに使用したパラメータは各被験者のものではなくパラメータの平均値を用いている点である Foral や ka はフェブキソスタットの PK モデル構築に耐えうる報告値がなかったそこで Foral は放射性同位体を用いたマスバランス試験から推測して ka は吸収が速やかであることから推測した値を用いているのでフェブキソスタットの血中濃度推移を正確に表現することが困難であった次に XO の阻害形式ならびに阻害パラメータは bovine 由来の XO の実験データを使用しているので種差ならびに腎機能低下による XO の酵素速度論的パラメータの差異が予測精度に影響していることを完全には否定できなかったフェブキソスタットによる XO の酵素速度論的阻害パラメータについて感度分析を行ったところ最も影響が強かった Ki でさえ倍へ変動して感度分析を行った場合であってもフェブキソスタットの尿酸低下効果は 5.4mg/dL から 6.7mg/dL の変化にとどまった 3 つ目は我々が文献検索を行った範囲ではキサンチン体内動態モデルの構築に必要なパラメータを検討している文献がなかったのでいくつか 22

23 の仮定を置かざるを得なかったキサンチン分布容積の感度分析を行った結果尿酸と等しいと仮定した場合最もキサンチン濃度の予測精度が高かった最後にフェブキソスタットの酸化代謝体である M1, 2, 3, 4 は XO に対してフェブキソスタットとほぼ同等の混合型阻害を生じることが知られている 10) 今回の PK-PD モデルではフェブキソスタットの代謝体による XO 阻害効果は考慮していないのでフェブキソスタットの活性代謝体が尿酸低下効果に影響している可能性もあるしかし健常人の経口投与後の血漿中活性代謝体濃度は 4 種を合計してもフェブキソスタットの 10% 前後であり重症 CKD 患者でも 15% 程度なのでフェブキソスタット代謝物の尿酸低下効果に対する寄与は大きくないと考えられる 10) 結論腎機能によるフェブキソスタットと尿酸の体内動態変化を考慮に入れたフェブキソスタットの PK-PD モデルを構築し尿酸低下効果を予測することができた重度腎機能障害患者では腎機能正常患者と比較してフェブキソスタットの治療効果が増強したが高尿酸血症の病型には影響を受けなかった腎機能低下患者では低用量フェブキソスタットで十分な尿酸低下効果を確保できることが示唆された構築した PK-PD モデルは実臨床での更なる検証が必要であるものの腎機能を指標としてフェブキソスタットの最適な投与設計に貢献できるものと考える 23

24 謝辞本研究ならびに本論文を作成するにあたり親身になって多大なる御指導御助言をいただきました明治薬科大学薬物治療学研究室越前宏俊教授に心より感謝を申し上げます本論文の審査にあたり御指導を頂いた薬効学研究室庄司優教授薬剤学研究室花田和彦准教授に深謝いたします 24

25 参考文献 1) Bos MJ, Koudstaal PJ, Hofman A, Witteman JC, Breteler MM: Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke: the Rotterdam study. Stroke, 37, (2006). 2) Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF, Griffith JL, Salem DN, Levey AS: Uric acid and incident kidney disease in the community. J Am Soc Nephrol, 19, (2008). 3) Obermayr RP, Temml C, Gutjahr G, Knechtelsdorfer M, Oberbauer R, Klauser- Braun R: Elevated uric acid increases the risk for kidney disease. J Am Soc Nephrol, 19, (2008). 4) Campion EW, Glynn RJ, DeLabry LO: Asymptomatic hyperuricemia. Risks and consequences in the Normative Aging Study. Am J Med, 82, (1987). 5) Stamp LK, Taylor WJ, Jones PB, Dockerty JL, Drake J, Frampton C, Dalbeth N: Starting dose is a risk factor for allopurinol hypersensitivity syndrome: a proposed safe starting dose of allopurinol. Arthritis Rheum, 64, (2012). 6) Perez-Ruiz F, Hernando I, Villar I, Nolla JM: Correction of allopurinol dosing should be based on clearance of creatinine, but not plasma creatinine levels: another insight to allopurinol-related toxicity. J Clin Rheumatol, 11, (2005). 7) Day RO, Miners JO, Birkett DJ, Whitehead A, Naidoo D, Hayes J, Savdie E: Allopurinol dosage selection: relationships between dose and plasma oxipurinol and 25

26 urate concentrations and urinary urate excretion. Br J Clin Pharmacol, 26, (1988). 8) Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, Bae S, Singh MK, Neogi T, Pillinger MH, Merill J, Lee S, Prakash S, Kaldas M, Gogia M, Perez-Ruiz F, Taylor W, Liote F, Choi H, Singh JA, Dalbeth N, Kaplan S, Niyyar V, Jones D, Yarows SA, Roessler B, Kerr G, King C, Levy G, Furst DE, Edwards NL, Mandell B, Schumacher HR, Robbins M, Wenger N, Terkeltaub R: 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res (Hoboken), 64, (2012). 9) Mayer MD, Khosravan R, Vernillet L, Wu JT, Joseph-Ridge N, Mulford DJ: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of febuxostat, a new non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase in subjects with renal impairment. Am J Ther, 12, (2005). 10) Interview form of Febuxostat., (2014). Accessed on 18 Dec. (2015). 11) Takano Y, Hase-Aoki K, Horiuchi H, Zhao L, Kasahara Y, Kondo S, Becker MA: Selectivity of febuxostat, a novel non-purine inhibitor of xanthine oxidase/xanthine dehydrogenase. Life Sci, 76, (2005). 26

27 12) Scott JT, Holloway VP, Glass HI, Arnot RN: Studies of uric acid pool size and turnover rate. Ann Rheum Dis, 28, (1969). 13) Tykarski A: Evaluation of renal handling of uric acid in essential hypertension: hyperuricemia related to decreased urate secretion. Nephron, 59, (1991). 14) Khosravan R, Grabowski BA, Wu JT, Joseph-Ridge N, Vernillet L: Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of febuxostat, a non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase, in a dose escalation study in healthy subjects. Clin Pharmacokinet, 45, (2006). 15) Goldfarb DS, MacDonald PA, Hunt B, Gunawardhana L: Febuxostat in gout: serum urate response in uric acid overproducers and underexcretors. J Rheumatol, 38, (2011). 16) Hosoya T, Ohno I: A repeated oral administration study of febuxostat (TMX-67), a non-purine-selective inhibitor of xanthine oxidase, in patients with impaired renal function in Japan: pharmacokinetic and pharmacodynamic study. J Clin Rheumatol, 17, S27-34 (2011). 17) Perez-Ruiz F, Calabozo M, Erauskin GG, Ruibal A, Herrero-Beites AM: Renal underexcretion of uric acid is present in patients with apparent high urinary uric acid output. Arthritis Rheum, 47, (2002). 27

28 FX 2 Vd 2 Febuxostat, PO Once daily mg F oral=65% f u= % k a k 12 FX 1 Vd 1 k 21 k 10 Mixed-inhibition Xanthine Xanthine oxidase UA pool1 k el, R(UA) Xanthine syn Vd xanthine UA syn Vd 1(UA) k el,nr(ua) k 21(UA) k 12(UA) UA pool2 Vd 2(UA) Figure.1 PK-PD model of uric acid during the administration of febuxostat 28

29 febuxostat total(ng/ml) UA(mg/dL) time(h) time(h) xanthine(mg/l) UA syn (mg/h) time(h) time(h) Figure 2. Time-courses of plasma febuxostat, uric acid and xanthine concentrations and of uric acid synthesis rate from the commencement of the repeated administrations of febuxostat at 10 mg once daily to 240 h. Conversion factors for febuxostat concentration: ng/ml = nmole/l. Plasma total concentrations of febuxotat from 0 to 250 ng/ml would correspond to unbound concentrations of from 0 to 6.8 nmole/l which cover the Ki value for XO of 0.6 nmole/l. 29

30 Estimated UA level (mg/dl) Normal and Mild Moderate Severe 8 y = 0.73x r = 0.89, p< Observed UA level (mg/dl) Figure.3 Relationship between plasma concentrations of uric acid after repeated oral administrations of febuxostat predicted with the modeling & simulation and those obtained from literature. 30

31 Estimated UA level (mg/dl) CLcr 70ml/min CLcr<70ml/min Observed UA level (mg/dl) Figure.4 Relationship between plasma concentrations of uric acid after repeated oral administrations of febuxostat predicted with the modeling & simulation and those obtained from literature stratified by CLcr. 31

32 Estimated UA level (mg/dl) Dose 60mg Dose>60mg Observed UA level (mg/dl) Figure.5 Relationship between plasma concentrations of uric acid after repeated oral administrations of febuxostat predicted with the modeling & simulation and those obtained from literature stratified by dose. 32

33 Serum UA levels (mg/dl) 10 8 Normal renal function CKD time (h) Figure 6. Plasma concentration-time courses of uric acid after the repeated oral administrations of febuxostat at 10 mg once daily up to 240 hours. Thin and thick solid lines represent data estimated for UA overproducers with normal renal function and renal dysfunction (CKD) (CLcr = 30 ml/min), respectively. Thin and thick broken lines represent data estimated for underexcretors with normal renal function and renal dysfunction, respectively. 33

34 Table.1 The pharmacokinetic parameters of febuxostat. Parameters normal >80mL/min mild 50-80mL/min moderate 30-50mL/min severe <30mL/min CV(%) Foral (%) ka (1/h) V1 (ml/kg) k10 (1/h) k12 (1/h) k21 (1/h) fu (%)

35 Table.2 The XO inhibition parameters by febuxostat. Parameters value CV(%) Ki (nm) Ki' (nm) Km (μm)

36 Table.3 The kinetic parameters of uric acid. Parameters value CV(%) kel,nr (/hr) k12(ua) (/hr) k21(ua) (/hr) Vd1(UA) (L/kg) Vd2(UA) (L/kg) Vdxanthine (L/kg)

37 Table.4 Kinetics parameters of UA in hypothetical hyperuricemic patients (60 kg) with either overproduction or underexcretion of UA Underlying UA disposition CLcr (ml/min) Initial UA (mg/dl) CLR(UA) (ml/min) CLNR(UA) (ml/min) CLtotal(UA) (ml/min) UAsyn (mg/h) Overproduction Normal Underexcretion Overproduction Normal Underexcretion CLcr = creatinine clearance, UA = plasma uric acid concentrations, CLR(UA) = renal UA clearance, CLNR(UA) = non-renal UA clearance, CLtotal(UA) = total UA clearance, UAsyn = UA synthesis rate 37

38 Table.5 The literature data used for qualifying the model for estimating serum uric acid after the administration of febuxostat. Reference number Dose CLcr BW Initial UA Final UA Subject (mg) (ml/min) (kg) (mg/dl) (mg/dl)

39 Table.6 Plasma concentrations of uric acid after repeated oral administrations of febuxostat predicted with the modeling & simulation and percentage attaing serum uric acid less than 6.0 mg/dl by administrations of febuxostat. overproduction non-ckd undersecretion non-ckd overproduction severe CKD undersecretion severe CKD Uric acid (mg/dl) Uric acid less than 6.0mg/dL (%) Non-CKD: CLcr=100mL/min, severe CKD: CLcr=30mL/min, each simulation is one hundred. 39

40 Table.7 Sensitivity analysis for Vd of xanthine for estimating serum xanthine concentrations after the administration of febuxostat at 80 mg once daily. Vd of xanthine (times to Vd of UA) (the present model) 2 10 ref. 9 xanthine(mg/l)

者における XO 阻害薬の効果に影響すると予測される以上の議論を背景として本研究では CKD にともなう FX および尿酸の薬物体内動態 ( PK ) 変化と高尿酸血症病態への影響を統合的に解析できる PK- 薬力学 (PD) モデルを構築しその妥当性を腎機能正常者および CKD 患者で報告さ

者における XO 阻害薬の効果に影響すると予測される以上の議論を背景として本研究では CKD にともなう FX および尿酸の薬物体内動態 ( PK ) 変化と高尿酸血症病態への影響を統合的に解析できる PK- 薬力学 (PD) モデルを構築しその妥当性を腎機能正常者および CKD 患者で報告さフェブキソスタットの尿酸低下効果を腎機能と高尿酸血症の個人差を考慮にいれて予測するモデル & シミュレーション法の検討 Modeling and Simulation for E stimating the In fluence of Renal D ys function on the H yp ouricemic Eff ect of Febuxostat in H yp eru ricemic