Microsoft PowerPoint 第4講里見ver.2

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1 第 4 講 緩和ケアにおける臨床薬理学 医療法人社団慈成会東旭川病院緩和薬物療法認定薬剤師がん専門薬剤師 がん指導薬剤師里見眞知子 緩和ケアにおける臨床薬理学 についての質問答えは講義の中にある!! Q: 麻薬導入時の患者の不安に対するケアのコツ等があれば教えて欲しいです A: 患者さんのことばを傾聴し 真摯に答える コミニュケーション力 ある日の午後 十分な説明をしないで麻薬を使うことのみを伝えると 危険な薬 末期に使う薬 の印象を与えかねない 患者さんに十分な説明をして安心して使ってもらう 2 麻薬 = 末期 麻薬 = 死 のイメージを払拭する必要がある オピオイド鎮痛薬は強い痛みがあれば生命予後の長短にかかわらず使い 痛みを和らげることで夜間の睡眠が可能となり 食欲も出るなど有益な点が多いことを理解してもらう 3 中毒になるのではないか 4 投与量と耐性について 5 投与中止について 6 定期的な服用について 7 副作用 ( 便秘 悪心 嘔吐 眠気 ) 対策薬について を使おうと思っている A 医師がこんな説明をしました 病状が進んで 痛みが極めて強くなってきました 普通の痛み止めで抑えることが出来なくなっています 今の痛み止めに変えて いよいよ最後の手段としてを始めようと思います を使い出すと 徐々に効かなくなって量がどんどん増えていくことが予想されます また 途中で止めることは出来ないので 最後まで使い続けることになります 麻薬中毒になったり 呼吸が弱くなって 命を縮めることになるかもしれません 眠気が強くでて意識がなくなっていきますが 痛みがわからなくなるのでその方がご本人は幸せかもしれません を始めるので今している抗がん剤の治療は中断しましょう 強い薬なので 胃がすごく荒れることもありますし 他にも様々な副作用がありますが 今は痛みをとるのが最優先なので我慢してもらうしかありません いろいろと危険を伴う治療ではありますが 苦しみをとる唯一の方法ですのでどうかご理解下さい 心配させてもいけないのでご本人には内緒にしておきましょう! A 医師 : 麻薬中毒になって ( オピオイド鎮痛薬 ) は麻薬ですか?

2 Q) 覚せい剤や大麻も麻薬である Yes: 約 20% 国民行政 覚せい剤大麻 幻覚発現薬コカイン 法律 広辞苑 麻薬は麻酔作用を持ち 常用すると習慣性となって中毒作用を起こす物質の総称 麻薬はオピオイドのみならず覚せい剤や大麻までも含む依存性薬物全体を指す用語として使用されている 医療従事者医療用麻薬 麻薬性鎮痛薬麻薬性鎮咳薬 医療用麻薬も大変危険な依存性薬物であり その使用により中毒になり さらには廃人になってしまうという誤解 (20~50%) 薬は受容体と結合して効果をあらわす オピオイドはどうして効くのでしょうか? 刺激 ( 薬も含む情報伝達物質 ) を 鍵 受容体を 鍵穴 と考えてみてください オピオイド受容体 ( 鍵穴 ) の種類 では オピオイド受容体 ( 鍵穴 ) はどうなっているのでしょう? 表 内因性物質 作動薬 生理機能 脳内分布 オピオイド受容体タイプの特徴 μ 受容体 δ 受容体 κ 受容体 β エンドルフィンエンドモルフィン Ⅰ エンドモルフィン Ⅱ, コデイン, ペチジン, フェンタニル オキシコドン 鎮痛 鎮咳 多幸感 身体精神依存 徐脈 神経伝達物質の遊離抑制 大脳皮質 視床 扁桃核 青斑核 弧束核 黒質など メチオニン エンケファリンロイシン エンケファリン メチオニン エンケファリン, ロイシン エンケファリン 鎮痛 情動 身体 精神依存 神経伝達物質の制御 大脳皮質 側坐核など 成田 ダイノルフィン ケトシクラゾシン 鎮痛 鎮咳 鎮静 縮瞳 徐脈 利尿 嫌悪感脊髄 線条体 側坐核 弧束核 視床下部など 年他 : 月刊薬事 2007.Vol.58.No.から一部改変 2

3 痛み 皮膚 骨格系等 がん組織 炎症 PG BK 侵害受容器 脳 脊髄 オピオイド受容体 オピオイド鎮痛薬 脊髄後角 知覚神経 μ 受容体 κ 受容体 癌 はどこにどのような作用をおこすの? PG: プロスタグランジン BK: ブラジキニン 大脳知覚領域 上位中枢ならびに脊髄におけるの鎮痛作用発現機序 : 痛覚伝導系 : 下行性抑制系 青斑核 (LC) の代表的薬理作用 () 中枢作用 視床中脳 中脳水道周囲灰白質 (PAG) 鎮痛作用呼吸抑制作用 大量では催眠を起こすが 低用量できわめて選択的に強度の鎮痛作用を示し 多くの痛みに有効 脳幹にある呼吸中枢の CO 2 に対する反応を減弱させ 呼吸衝動 (respiratory drive) を抑制 視床 :2 次ニューロン : オピオイド神経 :GABA 神経 : セロトニン神経 大縫線核 (NRM) 脊髄 ミュー受容体 後角 脊髄後根神経節 (DRG) 組織 鎮咳作用悪心 / 嘔吐作用縮瞳作用 一部は延髄の咳中枢に直接作用し 咳反射を抑制 延髄最後野にある化学受容器引き金帯 (chemoreceptor trigger zone) のドパミンD2 受容体の直接刺激により起こる瞳孔を支配している副交感神経が動眼神経を興奮させ起こる 耐性はほとんど形成されない PGE₂ μ EP₂ Gs Gi AC の末梢作用 + 細胞膜 侵害受容線維自由終末 camp P + K+ PKA PGE₂: プロスタグランジン AC: アデニル酸シクラーゼ P: リン酸 PKA: プロテインキナーゼ A P の代表的薬理作用 (2) 2. 末梢作用鎮痛作用 : 炎症組織における PG の発痛増強作用に拮抗平滑筋への直接作用 : 腸管 膀胱等の平滑筋緊張が 便秘や腹満 排尿困難 3. 痒みを引き起こす作用肥満細胞からヒスタミン ( かゆくさせる物質 ) が出てきて体中かゆくなる 3

4 薬物耐性とは A 医師 : がだんだんに効かなくなって量がどんどん増えていく? 薬物を繰り返し投与することにより効果が弱くなり 目的の効果を得るためには次第に投与量を増やしていかなければならなくなっていく現象. 代謝耐性 : 薬の代謝酵素であるチトクロムP450が増えて薬の代謝が早くなるため 薬の効めが弱くなる ( 代表例 ; フェノバルビタール ) 2. 組織耐性 : 受容体の脱共役 ( 結合できなくなる ) 受容体の減少 ( ダウンレギュレーション ) オピオイド耐性の原因は受容体 ( 鍵穴 ) のリン酸化により形が変わって細胞表面から受容体 ( 鍵穴 ) がなくなる 投与量と耐性について 疼痛の増強に伴いオピオイドも増量されるため 十分な説明を行わないと どこまで増えるだろうか? と不安を抱かせることになる オピオイドが効かなくなったら どうするのか? という疑問を持つ患者や家族 これらの不安や疑問を解消するため オピオイドは他の鎮痛薬とは異なり 有効限界 (ceiling effect) のない薬物であり 鎮痛が得られなくなっても増量により再び鎮痛効果は得られる事 実際の症例で投与されたオピオイドの投与量を具体的に紹介すると増量に対する抵抗感が少なくなる 症例 55 歳, 男性, 直腸がん 近低吻会近医による医位号人近医から疼痛コント退フ陰訪問看護前ルロール紹介入院院受部工部 5/8~~ 在ツ診方再肛 /62/2 再ロ /5 宅当切発門発ン療院除直部 6 養巣 / 紹術腸皮 2/ 摘 介 3 切下 M 3 9 S 出 / 断再 M コン ~ S 7 7 術発チン数コン月 切日チン M 2 除 S 5 月術コン 0 3 チン m g モヒ注 MS 0 月 MS 0 5 コン 0 000mg m / コン MS コチン m g チンモヒ注 /0~ 40 g ンチン 30 3 再発 mg 20 モヒ注 mg / ~ 400mg 0m /6 mg 200mg g 2/ /8~ ~ 8/0 /6 3 7 /6~ X 年 3 月 X+3 年 2 月 X+5 年 7 月 X+6 年 5 月 ~ 月 2 ~ ~ 月 月 5 月 2 月 月 2 月 3 月 4 月 症例 2 59 歳, 女性, 直腸癌 肺転移 直排骨腸 mfolfox イ Bmab+ Cmab+ Bmab+ 便切両盤 7コースレ内 FOLFIRI FOLFIRI 断尿 FOLFIRI 時 /30~ ウ局 33コースコース術管所 9コース出 2/ ス人ス再 8/9~ /254/ 7/8/ 血解発工テ 2/9 で除骨肛ン盤腫術近門ト内瘍 2 内摘医造 8 / 臓出受設 / 全術 診術 3 摘 8/ 回 00 / 腸再 800 導 mg 2 再発管々 600 mg / 6 ヒ ーカ ート / 発 mg 0/ 900mg ~ 30 モヒ注 400mg ヒ ーカ ート 0/ ~ ヒ ーカ ート 80mg 7/8~ ~ 60mg テ ュロテッテ ュロテッフ フ パッチテ ュロ MTパッチオキテ ュロテッフ パッチ 30mg テッフ MTパッチ MTパッチ50.4mg テ ュロテッ 33.6mg シコパッチ5mg 20mg 2/20 20mg 42mg 0/3~ フ 5mg 7/9~ ドン /29~ 0/8~ ~ 6/9 /24~ 2/~ ~ 8 月 4 月 月 2 月 8 月 月 6 月 2 月 月 4 月 5 月 7 月 8 月 9 月 0 月 月 A 医師 : 麻薬中毒になって なぜ がん疼痛治療時において中毒はあまり問題にならないのでしょうか? 4

5 μ 受容体被蓋野正常および炎症性疼痛時における生体内 μ および κ 神経系の生理的バランスの概念図 炎症性疼痛下における精神依存不形成のメカニズム 通常 生体内において μ と κ 神経系は相互に調節し合い バランスを保持 痛みがない時 痛みがある時 炎症性疼痛 非疼痛下で投与 バランス崩れ 依存形成 * 炎症性疼痛下ではダイノルフィンが遊離 κ 神経系が活性化 ドパミン過剰遊離抑制 * 神経障害疼痛下ではミュー受容体低下 ドパミン過剰遊離抑制 μ κ 投与 κ μ μ κ 投与 μ κ 側坐核ドパミン抑制 ドパミン受容体 刺激 κ 受容体 ҡ 受容体活性化 ダウノルフィン神経 ドパミン神経 : ドパミン : ダウノルフィン :GABA 側坐核 GABA 受容体 刺激 κ 受容体 神経障害性疼痛下における精神依存不形成のメカニズム 神経障害性疼痛 β エンドルフィン含有神経 GABA 受容体 ドパミン神経 μ 受容体の機能低下 抑制性 GABA 介在神経 : が抑制性 GABA 介在神経上に分布のμ 受容体に結合できない! :GABA 腹側:β エンドルフィン 腹側被蓋野 疼痛治療でも身体依存は弱く形成される自己休薬しないよう説明が必要 昭和 38 年麻薬取締法改正時に厚生省が決めたオピオイドの退薬症状の分類第 度眠気 あくび 全身違和 発汗 流涙 流涎 鼻漏 倦怠 ふるえ 不眠 食欲不振 不安など第 2 度神経痛様の疼痛 原疾患の疼痛の再現 鳥肌 悪寒 戦慄 嘔気 嘔吐 腹痛下痢 筋クローヌス 皮膚の違和知覚 苦悶など第 3 度もうろう感 興奮 暴発 失神 痙攣 心臓衰弱 虚弱など通常 休薬後 5~8 時間後に退薬症状が出現し始め ~3 日後が最大となり 5~7 日で消失する 症例 3 42 歳男性直腸癌 多発骨転移 X 年 09 月 :A 病院で直腸がんと診断され 切除術 X+ 年 03 月 : 疼痛出現し CT MRI 検査でリンパ節再発 肝転移 骨転移と診断され NSAIDs 開始も疼痛改善なくオキシコンチン 40mg2 で疼痛コントロール アバスチン mfolfox6 療法開始 X+ 年 07 月 : 入院化学療法希望で当院に紹介され アバスチン mfolfox6 療法 (6 コースから ) を継続 X+ 年 08 月 : 疼痛悪化し オキシコンチン 増量もコントロール不良 X+ 年 09 月 : オキシコンチン にデュロテップ MT パッチを併用も 疼痛コントロール不良 X+ 年 0 月 :PETCT で多発骨転移と診断され B 病院で放射線療法開始 X+ 年 2 月 : 化学療法再開予定となるが 受診困難となる X+2 年 /9: オキシコンチン デュロテップ MT パッチなくなるも 当院受診できず ( オキシコンチン 20mg/ 日 デュロテップ MT パッチ 6.3/ 日 ) X+2 年 /2: 当院に救急車搬送 オキシコンチン 80mg2 で再開 X+2 年 /23 : 身の置きどころがない 辛い 痛い 塩酸塩注 80mg/ 日持続静注開始 NRS0 7 症例 4 73 歳女性大腸がん再発 肝転移 Rp オキシコンチン 5mg 3T 時 X 年 月 8 日外泊 X 年 月 9 日 8 時全身違和感 ふるえ出現 4 時のオキシコンチン を飲み忘れたことに気づき あわてて服用 横になる 時間後には症状消失 5

6 減量 中止する場合 2~3 日毎に 20~30% 程度減量した後 中止する 減量例 : オキシコンチン 00mg2 (2 時間毎 ) 服用していた患者が腫瘍の切除術と放射線療法を行い 疼痛の改善が見られた 00mg 80mg 60mg 40mg 30mg 20mg 5mg 0mg 5mg 中止 A 医師 : 呼吸が浅くなる? 眠気が強くて意識がなくなる? 挙動不審の薬を探せ! オピオイドって危ない薬なの? 使い方がよくないんじゃない? 症例 5:70 歳男性 肝臓がん 体重 50kg 疼痛残存 日中傾眠 反応鈍い 処方 MSコンチン 40mg2 8 時 20 時マグミット 330mg3T3 疼痛時オプソ 5mg 包 血液 生化学検査結果白血球 4500 赤血球 400 万血小板 6 万アルブミン (g/dl)3.0 血清クレアチニンmg/dL.28 Ca(mg/dL)8.5 NH3(μg/dL)50 症例 5の眠気の原因は何? 処方変更は? オピオイドの薬物動態 ( 薬の体内の挙動 ) がわかると何か役に立つの? オピオイドの薬物動態の特徴を十分に理解していると いろいろな病態 患者の状態 ( 腎機能低下時 肝血流量の低下時など ) に合わせてオピオイドを使い分けできる また 剤形が違うと薬物動態も変わってくる 剤形別にみた特徴も十分につかんでいるとオピオイドを変更 ( オピオイド スイッチング ) する時にも役立つ 注意 ) 製剤の違いで体内動態が違う! 回の投与量 効果発現時間 ( 約分 ) 最高血中濃度到達時間 最高血中濃度 (ng/ml) 血中濃度曲線下面積 (ng hr/ml) オプソ内用液 ( 回のみ投与 ) 0mg 0 0.9±0. 6.6± ±6.2 * MS コンチン (0mg2hr 毎 3 回 ) 30mg ± ± ±78.3 *2 ピーガード (5 日間反復投与 ) 60mg ±4. 6.5± ±5 *3 アンペック (8hr 毎 日 3 回 3 日 ) 0mg 20.5± ± ± 8.4 *4 *:AUC0 時間 *2: AUC 02 時間 *3:AUC 072 時間 *4:AUC 08 時間各インタビューフォームから 参考 : 外科手術に耐え得る鎮痛効果は平均 65ng/mL を要するとされる 6

7 薬物動態 ( 薬の体内の挙動 ) って 何? 吸収 :absorption A 分布 :distribution D 代謝 :metabolism M 排泄 :excretion E 薬の血中濃度 concentration (C) は ADME( アドメ ) で決まる 経口 静注 皮下 筋注 直腸 舌下 薬の吸収 静脈内のみが吸収率 00% 薬のたどる道すじ 薬効の個人差 薬物動態 (pharmacokinetics:pc) 効果 オピオイド鎮痛薬の重要な薬物動態 ( 薬の体内の挙動 ) の指標 Rx 静注 経口筋注直腸内 吸収 分布 血中濃度 肝臓 生体内利用率 ( バイオアベラビリティ ) 組織 代謝 腎臓排泄 作用部位 薬物濃度感受性 (pharmacodynamics:pd) 受容体 薬効有害反応 生体内利用率 フェンタニルオキシコドントラマドールメサドン 徐放錠 : 20~40% 経皮吸収 : 92% 口腔内崩壊錠 :50% 速放錠 : 60~87% 徐放錠 : 50~87% 68% 7080% 蛋白結合率 20~36% 80~86% 45% 9.5~ 2.5% 89.4% 分布容積 ~6L/kg 3.2~4L/kg 2.6L/kg 2.7L/kg 3.6L/kg クリアランス 29~ 43L/kg 46L/kg 48L/kg 47L/kg 46L/hr 尿 ph 上昇で低下 処方量 効果関係投与量 効果関係 血中薬物濃度 効果関係 半減期 2.2±0.3hr 22.9±7.7hr ( テ ュロテッフ MTハ ッチ 2.mg) 5.7±.hr 6.3 ± 0.9hr 8.5~65hr 錠剤 経口投与 胃 併用薬吸着 GFJ 食道 舌下投与 GFJ: グレープフルーツジュース 生体内利用率 小腸上皮 P 糖蛋白 酵素誘導 阻害 初回通過効果 分解不活化 併用で血中濃度上昇する薬あり 肝臓 薬物代謝酵素 経皮投与 作用部位 代謝体 = 薬の受容体 肝初回通過効果を受けるため生体内利用率が低い代表的薬物 三 四環系抗うつ薬 : トリプタノール トフラニール コントミン ワソラン ヘルベッサー 5FU ニトログリセリン インデラルなどベータブロッカー 7

8 生体内利用率の違いで薬の効果 副作用はどうなる? 生体内利用率 40% のひとが 00mg を服用 40mg わずか 20% の違い 体循環に入り作用部位に到達する薬の量 2 倍の差 生体内利用率 20% のひとが 00mg を服用 20mg 生体内利用率 生体内利用率とは経口投与された量に対して循環血中に入った量の割合 生体内利用率の小さい薬物は吸収が悪いか 肝臓で代謝 ( 初回通過効果 ) を受けて消失しやすい 徐放錠の 20~40% に比べてオキシコンチン は 50~87% と大きく 血中濃度はに比べて安定 の経口剤と注射剤を比較した場合の効力比は /2~/3 オキシコンチン に変更時 オキシコンチン は経口の約 70% の用量 ( 例 : 60mg オキシンチン 40mg) 生体内利用率 オピオイド鎮痛薬の重要な薬物動態 ( 薬の体内の挙動 ) の指標 フェンタニルオキシコドントラマドールメサドン 徐放錠 : 20~40% 経皮吸収 : 92% 口腔内崩壊錠 :50% 速放錠 : 60~87% 徐放錠 : 50~87% 68% 7080% 蛋白結合率 20~36% 80~86% 45% 9.5~ 2.5% 89.4% 分布容積 ~6L/kg 3.2~4L/kg 2.6L/kg 2.7L/kg 3.6L/kg クリアランス 半減期 29~ 43L/kg 2.2±0.3hr 46L/kg 48L/kg 47L/kg 22.9±7.7hr ( テ ュロテッフ MTハ ッチ 2.mg) 46L/hr 尿 ph 上昇で低下 5.7±.hr 6.3 ± 0.9hr 8.5~65hr 分布 distribution(d). 分布容積はみかけの容積で実容積でない 2. 薬物に固有 3. 分布容積大きい 組織移行性大きい 薬 A を 00mg 薬 B を 00mg 血液 組織 血中濃度 =0mg/L 血液 血中濃度 =mg/l 組織 分布容積は 0L 00 0 分布容積は 00L 00 分布容積例 分布容積 L/kg 体重が50kg だとすると 塩酸塩注 3.2~5.2 60~260 オキシコンチン 錠 トラマール フェンタニル注 ( 外国人データ ) ±0.20 デュロテップ MTパッチ 手術患者 :38 肝障害患者 :0.88( 推定値 ) 腎障害患者 : リドカイン ( キシロカイン ) ジゴキシン 58( 腎機能が正常時 ) バンコマイシン テオフィリン 例 : テオフィリンの分布容積は約 20L テオフィリン 400mg 服用 :400mg 20L 血中濃度約 20mg/L(20μg/mL) 喘息発作で受診 ネオフィリン 250mgA 点滴 ( テオフィリンとして 200mg) 血中濃度 = 0mg/L(0μg/mL) テオフィリン血中濃度 20+0=30mg/L(30μg/mL) 中毒量!!! 8

9 分布容積 分布容積 (L)= 投与量 (mg) 血中濃度 mg/l ( 血中濃度 mg/l= 投与量 (mg) 分布容積 (L)) 薬物が見かけ上 血中濃度と等しい濃度で均一に分布するような体液の容積 分布容積が大きい薬は末梢に行きやすい 分布容積が小さい薬は末梢に行きづらい どのオピオイドも大きく 約 200L くらい 組織中に比べて血液中には非常に少なく 血液透析や一時的な出血ではほとんど抜けない また腹水などのサードスペースへの体内貯留分はあまり考えなくて良い 生体内利用率 オピオイド鎮痛薬の重要な薬物動態 ( 薬の体内の挙動 ) の指標 フェンタニルオキシコドントラマドールメサドン 徐放錠 : 20~40% 経皮吸収 : 92% 口腔内崩壊錠 :50% 速放錠 : 60~87% 徐放錠 : 50~87% 68% 7080% 蛋白結合率 20~36% 80~86% 45% 9.5~ 2.5% 89.4% 分布容積 ~6L/kg 3.2~4L/kg 2.6L/kg 2.7L/kg 3.6L/kg クリアランス 半減期 29~ 43L/kg 2.2±0.3hr 46L/kg 48L/kg 47L/kg 22.9±7.7hr ( テ ュロテッフ MTハ ッチ 2.mg) 46L/hr 尿 ph 上昇で低下 5.7±.hr 6.3 ± 0.9hr 8.5~65hr 蛋白結合率遊離している薬のみが作用する 血漿たんぱくフェンタニル蛋白結合率が低いの場合蛋白結合率が高いフェンタニルの場合 血漿タンパクの低下 蛋白結合率 蛋白に結合していない薬が受容体と結合し効果 やオキシコドンは蛋白結合率が低いので問題ない フェンタニルが 80 から 86% と大きく 低栄養など蛋白濃度が低くなった時に血液中にフェンタニルが遊離してフェンタニルの血中濃度が上昇 血液中の遊離量は変わらない 血液中の遊離フェンタニルが増える 効き方は変わらない 効きすぎ 生体内利用率 オピオイド鎮痛薬の重要な薬物動態 ( 薬の体内の挙動 ) の指標 フェンタニルオキシコドントラマドールメサドン 徐放錠 : 20~40% 経皮吸収 : 92% 口腔内崩壊錠 :50% 速放錠 : 60~87% 徐放錠 : 50~87% 68% 7080% 蛋白結合率 20~36% 80~86% 45% 9.5~ 2.5% 89.4% 分布容積 ~6L/kg 3.2~4L/kg 2.6L/kg 2.7L/kg 3.6L/kg クリアランス 半減期 29~ 43L/kg 2.2±0.3hr 46L/kg 48L/kg 47L/kg 22.9±7.7hr ( テ ュロテッフ MTハ ッチ 2.mg) 46L/hr 尿 ph 上昇で低下 5.7±.hr 6.3 ± 0.9hr 8.5~65hr 半減期 ( t /2 ) キーワードは 5 倍 その薬が体の中で満ち足りる ( 定常状態 ) のはその薬の半減期の 5 倍の時間が経ってから その薬が体の中からなくなるのはその薬の半減期の 5 倍の時間が経ってから例 ) 授乳婦がどうしても飲まなくてはならない薬があってその薬は乳汁に血中濃度の 4 倍の量が出てしまう その薬の半減期が 2 時間とすると 0 時間経ったら授乳可例 2) デュロテップ MT パッチ 2.mg の半減期は約 23 時間フェントス テープ 2mg の半減期は約 27 時間定常状態になるには 5~35 時間 ( 約 4.7~5.4 日 ) 毎回 毎日 増量すると過量となる 9

10 腎機能正常な人のの半減期 t /2 0 時間 2 時間後 4 時間後 6 時間後 8 時間後 0 時間後 血中濃度 消失 % 0% 50% 75% 87.5% 93.8% 96.9% 血中濃度 半減期 t /2 時間 腎機能障害者 高齢者のの半減期 0 時間 4 時間後 8 時間後 2 時間後 6 時間後 20 時間後 血中濃度 消失 % 0% 50% 75% 87.5% 93.8% 96.9% 血中濃度 半減期 t /2 時間 腎機能正常な人のの排泄 腎機能障害者 高齢者の排泄 代謝物 M6G 代謝物 M6G +M6G 腎臓から M6G は排泄 腎臓からの排泄が低下 オピオイド鎮痛薬の重要な薬物動態 ( 薬の体内の挙動 ) の指標 クリアランス フェンタニルオキシコドントラマドールメサドン 生体内利用率 徐放錠 : 20~40% 経皮吸収 : 92% 口腔内崩壊錠 :50% 速放錠 : 60~87% 徐放錠 : 50~87% 68% 7080% 蛋白結合率 20~36% 80~86% 45% 9.5~ 2.5% 89.4% 分布容積 ~6L/kg 3.2~4L/kg 2.6L/kg 2.7L/kg 3.6L/kg クリアランス 半減期 29~ 43L/kg 2.2±0.3hr 46L/kg 48L/kg 47L/kg 22.9±7.7hr ( テ ュロテッフ MTハ ッチ 2.mg) 46L/hr 尿 ph 上昇で低下 5.7±.hr 6.3 ± 0.9hr 8.5~65hr クリアランスとは どのくらい体から薬を排泄することができるか ( 肝での薬の代謝 + 腎からの薬の排泄 ) クリアランスの大きい薬ほど体内から消失速度が大きい どのオピオイドも非常に大きく 肝血流量の変化に対して影響が大きい 肝機能低下時 血中濃度上昇 0

11 AUC( 血中濃度下面積 ) 血中濃度 投与後の経過時間 AUC= AUC:Area Under the Concentrationtime curve の略 オピオイド製剤の剤形別特徴 薬剤名 投与経路 変換比 吸収開始時間 最高血中濃度到達時間 (hr) 効果持続時間 (hr) 処方間隔 (hr) 速放製剤 4hr ただしレス 時間以上あけて 日 4 3~5 経口 0 分以内 30 分 ~ ( ル錠 末 水 オプソ 内服液 ) キューではhr (MSコンチン 錠 細粒 MSツワイ 経口 時間 2~4 8~4 2 スロン カプセル ) 剤( カディアン ピーガード 錠 ) 経口 30 分 ~ 時間 6~ ( パシーフ カプセル ) 経口 30 分以内 坐薬 ( アンペック 坐剤 ) 直腸内 2/3 20 分 ~2 6~0 8 持続静注 /3 直ちに 注射薬 持続皮下注 /3 数分 8~2 持続硬膜外 /8 30 分 オキシコドン速放製剤 ( オキノーム 散 ) 経口 2/3 5 分以内 ~2 3~6 6hr, 但しレスキュー hr オキシコドン徐放錠 ( オキシコンチン ) 経口 2/3 0~20 分 2~4 8~4 2 持続静注 直ちに.55 オキシコドン注射液 ( オキファスト 注 ) 2 8~2 持続皮下注 数分.46 回までモ/5~ T /28.5~65hr メサドン塩酸塩 経口 2.5~ /20 フェンタニル貼付剤 ( テ ュロテッフ MT フェントス ) 経皮 /00 2 時間 7~ 持続静注 /00 直ちに 8 フェンタニル注射薬 8~2 持続皮下注 /00 数分 初回投与 30 分後痛い時 同一量を 回飲め イーフェン バッカル錠 口腔粘膜 5 分 口内炎有 25 分 無 22 分 る 4 時間以上あけて 日 4 回まで 初回投与 30 分後痛い時 同一量を 回飲め る 2 アブストラル 舌下錠 舌下 5 分 30 分 ~ 時間 加賀谷肇 : がん疼痛緩和ケアQ&A p70, じほう 2006より引用, 改変 レスキュードーズとは 使用判断使用目的 レスキュードーズに関する知識 オピオイド鎮痛薬が定時投与されている状態において 疼痛の増強時に追加で用いる速放性オピオイド製剤を指す 患者自身 ) 突出痛への対処 2) 基本投与量の不足分の推定 服薬指導 レスキューの意義を患者とその家族に説明し 疼痛増強時には躊躇することなく レスキュードーズを使用するよう指導する 突出痛があるにもかかわらずレスキュードーズを使用しないと 突出痛を軽減できないだけでなく 基本投与量の不足分を推定できず 至適投与量の把握が困難で疼痛治療が進まない原因になることを理解してもらう 痛みを波に例えると 小さい波は基本のオピオイドで防げる 大きな波は大きい防波堤すなわちレスキュードーズでないと防げない 日に何度もレスキュードーズ使用時は基本用量を増量しなければならない 無制限に投与すると過量になる 服用間隔 : 時間あけて 回 日量の /6 オキノーム散 : 時間あけて 回 日量の /8~ /4 の主な薬理作用の 50% 有効用量の比較 用は 鎮痛用量よりも低用量で発現する 一方 行動抑制 ( 眠気 ) 呼吸抑制などは鎮痛用量よりも高用量で発現することがわかる 注 ) 上記の 50% 有用用量は 研究施設 実験動物の種類 飼育飼料などによって変化することもあるので 絶対的ではないということを著者らは断っている 死0.4 呼3.4 吸2.6 カ抑行タ制.0 動ト.0 ニ鎮抑ー0. 制痛((緊嘔嘔眠張0.02 吐便秘 嘔気 嘔吐といった副作気気病))亡便秘 0.0 有効かつ安全に使うためにはどうすればいいの? ( 鈴木勉 武田文和 : オピオイド治療 課題と新潮流. 鎮痛薬 オピオイドペプチド研究会編 エルゼピア サイエンスミクス 一部改変 )

12 血中濃度血中濃度剤形 オキシコドンフェンタニルトラマドールメサドン 末 液 錠徐放 注射 徐放 散 注射 貼付 注射 カプセル注射 代謝臓器肝肝肝肝肝 代謝物 ( 活性有 ) 主な代謝経路腎障害の影響 代表的オピオイドの特徴 M6G M3G グルクロン酸抱合 オキシモルフォン極微量ノルオキシコト ン CYP2D6 錠剤 ノルフェンタニル M EDDP CYP2D6 CYP2B ± +++ ± 嘔気 嘔吐 便秘 ± 腎障害によって鎮痛効果 副作用に影響をうけるオピオイドについて Q) 腎障害患者には十分注意が必要なオピオイドは? H NA) H CH₃ H N理由 ) は肝臓で代謝 GluO O H H M3G: 鎮痛作用なし H OH H N 3 グルクロニド M6G: より強い鎮痛作用 (M 3 G) CH₃ 両者とも腎臓から排泄 HO O H H OH H HO O OGlu H H 6 グルクロニド (M 6 G) CH₃ Ccr は蓄尿しなければわからない? Cockcroft&Gault の式による概算男性 :(40 年齢 ) 体重 /72 scr 女性 :( 男性の式 ) 0.85 例 85 歳女性体重 40kg scr.0mg/dl(jaffe 法 ) Ccr=[(4085) 40/72.0] 0.85 = 約 26mL/min (nmol/l) 000 健常人と腎不全患者における M3G および M6G の血中濃度推移 健常人 3 ク ルクロニト (M3G) 6 ク ルクロニト (M6G) (nmol/l) 000 腎不全患者 注意! Cockcroft 法の scr 値は Jaffe 法による測定値であり 日本ではほとんどの施設で酵素法で測定 Jaffe 法 scr 値 = 酵素法 scr 値 +0.2 参考文献 )Ando Y, Br J Cancer,997;75:0677 2) プラチナ製剤の臨床薬理 ; 第 7 回日本臨床腫瘍学会教育セミナー 時間 (hr) ク ルクロニト (M3G) 6ク ルクロニト (M6G) 時間 (hr) 00mg 代謝物 60mg 代謝 肝臓 心臓 吸収 00mg 分布溶出 薬効の出現 40mg が体にいきわたる 胃 00mg 崩壊 生体内利用率 40% の腎機能正常患者が服用 00mgをルヒネ血中濃度経口投与後の経過時間モ00mg 生体内利用率 40% 代謝物 60mg カプセル錠剤 代謝 肝臓 心臓 吸収 00mg 分布溶出 せん妄など副作用増強 いきわたる 胃 崩壊 を腎機能障害患者や高齢者が服用 中40mgが体に薬物濃度投与後の経過時間血小腸 小腸 少しだけ糞便中に排泄 ほとんどが尿中排泄されどんどん体からなくなる 少しだけ糞便中に排泄 M6G が尿中排泄できず体の中にどんどんたまる 2

13 HN血漿中オキシコドン濃度清クレアチニン値 剤形 オキシコドンフェンタニルトラマドールメサドン 末 液 錠徐放 注射 徐放 散 注射 貼付 注射 カプセル注射 代謝臓器肝肝肝肝肝 代謝物 ( 活性有 ) 主な代謝経路腎障害の影響 代表的オピオイドの特徴 M6G M3G グルクロン酸抱合 オキシモルフォン極微量ノルオキシコト ン CYP2D6 錠剤 ノルフェンタニル M EDDP CYP2D6 CYP2B ± +++ ± 嘔気 嘔吐 便秘 ± オキシコドンの代謝経路 H NH Nオキシコドン CH₃ 約 80% が肝臓で代謝 オキシコドン O H ノルオキシコドン H₃CO ( 鎮痛活性なし ) O H O オキシコドン CH₃ 約 20% が 腎臓から排泄 CYP2D 6 O 健康成人と比較 H 腎障害者で約.6 倍の H O H AUC O O オキシモルフォン 腎障害者 高齢者には 少量から投与 図 H₃CO H OH O H O ノルオキシコドン オキシコドンの代謝経路 HO CH₃ H NOH O H gluuronide O オキシモルフォングルクロニド 健常人と腎機能障害者 ( Ccr60mL/min 未満 ) におけるオキシコドンの血中濃度推移 症例 7 63 歳男性切除不能直腸がん (ng/ml) 健康成人 (n=3) 腎機能障害者 (n=2) 2 せん妄血mFOLFOX Cmax (ng/ml) AUC (ng/hr/ml) 健康成人 2.4± ±89.5 腎機能障害者 30.9± ± オキシコンチン 錠インタビューフォーム 時間 (hr) 4 月 0 日 4 月 2 日 4 月 4 日 4 月 6 日 4 月 8 日 4 月 20 日 4 月 22 日 4 月 24 日 4 月 26 日 4 月 28 日 4 月 30 日 オキシコンチン 5mg 回 錠 日 2 回 2 時間毎 フェンタニルにおける腎障害時の体内動態 フェンタニル約 90% が肝臓で代謝 フェンタニル O N H₃C N 肝機能障害患者のオピオイド鎮痛薬の使い方で注意は? オキシコドン フェンタニルは肝血流量依存性薬物 フェンタニル ノルフェンタニル ( 活性なし ) 約 0% が腎臓から未変化体で排泄 ノルフェンタニル O NH H₃C N 図フェンタニルの代謝経路 肝血流量が低下 半減期の延長とクリアランスが低下経口投与の場合 初回通過効果減弱で生体内利用率が増大 血中濃度上昇 3

14 オキシコドン徐放錠単回投与による血中濃度血漿中オキシコドン濃度 肝障害者 (n=2) 健康成人 (n=2) mean±s.d 半減期 (hr) 最高血中濃度 (ng/ml) AUC (hr ng/ml) 健康成人 5.4± ± ±74.2 肝機能障害者 7.7± ± ±74.4 オキシコンチン 錠インタビューフォーム 時間 (hr) 剤形 オキシコドンフェンタニルトラマドールメサドン 末 液 錠徐放 注射 徐放 散 注射 貼付 注射 カプセル注射 代謝臓器肝肝肝肝肝 代謝物 ( 活性有 ) 主な代謝経路腎障害の影響 代表的オピオイドの特徴 M6G M3G グルクロン酸抱合 オキシモルフォン極微量ノルオキシコト ン CYP2D6 錠剤 ノルフェンタニル M EDDP CYP2D6 CYP2B ± +++ ± 嘔気 嘔吐 便秘 ± オピオイドによる便秘 肛門括約筋の収縮力増強作用 腸管の輪状筋を収縮させて腸運動低下作用 静注や皮下注で中枢の μ2 受容体を介して便秘 経口投与では中枢 μ2 受容体と腸管の μ2 受容体への直接作用で静注 皮下注に比し強い便秘 フェンタニルは μ 受容体に選択性が高いので便秘は軽度 高用量で便秘 オキシコドンからフェンタニルに変更 ( オピオイドスイッチング ) 時の下剤用量に注意 止痢薬 オピオイド受容体刺激薬コデインロプラミド ( ロペミン ) 便秘誘発抗コリン作用抗コリン薬 3 4 環系抗うつ薬ジソピラミド ( リスモタ ン ) セロトニン5HT3 拮抗薬ク ラニセトロン ( カイトリル ) オンタ ンセトロン ( ソ フラン ) ハ ロノセトロン ( アロキシ注 ) その他コレスチラミンリチウム 蠕動抑制 便秘 下痢 蠕動亢進腸運動促進薬メトクロフ ラミト ( フ リンヘ ラン ) ドンペリドン ( ナウセ リン ) 膨張性下剤 CMCNa( ハ ルコーセ ) 浸透性下剤 2 ラクツロース刺激性下剤 3 浣腸直腸刺激薬グリセリン 下剤 センナ センノシドヒ コスルファート Na( ラキソヘ ロン ) ピサコジル ( テレミンソフト坐 ) 下痢を起こす抗がん剤セツキシマフ ハ ニツムマフ イリノテカン他 治療戦略腸管内容積の増加 便秘の治療戦略 代表的薬剤 食事療法 ; 植物繊維の多い食事膨張性下剤 ;CMCNa( バルコーゼ ) 便秘対策薬剤 目的 分類 一般名 商品名 用法 用量 カマ ~3g(2~3 回 ) 酸化マグネシウム 塩類下剤 マグミット ~3g(2~3 回 ) 水酸化マグネシウム ミルマグ 3~6 錠 (2~3 回 ) 硬さの調節 膨張性下剤 カルメロースナトリウム バルコーゼ.5~6g(2~3 回 ) モニラック 0~60mL(2~3 回 )~ 糖類 ラクツロース カロリール ゼリー 3 個 2 腸内浸透圧増加 浸透圧下剤 ; ラクツロース ( 適応外 ) 塩類緩下剤 ; 酸化 Mg( マグミット ) 大腸の蠕動刺激 大腸刺激性下剤 センナエキス アローゼン ~3g(2~3 回 ) センノシド プルゼニド ~4 錠 ( 眠前 / 起床時と眠前 ) 大黄末 大黄末 0.3~0.5g/ 回 ラキソベロン 5~30 滴 /2~6 錠 ピコスルファートNa ( 錠 =5 滴 ) ( 日 2~3 回 ) 3 腸管蠕動直接刺激 刺激性下剤 ; センノシド 排便刺激消化管全体の蠕動刺激 大腸刺激性下剤 ピサコジル テレミンソフト 日 ~2 回 ( 頓用 ) 複合剤 新レシカルボン 日 ~2 回 ( 頓用 ) セロトニン受容体刺激 モサプリド ガスモチン 3~6 錠 ( 日 2~4 回 ) PGE 誘導体 ミソプロストール サイトテック 4 錠 ( 日 4 回 ) どうしても出ない塩類下剤クエン酸 Mg マグコロール P 50g( 頓用 ) 4

15 今朝お通じがありましたか? 午前中に下剤を追加してください 寝る前までにお通じがありましたか 寝る前に下剤をさらに増やして下さい これからは下剤を朝と寝る前に飲んで下さい 硬くて排便の時痛みがあった 今晩から下剤を増やして下さい 国立がんセンター中央病院薬剤部作成図を一部改変 便は普通の硬さでしたか 下痢ではないが軟便だった 今晩から下剤を減らして下さい 今まで通り下剤をのんで下さい 下痢になりトイレに何回か行った 今日は下剤を飲まないで明日から下剤を減らして下さい オピオイドによる難治性便秘治療薬 進行疾患におけるオピオイド誘発性便秘に対するメチルナルトレキソンの効果 Methylnaltrexone for OpioidInduced Constipation in Advanced Illness J. Thomas and others 背景 便秘は, オピオイド治療による副作用であり苦痛を伴う.μ オピオイド受容体拮抗薬のメチルナルトレキソン (methylnaltrexone) は第 4 級アミンであるため, 血液脳関門の通過能が限られている. 進行疾患患者において, オピオイド誘発性便秘に対するメチルナルトレキソン皮下投与の安全性と有効性について検討した. 方法 オピオイド投与を 2 週間以上受け, 安定用量のオピオイドと下剤の投与を 3 日以上受けてもオピオイド誘発性便秘の軽減がみられない患者計 33 例を, メチルナルトレキソン皮下投与群 ( 用量 0.5 mg/kg 体重 ) とプラセボ群のいずれかに無作為に割り付け, 日おきに 2 週間投与した. 共通主要転帰は, 試験薬初回投与後 4 時間以内の便通 ( 排便 ), および最初の 4 回の投与のうち 2 回目以降の投与後 4 時間以内の便通とした. この段階を完了した患者を,3 ヵ月の非盲検延長試験に適格とした. 結果 初回投与後 4 時間以内に便通があった患者は, メチルナルトレキソン群で 48%, プラセボ群で 5% であった. また, 最初の 4 回の投与のうち 2 回目以降の投与後 4 時間以内に, 応急的な下剤なしで便通があったのは, メチルナルトレキソン群で 52%, プラセボ群で 8% であった ( 両比較について P<0.00). 奏効率は, 延長試験期間中も一定していた. 便通までの時間の中央値は, メチルナルトレキソン群のほうがプラセボ群よりも有意に短かった. 中枢神経系オピオイド受容体を介した離脱症状の所見, および疼痛スコアの変化は観察されなかった. もっとも頻度の高かった有害事象は, 腹痛と鼓腸であった. 結論 メチルナルトレキソンの皮下投与は, 進行疾患でオピオイド誘発性便秘を有する患者において, 便通を急速に誘発した. この治療による中枢性鎮痛薬の効果への影響はないとみられ, オピオイド離脱症状を促進することもないようであった.(Clinical Trials.gov 番号 : NCT ) (N Engl J Med 2008; 358 : : Original Article) 剤形 オキシコドンフェンタニルトラマドールメサドン 末 液 錠徐放 注射 徐放 散 注射 貼付 注射 カプセル注射 代謝臓器肝肝肝肝肝 代謝物 ( 活性有 ) 主な代謝経路腎障害の影響 代表的オピオイドの特徴 M6G M3G グルクロン酸抱合 オキシモルフォン極微量ノルオキシコト ン CYP2D6 錠剤 ノルフェンタニル M EDDP CYP2D6 CYP2B ± +++ ± 嘔気 嘔吐 便秘 ± オピオイドによる悪心 嘔吐 主に化学受容器引き金帯 (CTZ) を介して嘔吐中枢を刺激することで起こる 体動時の悪心 嘔吐は前庭神経 前庭神経核への作用 めまい ふらつきを伴う 便秘が二次的に悪心 嘔吐の原因となりうる 投与開始から 2 週間程度で耐性形成 頻度 経口 :30~50% デュロテップ MTパッチ :30.3% オキシコンチン :56.9% トラマール :49.7% 乗り物酔い 小腸 内耳 2 前庭器 5胃内容物停留 胃内圧の上昇 便秘 悪心 嘔吐 胃 求心性神経 5HT 産生 5HT₃ 受容体刺激 感情の動き ex) 暗示 連想 情動 3 求心性神経 大脳大脳皮質 第四脳室 CTZ 延髄 遠心性神経 嘔吐 治療戦略 CTZのドパミン受容体遮断 : ノバミン 2ヒスタミン受容体遮断 : トラベルミン 3CTZおよび腸管 5HT3 受容体遮断 : カイトリル 他 4 機序不明 : ステロイド ( デカドロン ) 5 胃内容排出促進 : プリンペラン 6 便秘対策 オピオイドによる悪心 嘔吐と制吐剤の選択 経過状況機序 対策など代表的薬剤 服用してから 何時間後に吐き気生じたか? どのような状況で吐き気を生じたか? 食事との関係は? 各製剤の最高血中濃度到達時間抗ドパミン薬 : プロク前後に吐き気を生じた場合には ロルペラジンノ ( ノバオピオイドが化学受容器引金帯ミン ) ハロペリを刺激すること原因の可能性ドール ( セレネース 自動車などの乗り物に乗った時 抗ヒスタミン薬 : ジあるいはその後フェンヒドラミン ジ体動時 : 前庭器からの刺激によプロフィリン合剤 ( トる吐き気と考えられるラベルミン ) 食後に吐き気を生じた場合 : モ消化管運動促進薬 : メルヒネが胃内容物排出を抑制し トクロプラミド ( プリ噴門括約筋の緊張を高めるため ンペラン ) 対策 : 食事の時間との最高血中濃度到達時間が重ならないようにする 5

16 悪心 嘔吐の対策薬の薬剤 一般名 商品名 剤形 回投与量 投与間隔 鎮静 錐体路 コメント 錠 散 8 時間 第 選択薬中枢作用 プロクロルペラジン ノバミン 5mg 弱 少 注 持続 用法上は筋注 錠 散 液 8~2 時間 効果が弱い メトクロプラミド 5 プリンペラン 5~0mg まれ まれ ( 中枢移行が少ない 注 持続 + 消化管運動亢進 ) 錠 散 5~2.5mg 8~24 時間 クロルプロマジン コントミン 強 少 鎮静に注意する 注 0~50mg 持続 錠 顆粒 0.75mg 2~24 時間 アカシジアなど の副作用あり ハロペリドール セレネース 強 高 注 2.5~5mg 持続 第 2 選択薬 錠 錠 8 時間 ジフェンヒドラミン ジプロフィリン2 トラベルミン 注 A 頓用 前庭障害 めまい 体動 なし なし 時の嘔気 嘔吐 ジメンヒドリナート2 ドラマミン 錠 50mg 6~8 時間 アルプラゾラム コンスタン 錠 0.4mg 8~2 時間 弱 なし フマル酸クエチアピン セロクエル 錠 25mg 8 時間 弱 小 高血糖に注意 α アドレナリン受容体遮断作用 起立性低血圧 ヒスタミン受容体遮断作用 鎮静作用錐体外路症状 パーキンソン病 ジストニア ジスキネジア アカシジア 遅発性ジスキネジア黒質 線条体系 統合失調症治療薬の作用と副作用 口渇 排尿困難 便秘 視力調節障害 D₂ 受容体遮断作用 ムスカリン受容体遮断作用 抗精神病薬 ハロペリドール ( セレネース ) クロルプロマジン ( コントミン ) プロクロルペラジン ( ノハ ミン ) 抗精神病作用鎮静作用 中脳辺縁系 ドパミン D₂ 受容体 5 HT 受容体遮断作用 受容体遮断作用 非定型抗精神薬 クロザピン ( クロサ リル ) 顆粒球減少症 内分泌障害 抗プロラクチン血症 女性化乳房 月経障害 体重増加視床下部 下垂体系 オピオイドによる眠気 () 機序 オピオイドによる中枢抑制作用により 催眠作用が生じる (2) 時期 オピオイド開始後数日間 急激なオピオイドの増量 (3) オピオイド以外の原因 脳転移 高 Ca 血症 感染症 水腎症 (4) 対策 通常は 週間程度で耐性形成 腎機能低下の場合はの減量や他のオピオイドに変更 4 オピオイドによるせん妄 軽度から中等度の意識障害 ( よく診ないと捉え難い ) に 錯覚や幻覚 精神運動興奮 または活動性の低下を伴い 一日のうちで変動するものによるせん妄出現率は投与初期約 2% ( 高齢者 全身衰弱患者 ) 原因 腎機能低下により活性代謝物 M6G 蓄積 ( 高 Ca 血症 感染 環境要因などせん妄の他の原因を除外 ) < 対応 > オピオイドの減量 2 オピオイドローテーション 3 リスペリドンの定期投与 (0.5~mgX 就寝前 適応外 ) 4 規則正しい生活リズムの確保 5 不安 心配事を減らす オピオイドによる呼吸抑制 は直接脳幹の呼吸中枢に作用しCO 2 の蓄積に対する呼吸反応を抑制がん患者 : 鎮痛効果を確認しながら増量 重症の呼吸抑制は生じない 病状変化や過量投与対応 : ナロキソン 注 ロルファン 注ナロキソン 塩酸塩静注 0.2mg ロルファン 注射液 mg. 通常成人 回 0.2mgを静脈内注射する 麻薬及びその過剰量がわかっている場合 : 効果不十分の場合 さらに2~3 分間隔で適当な比率で静脈内注射し 必要があれば次 0.2mgを~2 回追加投与する いで3 分間隔でその/2 量ずつ~2 回投与なお 患者の状態に応じて適宜増減する する 2. ナロキソンAmLを生食で0 倍に / ロルファンを50: で皮下又は静希釈 回 ml(0.02mg) を静注 脈内注射例 5mg 及びロル呼吸数が0 回 /min 以上を維持するように ファン0.3mg それ以下になる毎に同じ量を追加投与 オピオイドによるその他の副作用 排尿障害尿管平滑筋緊張収縮 膀胱括約筋緊張亢進による症状 : 排尿障害 尿閉対応 : 排尿筋収縮力 : ベサコリン ウブレチド 膀胱出口の圧 :αブロッカー かゆみ 肥満細胞刺激によるヒスタミン遊離 対応 : 抗ヒスタミン薬の投与まず 外用薬で様子をみましょう 6

17 WHO 方式がん疼痛治療法 Ⅰ 経度から中等度の痛みに用いるコデイン トラマドール NSAIDs またはアセトアミノフェン ( カロナール ) 必要に応じて鎮痛補助薬抗うつ薬, 抗てんかん薬, 抗不整脈薬,NMDA 受容体拮抗薬, ステロイド等 Ⅱ Ⅲ 中等度から強度の痛みに用いるフェンタニルオキシコドン COX 阻害 () アセトアミノフェン ( カロナール ) COX 阻害 (+) アスピリン イブプロフェン ( フ ルフェン インドメタシン ( インタ シン その他 NSAIDs COX2 選択性阻害 (+) セレコキシブ ( セレコックス ) PGs BK 抗炎症作用 (COX 阻害 ) 痛み ( 鎮痛薬 ) 解熱 鎮痛作用 内臓痛 + 炎症神経ブロック侵害受容器 局所麻酔薬 神経破壊薬 PG: プロスタグランジン BK: ブラジキニン オピオイド受容体 + オピオイド受容体 + オピオイド鎮痛薬 製剤 オキシコドン フェンタニル ( コデイン ) オピオイド鎮痛薬 ペンタゾシン ( ソセコ ン ) トラマドール ブプレノルフィン ( レペタン ) 治療戦略 痛覚刺激伝達の遮断または抑制 2 発痛物質産生の抑制 成分 効能 効果 用法 用量 トラマドール トラマール カプセル 25 50mg トラムセット 配合錠 トラマドール塩酸塩 25mg 50mg トラマドール塩酸塩 37.5mg アセトアミノフェン 325mg 非オピオイド鎮痛剤で治療困難な下記疾患における鎮痛疼痛を伴う各種癌慢性疼痛 通常 成人にはトラマドール塩酸塩として 日 00~300mg を 4 回に分割経口投与する なお 症状に応じて適宜増減する ただし 回 00mg 日 400mg を超えないこととする 75 歳以上の高齢者では 本剤の血中濃度が高い状態で持続し 作用及び副作用が増強するおそれがあるので 日 300mg を超えないことが望ましい 非オピオイド鎮痛剤で治療困難な下記疾患における鎮痛非がん性慢性疼痛抜歯後の疼痛 非がん性慢性疼痛通常 成人には 回 錠 日 4 回経口投与する 投与間隔は 4 時間以上空けること なお 症状に応じて適宜増減するが 回 2 錠 日 8 錠を超えて投与しないこと また 空腹時の投与は避けることが望ましい 半減期 約 6 時間 トラマドール塩酸塩 : 約 6 時間 効力比 : トラマドール=:5 左に同じ MAO 阻害薬 セレキ リン ( エフヒ ー ) NA 再吸収ポンプ 複素環系抗うつ薬 アミトリフ チリン ( トリフ タノール ) アモキサヒ ン ( アモキサン ) ミアンセリン ( テトラミド ) 感情障害 ( うつ病 躁病 ) NA 神経終末 MAO MAOによる NA セロトニンの不活化を防ぐ NA 後シナプス神経 抑制性 5 HT 神経 NA IP α₁ 受容体 PIP₂ SSRI フルホ キサミン ( テ フ ロメール ) ハ ロキセチン ( パキシル ) SNRI ミルナシフ ラン ( トレト ミン ) テ ュロキセチン ( サインハ ルタ MAO: モノアミン酸化酵素 NA: ノルアドレナリン 5 HT: セロトニン SSRI: 選択的セロトニン再吸収阻害薬 IP₂ IP₃ 5 H T α₂ 受容体 治療戦略 ノルアト レナリン再吸収阻害 2 選択的セロトニン再吸収阻害 3MAO 阻害 抑制性 GABA 神経 Na+ 興奮性 Na+ チャネル + : 刺激 : 抑制 GABA 分解酵素 GABA 結合部位 てんかん バルビタール酸結合部位 + 不活化遅延 フェノバルビタール フェニトインカルバマゼピン ( テク レトール ) バルプロ酸?? バルプロ酸 ( デパケン ) 脳神経細胞 Cl 抑制性 Cl チャネル BZD 結合部位 + ジアゼパムクロナゼパム ( リボトリール ) 治療戦略 電位作動性 Na+ チャネルの抑制 2 抑制性 GABA 作動性神経刺激 3 興奮性 Ca²+ チャネルの抑制?= 臨床的意義が不明である作用 BZD: ベンゾジアゼピン Ca²+ バルプロ酸エトスクシミド ( ザロンチン ) 興奮性 T 型 Ca²+ チャネル 電気的除細動 Na+チャネル阻害薬 (Ⅰ 群 ) ⅠA: キニジン ジソピラミド ⅠB: リドカイン ( キシロカイン ) メキシレチン ( メキシチール ) ⅠC: フレカイニド活動治療戦略電位 不整脈誘発要因除去 0 (mv) 2Na+チャネル阻害 80 3β 受容体遮断 4K+チャネル阻害 5Ca²+チャネル阻害 心筋細胞膜 0 相 4 相 不整脈 相 2 相 Β₁ 受容体刺激頻脈興奮性増加 3 相 + Na+ Ca²+ Na+ K+ + 内因性カテコールアミン 電解質異常低酸素血症心不全心筋刺激薬 細胞外 Β 遮断薬 (Ⅱ 群 ) プロプラノロール ( インテ ラル ) アテノロール ( テノーミン ) 等 憎悪因子 多チャネル阻害薬 (Ⅲ 群 ) アミオダロンソタロール Ca²+ チャネル阻害薬 (Ⅳ 群 ) ベラパミル ( ワソラン ) ジルチアゼム ( ヘルベッサー ) 細胞内 7

18 ACTH コルチゾール 炎症 抗炎症作用 免疫抑制作用 炎症 ( 副腎皮質ステロイド ) 副腎皮質 脳 ACTH 分泌抑制 負のフィードバック ホスホリパーゼ A₂ 阻害 特異的蛋白合成 抑制 易感染性 糖質ステロイド作用 抗炎症効果 半減期 弱 ヒドロコルチゾン 短 プレドニゾロンメチルプレドニゾロントリアムシノロンデキサメタゾン 強 ベタメタゾン 長 受容体蛋白 クッシング症候群 糖利用 糖尿病 蛋白異化 成長遅延 脂肪異化 骨吸収 骨粗鬆症 組織修復反応 消化性潰瘍 中枢機能 躁 うつ状態 眼圧 緑内障 白内障 血液凝固能 血液凝固能 鉱質ステロイド作用 アルドステロン Na+ 再吸収 浮腫高血圧 K 保持 腎臓 炎症 ~ ステロイドの種類と作用の比較 一般名商品名抗炎症作用 ヒドロコルチゾン 生理的一日分泌相当量 (mg) 鉱質ステロイド作用 生理学的半減期 ( 時間 ) コートリル サクシゾン 20 8~2 コルチゾン酢酸エステルコートン ~2 プレドニゾロンプレドニン ~36 メチルプレドニゾロンメドロール ~36 トリアムシノロンアセトニト ケナコルトA ~36 デキサメサゾン デカドロン ~54 ベタメタゾンリンデロン ~54 薬が飲み込めなくなったら 経口薬 オキシコドン ( オキシコンチン ) 錠 徐放剤 患者情報による剤形の選択 注 オキシコドン ( オキファスト ) 注 各種注射剤 貼付剤 坐剤 フェンタニル注 フェンタニル貼付剤 ( テ ュロテッフ MT フェントス ) 坐剤 抗がん剤の皮膚障害で貼付剤も使えない経口貼付剤 注射剤 ( フェンタニル オキシコドン ) 症例 7 62 歳, 男性,S 状結腸癌 頭蓋低転移 手 FOLFIRI 放 Bmab+ Bmab+ Cmab+ Pmab+ 食セ mfolfox 在術 P U 下 2コース射 mfolfox6 CPT 摂 6コース宅 2 E F P FOLFIRI CPT カ血 4/28 線 5コース 32コース困 /9~4/4 療 / T T E 3コース 25コースンで 5/2 T 0 /24 /9 2/3 8/7 8/3 8/29 難ト 養 6 傍入当頭 / 8/5 2/5 オ 3/ 大院院蓋 28 皮膚障害ピ 5 動 受低 ~ Grade2 ニ ~ 脈診 2 オ転領 / / ン移域 2 リ 2 / ン 6 オキシパコドン5 フェンタニル貼付フェンタニル貼付節 mg0/7 剤 2.mg0/26 0mg0 剤 8.4mg 転 4.2mg /29 /4~0/ 2/5~ 移 mg2/6 モヒ注 0mg 2/22~ 2 月 月 2 月 3 月 4 月 5 月 6 月 0 月 月 2 月 月 2 月 3 月 8 月 7 月 2 月 3 月 5 月 8

19 症例 3 62 歳男性直腸癌 頭蓋低転移 X 年 8 月頃 ~: 反回神経麻痺による誤嚥性肺炎で入退院繰り返し 頭蓋低転移による頭痛のためオピオイド導入 ( オキシコンチン ) も嚥下が困難なため 早期にフェンタニル貼付剤に変更 分子標的薬セツキシマブ ( アービタックス ) による皮膚症状でフェンタニル貼付剤の効果不安定 X 年 月下旬 : 気管切開 X 年 2 月 ~ フェンタニル貼付剤に注 0mg/ 日を併用し 疼痛コントロール良好 X 年 2 月 6 日 : セカンドオピニオンを受診 予後は雪が溶けるまで X+ 年 3 月 5 日 : ペインブロッカーポンプを装着し在宅療養開始 患者の経済的要件からみた選択 販売名 規格 薬価 ( ) 等鎮痛用量 日薬価 か月のコスト オキシコンチン 錠 20mg mg/ 日 分 円 オキシコト ン徐放カフ セル 20mg mg/ 日 分 円 MSコンチン 錠 30mg mg/ 日 分 円 ピーガード 錠 60mg mg/ 日 分 円 カーテ ィアン スティック 60mg mg/ 日 分 円 パシーフ カフ セル 60mg mg/ 日 分 円 MSツワイスロン カフ セル 30mg mg/ 日 分 円 モルペス 顆粒 6%g % 包 分 円 (0.5g) 2 テ ュロテッフ MT ハ ッチ 4.2mg mg/3 日 円 フェンタニル3 日用テーフ 4.2mg mg/3 日 円 フェントス テープ 2mg mg/ 日 円 メサペイン 錠 5mg mg/ 日 分 円 * 添付文書上では : デュロテップMTパッチ フェントステープ=:50であるがこの表では:00として計算 * 薬価 ;204 度新薬価で計算 A 医師 : 今の痛み止めに変えて NSAIDs をオピオイド開始時に中止してはいけないのはなぜですか? オピオイド開始時 NSAIDs を中止してはいけない理由 オピオイドにはないNSAIDsのがん疼痛鎮痛作用 進行がんが周囲組織に浸潤しその細胞膜から遊離したアラキドン酸にシクロオキシゲナーゼ (COX) という酵素が働き プロスタグランジン (PG; 痛覚過敏にさせる物質 ) が出る NSAIDsはシクロオキシゲナーゼ (COX) の働きを阻止する NSAIDs 中止すると疼痛悪化するので オピオイドを急速に増やすと 今度はオピオイドの副作用対策が必要になる NSAIDsによる腎血流量の低下で腎機能の低下や 消化管障害に注意 癌発生メカニズムと NSAIDs の鎮痛作用点 テキスト疾患編 P7 PG による受容器の過敏化 ( 感化 ) NSAIDs 末梢性作用 :COX 阻害作用による過敏化抑制腫瘍周囲炎症 癌組織 ブラジキニン H+ 等の発熱物質による受容器刺激 刺激インパルス発生 痛覚繊維 ( 次知覚線維 ) 次ニューロン細胞体受容体への直接刺激または痛覚刺激への浸潤 : 発痛物質 ( ブラジキニン H+ 等 ) : 疼痛関連 PG( プロスタグランジン ):PGE₂ PGI₂ 大脳皮質 前角 前策 後策 後角 脊髄 視床 : 侵害受容器 ( 痛覚神経終末 ) NSAIDs 中枢性作用 : 鎮痛作用を増強 : 鎮痛耐性を抑制 2 次ニューロン線維 : シナプス構造 PGE2 PGEs 血管拡張発熱 発赤炎症性疼痛胃粘膜保護 ホスホリパーゼ A2(PLA2) PGAs 細胞膜リン脂質 アラキドン酸シクロオキシゲナーゼ (COX,COX2) プロスタグランジン (PG)G2 PGA2 PGF2α PGH2 ステロイド NSAIDs TXs トロンボキサンA2 血小板凝集 PGI2 PGIs 痛覚刺激血管拡張腎血流維持抗血栓作用 9

20 COX2 阻害薬 :COX2を選択的に阻害するため 消化管 血小板に対する副作用を減らすことができる アラキドン酸 COX2 選択性 COX 構成酵素 : ほとんどの細胞に常に発現 プロスタグランジン胃粘膜保護血小板凝集腎機能維持 生体保護に関与? 非選択的 NSAID 両方を非選択的に阻害する COX2 誘導酵素 : 主に炎症部位の細胞に発現 プロスタグランジン炎症 発痛 浮腫 炎症反応に関与? COX2 阻害薬 COX2を阻害し COXに影響しない 高セレコックスハイペンモービックボルタレンロキソニンクリノリルブルフェンナイキサンインダシンロピオンエパテック低 腫瘍の血管新生阻害作用あり? エビデンスが弱い 判定保留 国内で使用可能な COX2 阻害薬 : 選択性強い順セレコキシブ ( セレコックス )> メロキシカム ( モービック )> エトドラク ( ハイペン ) 消化性潰瘍リスクは低いが 腎障害リスクについては未確定 血栓形成 心毒性など未知の面あり 横田敏勝 : 臨床医のための痛みのメカニズム改訂第 2 版. 東京, 南江堂, 790, 997 より作図 消化性潰瘍の治療戦略 治療戦略 代表的薬剤 胃酸の中和 制酸剤 ; マーロックス 2 胃酸分泌刺激の遮断 H2 受容体拮抗薬 ; ファモチジンほか抗コリン薬 ; ピレンゼピン 3 胃酸産生の抑制 プロトンポンプ阻害薬 ; ランソプラゾール ( タケプロン ) 4 胃粘膜損傷部の保護 粘膜保護剤 ; スクラルファートプロスタグランジン誘導体 ; ミソプロストール ( サイトテック ) 5 粘膜傷害因子の除去 ピロリ菌の除去療法 ; タケプロン +クラリスロマイシン+アモキシシリン 粘液分泌 + 粘膜保護剤スクラルファート ( アルサルミン ) プロスタグランジン製剤ミソプロストール ( サイトテック ) 消化性潰瘍治療薬 H+ 粘液バリア重炭酸イオン H+ 逆拡散 H+ ポンプ 腹痛 H+ H+ プロトンポンプ阻害薬タケプロン オメプラゾール H+ 制酸剤マーロックス アルミゲル 粘膜筋板 H₂ヒスタミン受容体 H₂ 受容体遮断薬シメチジンファモチジン ピロリ菌 H+ H+ H+ H+ H+ H+ 壁細胞 ピロリ菌除菌タケプロン + アモキシシリン + クラリスロマイシン アセチルコリンヒスタミン ムスカリン受容体 抗コリン薬プロパンテリン選択的抗ムスカリン薬ピレンゼピン 症例 5 の眠気の原因と処方変更 案 Cockcroft & Gault 式から推定クレアチニンクリアランスを求める (4070 歳 ) 50kg 72 ( ) =32.8mL/min. * 腎機能障害あり 代謝物 M6G 体内蓄積の可能性大 傾眠 反応鈍い * 高 Ca 血症の可能性は? 血清 Caを補正すると =9.5mg/dL 高 Ca 血症はなし * 肝性脳症の可能性は? アンモニアは正常値 MS コンチンをオキシコンチン またはデュロテップ MT パッチ などに変更 Take Home Message! くすりは 受容体と結合してはじめて効果や副作用をあらわすことができる くすりの効果や副作用には個人差がある 上記の 2 点を踏まえて 患者さんの QOL を高めるくすりの使い方は医療者の責務である 患者さんの様子がいつもと違って変! この間から使っている薬のせいじゃない? 患者さんの QOL の改善はあなたのちょっとした気付きにかかっている! あさひかわ緩和ケア講座

21 剤形別オピオイド製剤一覧 剤形 一般名 性状 商品名 ( 会社名 ) 規格 速効性 塩酸塩錠 ( 大日本住友 ) 0mg 速効性 塩酸塩末 ( 第一三共 武田 シオノギ ) 現末 塩酸塩 速効性 オプソ内服液 ( 大日本住友 ) 5mg/2.5mL 0mg/5mL 持続性 パシーフカプセル ( 武田 ) 30mg 60mg 20mg 持続性 MSコンチン錠 ( シオノギ )MSツワイスロンカプセル( 日本化薬 ) 0mg 30mg 60mg 経口製剤 持続性 モルペス細粒 ( 藤本 ) 0mg 30mg 硫酸塩 持続性 カディアンカプセル ( 大日本住友 ) 20mg 30mg 60mg 持続性 カディアンスティック ( 大日本住友 ) 30mg 60mg 20mg 持続性 ピーガード錠 ( 田辺三菱 ) 20mg 30mg 60mg 20mg 持続性 オキシコンチン錠 ( シオノギ ) 5mg 0mg 20mg 40mg オキシコドン 速効性 オキノーム散 ( シオノギ ) 2.5mg 5mg メサペイン錠 ( テルモ ) 5mg 0mg メサドン塩酸塩錠 坐剤 塩酸塩 持続性 アンペック坐剤 ( 大日本住友 ) 0mg 20mg 30mg 持続性 デュロテップMTパッチ ( ヤンセン ) 2.mg,4.2mg,8.4mg,2.6mg,6.8mg 貼付製剤 フェンタニル 持続性 フェントステープ ( 協和キリン 久光 ) mg,2mg,4mg,8mg,2mg バッカル フェンタニル 超速効性 イーフェンバッカル ( 大鵬薬品 ) μg 参考文献 ) 各, フェンタニル, オキシコドン製剤, トラマールカプセル, メサペイン錠インタビューフォーム 2) 日本緩和医療学会 : がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン, 東京, 金原出版,200 3) 鈴木勉他 : がん疼痛管理はじめの一歩, 薬局,286294,2007 4)WHO 編, 武田文和訳 : がんの痛みからの解放 第 2 版, 金原,2003 5) 越前宏俊 : 図解薬理学, 医学書院,2008 6) 加藤隆一 : 臨床薬物動態学, 南江堂 7) 加藤隆一 田中千賀子 :New 薬理学, 南江堂 舌下フェンタニル超速効性アブストラル ( 協和キリン ) μg 塩酸塩注 ( シオノギ 武田 田辺三菱 ) 0mg/mL 50mg/5mL 塩酸塩 アンペック注 ( 大日本住友 ) 200mg/5mL 注射製剤 プレペノン注 ( テルモ ): プレフィルド製剤 0mg/mL 50mg/5mL 200mg/5mL フェンタニルフェンタニル注 ( 第一三共 ヤンセン ) 0.mg/2mL 0.25mg/5mL オキシコドン塩酸塩 オキファスト注 ( シオノギ ) 0mg/mL, 50mg/5mL 麻薬の管理 Q&A() 麻薬の管理 Q&A(2) Q) 麻薬の保管は鍵をかけた堅固な専用金庫で行うこととされていますが 坐薬が溶ける恐れがある場合 薬剤保管庫室内の冷蔵庫に保管してよいですか A) 麻薬の保管は 麻薬及び向精神薬取締法 34 条において その業務所内で鍵をかけた堅固な設備内に貯蔵して行うことと規定されており 設問のような冷蔵庫は鍵をかけた堅固な設備とはいえません したがって 設問のようなケースでは坐薬が溶けないように麻薬保管庫の場所を変更するか 設置している場所の室内温度を管理できるよう改善するなどの方法をとって下さい Q2) 入院中の患者に処方された麻薬は誰が保管 管理するのですか A2) 入院患者自身が服薬管理できる状況であれば 患者に必要最小限の麻薬を保管させることは差し支えありません 患者自身が麻薬を保管する際には 看護師詰所等で保管する場合のような麻薬保管庫等の設備は必要ありませが 紛失等十分注意するように指導してください また 病状等からみて患者が服薬管理できないと認めるときは 麻薬管理者は 交付した麻薬を病棟看護師詰所等で保管 管理するようにして下さい 看護師は施用の状況を把握するため患者に確認するなどして 施用毎に診療録へ記録する必要があります 麻薬の管理 Q&A(3) Q3) 麻薬診療施設でない病院に入院している患者が他院で交付を受けた麻薬を服用する場合 病院内においては誰が保管 管理したらよいのですか A3) 患者本人若しくは患者の看護に当たる職員または患者の家族等が保管 管理してください Q4) 麻薬診療施設でない介護老人施設 ( 介護保険法に規定 ) に入所する者が 他の医療機関において処方された麻薬を持ち込む場合 認知症などの理由で自ら麻薬を服用管理できない時は 施設側で麻薬を管理しても差し支えありませんか A4) 患者自身が麻薬を管理できない状況にあるときは 施設内において患者の看護に当たる看護師やヘルパーが 患者等の意を受けて麻薬を保管 管理しても差し支えありません 麻薬の管理 Q&A(4) Q5) 入院患者に交付された麻薬を病棟看護師詰所で保管する場合は 麻薬保管庫等に保管しますが 患者自身が管理 保管する際にも同様な保管庫の設置は必要ですか A5) 入院患者自身が処方された麻薬を保管する際には 麻薬保管庫等の設備は必要ありません しかし 紛失等の事故防止を図るため 患者に対しては保管方法を助言するとともに 服用状況等を随時聴取したうえで施用記録等に記録する必要があります Q6) 介護が必要なグループホームの入居者に対し 医師が往診等により麻薬を処方した場合 自ら麻薬を保管 管理できない入居者に対しては 介護を行う職員 ( 看護師 介護福祉士 ヘルパー等 ) が麻薬を管理し 患者に服薬させることは可能ですか 可能であれば 麻薬の管理にあたっては 麻薬業務所と同様の基準で保管 管理させ 帳簿も記載させる必要はありますか A6) グループホームの職員が患者の意を受けて麻薬を保管 管理することは差し支えありません 保管 管理する麻薬について 紛失事故等がないように保管庫の設備や帳簿による数量管理を行うと便利です 2

22 麻薬の管理 Q&A(5) Q7) 在宅の患者が死亡し 飲み残した麻薬が遺族 ( 相続人等 ) から返却された場合 どうすればよいですか A7) 麻薬及び向精神薬取締法第 24 条第 項第 3 号の規定における 遺族 ( 相続人等 ) から譲り受けた麻薬として廃棄することになりますので 麻薬処方せんにより調剤された麻薬として 麻薬管理者 ( または麻薬施用者 ) が他の職員の立会いの下で廃棄し 30 日以内に知事に調剤済麻薬廃棄届を提出してください Q8) 他の病院に通院していた患者が来院し 飲み残した麻薬を持参してきた場合 どのように扱えばいいですか A8) 患者が持参した麻薬を引き続き施用する必要がある場合は 麻薬受払簿のその口座の譲受数量欄に数量を ( ) 書で記載し 残高には加えず 備考欄に麻薬を譲り受けた患者の氏名および入院後施用した旨を記載してください 麻薬の管理 Q&A(6) Q9) 末期がんの患者が死亡し 残された未使用の持続注入器に詰められた麻薬について どのような処理をすればよいですか A9) 持続注入器に詰められた未使用の麻薬は 調剤された麻薬ですので 麻薬管理者 ( または麻薬施用者 ) が麻薬診療施設の他の職員の立会いの下で廃棄し 30 日以内に知事に調剤済み麻薬廃棄届を提出してください Q0) 再入院 転院により患者が持参した麻薬を引き続き服用させる場合 服用の都度 診療録への記載が必要ですか A0) 病棟における患者の麻薬の服用は 医師の指示のもとに行われるものであることから 診療録に記載することが必要です 22