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1 第 4 講緩和ケアにおける臨床薬理学 2010 医療法人社団慈成会東旭川病院がん専門薬剤師 がん指導薬剤師里見眞知子 あさひかわ緩和ケア講座カリキュラム第 4 講 緩和ケアにおける臨床薬理学 オピオイドの薬理学 薬剤学 正しく安全に使うための基本 オピオイド製剤使用時に注意すべき患者 参考文献 ある日の午後 を使おうと思っている医師 A がこんな説明をしました 病状が進んで 痛みが極めて強くなってきました 普通の痛み止めで抑えることが出来なくなっています 今の痛み止めに変えて いよいよ最後の手段としてを始めようと思います を使い出すと 徐々に効かなくなって量がどんどん増えていくことが予想されます また 途中で止めることは出来ないので 最後まで使い続けることになります 麻薬中毒になったり 呼吸が弱くなって 命を縮めることになるかもしれません 眠気が強くでて意識がなくなっていきますが 痛みがわからなくなるのでその方がご本人は幸せかもしれません を始めるので今している抗がん剤の治療は中断しましょう 強い薬なので 胃がすごく荒れることもありますし 他にも様々な副作用がありますが 今は痛みをとるのが最優先なので我慢してもらうしかありません いろいろと危険を伴う治療ではありますが 苦しみをとる唯一の方法ですのでどうかご理解下さい 心配させてもいけないのでご本人には内緒にしておきましょう! 医師 A: 麻薬中毒になって オピオイド = 麻薬 ですか? 1

2 国民行政 覚せい剤大麻 法律 Q) 覚せい剤や大麻も麻薬である Yes: 約 20% 広辞苑 麻薬は麻酔作用を持ち 常用すると習慣性となって中毒作用を起こす物質の総称 幻覚発現薬コカイン 麻薬はオピオイドのみならず覚せい剤や大麻までも含む依存性薬物全体を指す用語として使用されている 医療従事者医療用麻薬 麻薬性鎮痛薬麻薬性鎮咳薬 医療用麻薬も大変危険な依存性薬物であり その使用により中毒になり さらには廃人になってしまうという誤解 20~50% 薬は受容体と結合して効果をあらわす オピオイドはどうして効くのでしょうか? 受容体は細胞にあって外界や体内からの刺激 ( 薬も ) を受け取り 情報として利用できるように変換する仕組みをもった構造 薬は受容体と結合することで効果をあらわす 刺激 ( 薬も含む情報伝達物質 )= 鍵 受容体 ( レセプター )= 鍵穴 表オピオイド受容体タイプの特徴 オピオイド受容体の種類 薬効の個人差 薬物動態 (pharmacokinetics:pc) 効果 内因性リガンド 作動薬 生理機能 脳内分布 μ 受容体 δ 受容体 κ 受容体 β エンドルフィンエンドモルフィン Ⅰ エンドモルフィン Ⅱ メチオニン エンケファリンロイシン エンケファリン ダイノルフィン, コデインペチジン, メチオニン エンケファリン ケトシクラゾシン フェンタニル オキシコドン ロイシンエンケファリン 鎮痛 鎮咳 多幸感 身体精神依存 徐脈 神経伝達物質の遊離抑制 大脳皮質 視床 扁桃核 青斑核 弧束核 黒質など 鎮痛 情動 身体 精神依存 神経伝達物質の制御 大脳皮質 側坐核など 鎮痛 鎮咳 鎮静 縮瞳 徐脈 利尿 嫌悪感 脊髄 線条体 側坐核 弧束核 視床下部など Rx 静注 分布 組織血中吸収濃度経口筋注直腸肝臓内代謝生体内利用率 ( バイオアベラビリティ ) 腎臓排泄処方量 効果関係投与量 効果関係 薬物濃度感受性 (pharmacodynamics:pd) 作用薬効部位有害反応 受容体 成田年他 : 月刊薬事 2007.Vol.58.No.11 から一部改変 薬物濃度 効果関係 2

3 医師 A: が徐々に効かなくなって量がどんどん増えていく? 薬物耐性とは 薬物を反復投与することにより効果が減弱し 目的の効果を得るためには次第に投与量を増加しなければならなくなっていく現象 1. 代謝耐性 : チトクロム P450 誘導に基づく薬効の減弱 ( 代表例 ; フェノバルビタール ) 2. 組織耐性 : 受容体の脱共役 ( 結合できなくなる ) 受容体の減少 ( ダウンレギュレーション ) オピオイド耐性の原因は受容体のリン酸化による構造変化で細胞表面から受容体がなくなる! 医師 A: 麻薬中毒になって 正常および炎症性疼痛時における生体内 μ および κ 神経系の生理的バランスの概念図 通常 生体内において μ と κ 神経系は相互に調節し合い バランスを保持 痛みがない時 痛みがある時 なぜ がん疼痛治療時においての依存性はあまり問題にならないのでしょうか? 非疼痛下で投与 バランス崩れ 依存形成 * 炎症性疼痛下ではκ 神経系が活性化 ダイノルフィンが遊離 ドパミン過剰遊離抑制 * 神経障害疼痛下ではミュー受容体低下 ドパミン過剰遊離抑制 μ κ 投与 μ κ μ μ κ κ 炎症性疼痛下における精神依存不形成のメカニズム 神経障害性障害性疼痛下における精神依存不形成のメカニズム 炎症性疼痛 投与側ダウノルフィン神経 神経障害性疼痛 μ 受容体の機能低下 坐核ドパミン受容体ドパミン抑制 2010 刺激 κ 受容体 ӗ 受容体活性化 ドパミン神経 : ドパミン : ダウノルフィン :GABA 側坐核 GABA 受容体 刺激 κ 受容体 含有神経 μ 受容体抑制性 GABA 介在神経 βエンドルフィン GABA 受容体野ドパミン神経 : が抑制性 GABA 介在神経上に分布のμ 受容体に結合できない! :GABA 腹側被蓋腹側被蓋野 :βエンドルフィン 3

4 剤形別オピオイドの薬物動態の特徴 オピオイドの剤形別の特徴は? オピオイドの薬物動態の特徴を十分に理解していると いろいろな病態 患者の状態 ( 腎機能低下時 肝血流量の低下時など ) に合わせてオピオイドを使い分けできる また 剤形が違うと薬物動態も変わってくる 剤形別にみた特徴も十分につかんでいるとオピオイドローテーション時にも役立つ 各オピオイドの薬物動態パラメータ バイオアベイラビリティ (F: 生体内利用率 ) フェンタニルオキシコドン 徐放錠 :20~40% ネブライザー :5% 経皮吸収 :92% 口腔内崩壊錠 :50% 参考文献 :DRUGDEX Healthcare Series 速放錠 :60~87% 徐放錠 :50~87% 蛋白結合率 20~36% 80~86% 45% 分布容積 (Vd) 1~6L/kg 3.2~4L/kg 2.6L/kg クリアランス (CL) 1.2~1.8L/hr/kg 46L/kg 48L/kg 未変化体尿中排泄率 2~12% 10% 19% 半減期 2.2±0.3hr 34.6hr( テ ュロテッフ MTハ ッチ ) 5.7±1.1hr ここでチョット簡単薬物動態学 吸収 :absorption A 分布 :distribution D 代謝 :metabolism M 排泄 :excretion E 薬の血中濃度 concentration (C) を規定する因子 ADME( アドメ ) Rx 吸収 薬効の個人差 薬物動態 (pharmacokinetics:pc) 静注 経口筋注直腸内 分布 血中濃度 組織 肝臓代謝生体内利用率 ( バイオアベラビリティ ) 腎臓排泄処方量 効果関係投与量 効果関係 効果 薬物濃度感受性 (pharmacodynamics:pd) 作用薬効部位有害反応 受容体 血中薬物濃度 効果関係 薬の吸収 経口 静注静脈内のみが吸収率 100% 皮下 筋注 直腸 舌下 4

5 くすりの生体内利用率 ( バイオアベイラビリティ ) 錠剤 経口投与 胃 併用薬吸着 GFJ 食道 舌下投与 CYP3A4 小腸上皮 Pgp GFJ= グレープフルーツジュース,pgp=P 糖蛋白 酵素誘導 阻害 初回通過効果 分解不活化 肝臓 薬物代謝酵素 代謝体 経皮投与 作用部位 = 薬の受容体 肝初回通過効果を受けるため生体内利用率が低い代表的薬物 三 四環系抗うつ薬 : トリプタノール トフラニール コントミン ワソラン ヘルベッサー 5FU ニトログリセリン インデラルなどベータブロッカー 生体内利用率の違いで薬の効果 副作用はどうなる? 生体内利用率 40% のひとが 100mg を服用 40mg わずか 20% の違い 体循環に入り作用部位に到達する薬の量 2 倍の差 生体内利用率 20% のひとが 100mg を服用 20mg 生体内利用率 (F) 生体内利用率とは経口投与された量に対して循環血中に入った量の割合 Fの小さい薬物は吸収が悪いか 肝臓で代謝 ( 初回通過効果 ) を受けて消失しやすい 徐放錠の 20~40% に比べてオキシコドンは 50~ 87% と大きく 血中濃度はに比べて安定 の経口剤と注射剤を比較した場合の効力比は1/2 ~1/3 オキシコドンにローテーションの際には経口オキシコドンは経口の約 70% の用量 ( 例 : 60mg オキシコドン40mg) 分布 distribution(d) 1. みかけの分布容積 (Vd) で実容積でない 2. 薬物に固有 3. 組織移行性大きい 分布容積は大きい 薬 A を 100mg 血液 組織 血中濃度 =10mg/L 血液 組織 分布容積は 10L 例 : テオフィリンの分布容積は約 20L テオフィリン 400mg 服用 :400mg 20L 血中濃度約 20mg/L(20μg/mL) 喘息発作で受診 ネオフィリン 250mg1A 点滴 ( テオフィリンとして 200mg) 血中濃度 = 10mg/L(10μg/mL) 薬 B を 100mg 血中濃度 =1mg/L 分布容積は 100L テオフィリン血中濃度 2010=30mg/L(30μg/mL) 中毒量!!! 5

6 血中濃度2010 血中濃度 /10/18 うそかほんとか? 分布容積 分布容積は 体内で薬物が移行する組織の実容積を示すものである うそ? ほんと? 薬物の組織への移行性が大であれば 分布容積の値は小になる うそ? ほんと? 分布容積 (L)= 投与量 (mg) 血中濃度 mg/l 薬物が見かけ上 血中濃度と等しい濃度で均一に分布するような体液の容積 どのオピオイドも大きく 約 200Lくらい 組織中に比べて血液中には非常に少なく 血液透析や一時的な出血ではほとんど抜けない また腹水などのサードスペースへの体内貯留分はあまり考えなくて良い 蛋白結合率遊離している薬のみが作用する 血漿たんぱくフェンタニル蛋白結合率が低いの場合蛋白結合率が高いフェンタニルの場合血漿タンパクの低下 蛋白結合率 蛋白に結合していない薬が受容体と結合し効果 やオキシコドンは蛋白結合率が低いので問題ない フェンタニルが80から86% と大きく 低栄養など蛋白濃度が低くなった時に血液中にフェンタニルが遊離してフェンタニルの血中濃度が上昇 血液中の遊離量は変わらない 血液中の遊離フェンタニルが増える 効き方は変わらない 効きすぎ 腎機能正常な人のの半減期 t 1/2 モ腎機能障害者 高齢者のの半減期 半減期 t 1/2 時間 ルヒネ 半減期 t 1/2 時間 6

7 半減期 t 1/2 腎機能正常な人のの排泄 キーワードは半減期の 5 倍 その薬が体の中で満ち足りる ( 定常状態 ) のはその薬の半減期の5 倍の時間が経ってから その薬が体の中からなくなるのはその薬の半減期の 5 倍の時間が経ってから 代謝物 M6G 例 ) 授乳婦がどうしても飲まなくてはならない薬があってその薬は乳汁に血中濃度の 4 倍の量が出てしまう その薬の半減期が 2 時間とすると 10 時間経ったら授乳可 腎臓から M6G は排泄 腎機能障害者 高齢者の排泄 クリアランス (CL) 代謝物 M6G 腎臓からの排泄が低下 M6G クリアランスとは どのくらい体から薬を排泄することができるか ( 肝での代謝 腎での代謝 ) クリアランスの大きい薬ほど体内から消失速度が大きい どのオピオイドも非常に大きく 肝血流量の変化に対して影響が大きい 肝機能低下時 血中濃度上昇 オピオイド製剤の剤形別特徴剤形別特徴 最高血中濃度到達時薬剤名投与経路変換比吸収開始時間効果持続時間 (hr) 間 (hr) 処方間隔 (hr) オピオイド製剤の変換表 速放製剤 ( 錠 末 水 オプソ内服液 ) モ(MSコンチン錠 細粒 MSツワルイスロンカプセル ) ヒネ徐放剤坐薬 ( アンペック坐剤 ) 直腸内 2/3 20 分 1~2 6~10 8 経口 1 10 分以内 30 分 ~1 3~5 4 時間 ただしレスキューでは1 時間 経口 1 1 時間 2~4 8~14 12 ( カディアン ピーガード錠 ) 経口 1 30 分 ~1 時間 6~ ( パシーフカプセル ) 経口 1 30 分以内 注射薬 持続静注 1/3 直ちに 12 持続皮下注 1/3 数分 12 持続硬膜外 1/18 30 分 1 8~12 6, ただしレスキューで オキシコドン速放製剤 ( オキノーム散 ) 経口 2/3 15 分以内 1~2 3~6 は1 時間 オキシコドン徐放剤 ( オキシコンチン ) 経口 2/3 10~20 分 2~4 8~14 12 複方オキシコドン注射液 ( ハ ヒ ナール ) 持続静注 皮下注 1.3~2 直ちに 12 8~12 フェンタニル貼付剤 ( テ ュロテッフ MT ハ ッチ ) 経皮 1/100 2 時間 17~ フェンタニル注射薬 加賀谷肇 : がん疼痛緩和ケア Q&A p70, じほう 2006 より引用, 一部改変 持続静注 1/100 直ちに 12 持続皮下注 1/100 数分 12 8~12 オピオイド各種製剤 経 塩酸塩錠 カプセル (mg/ 日 ) 20 < 口 アンペック坐剤 (mg/ 日 ) < 坐 オキシコンチン錠 (mg/ 日 ) < 薬 デュロテップ MT パッチ (mg/3 日 ) 経 コデインリン酸塩散 錠 (mg/ 日 ) 120 皮 静脈 皮下 塩酸塩注射液 (mg/ 日 ) < フェンタニル注射液 (mg/ 日 ) < パビナール注 (mg/ 日 ) 24 (3A) 48 (6A) 96 (12 A) 旭川医大病院緩和ケアチーム作成オピオイド換算表一部改変 144 (18A ) 7

8 注意 ) 製剤の違いで体内動態が違う! オプソ内用液 (1 回のみ投与 ) 1 回の効果発現最高血中濃度投与量時間 ( 約分 ) 到達時間 最高血中濃度 (ng/ml) 血中濃度曲線下面積 (ng hr/ml) 10mg ± ± ± *1 MS コンチン (10mg12hr 12h 毎 3 回 ) 30mg 90 27±08 2.7± ±13.3 9± ±78.3 5±78 *2 AUC( 血中濃度下面積 ) 度 投与後の経過時間 血中濃ピーガード (5 日間反復投与 ) 60mg ± ± ±151 *3 アンペック (8hr 毎 1 日 3 回 3 日 ) 10mg ± ± ± 8.4 * *1:AUC0 時間 *2: AUC 012 時間 *3:AUC 072 時間 *4:AUC 08 時間 各インタビューフォームから 参考 : 外科手術に耐え得る鎮痛効果は平均 65ng/mL を要するとされる AUC= の代表的薬理作用 (1) 中枢作用 の代表的薬理作用 (2) 鎮痛作用呼吸抑制作用鎮咳作用嘔気 / 嘔吐作用縮瞳作用 大量では催眠を起こすが 低用量できわめて選択的に強度の鎮痛作用を示し 多くの痛みに有効脳幹にある呼吸中枢のCO 2 に対する反応を減弱させ 呼吸衝動 (respiratory drive) を抑制 一部は延髄の咳中枢に直接作用し 咳反射を抑制 延髄最後野にある化学受容器引き金帯 (chemoreceptor trigger zone) のドパミンD2 受容体の直接刺激により起こる瞳孔を支配している副交感神経が動眼神経を興奮させ起こる 耐性はほとんど形成されない 2. 末梢作用鎮痛作用 : 炎症組織における PG の発痛増強作用に拮抗平滑筋への直接作用 : 腸管 膀胱等の平滑筋緊張亢進 便秘や腹満 排尿困難 3. 痒みを引き起こす作用肥満細胞からのヒスタミン遊離による 上位中枢ならびに脊髄におけるの鎮痛作用発現機序 の末梢作用 大脳知覚領域 : 痛覚伝導系 : 下行性抑制系 青斑核 (LC) PGEΩ 視床 中脳水道周囲灰白質 EP₂ 細胞膜 中脳 Gs 視床 大縫線核 (NRM) ミュー受容体後角 脊髄後根神経節 (DRG) μ Gi AC camp P K PKA AC: アデニル酸シクラーゼ P: リン酸 PKA: プロテインキナーゼA P 組織 :2 次ニューロン : オピオイド神経 :GABA 神経 : セロトニン神経 脊髄 侵害受容線維自由終末 8

9 あさひかわ緩和ケア講座カリキュラム 第 4 講 緩和ケアにおける臨床薬理学 オピオイドの薬理学 薬剤学 正しく安全に使うための基本 オピオイド製剤使用時に注意すべき患者 参考文献 COX 阻害 () アセトアミノフェン COX 阻害 () アスピリン イブプロフェン インドメタシン その他 NSAIDs COX2 選択性阻害 () セレコキシブ PGs BK 解熱 鎮痛作用 抗炎症作用 (COX 阻害 ) 痛み ( 鎮痛薬 ) オピオイド受容体 オピオイド受容体 オピオイド鎮痛薬 製剤 オキシコドン フェンタニル ( コデイン ) オピオイド鎮痛薬 ペンタゾシン トラマドール ブプレノルフィン 内臓痛 炎症神経ブロック侵害受容器 局所麻酔薬 神経破壊薬 PG: プロスタグランジン BK: ブラジキニン 治療戦略 1 痛覚刺激伝達の遮断または抑制 2 発痛物質産生の抑制 WHO 方式がん疼痛治療法 中等度から強度の Ⅱ 痛みに用いる フェンタニル 経度から中等度の Ⅰ 痛みに用いる オキシコドン コデイン NSAIDsまたはアセトアミノフェン ( カロナール ) 必要に応じて鎮痛補助薬抗うつ薬, 抗てんかん薬, 抗不整脈薬,NMDA 受容体拮抗薬, ステロイド等 日本では現在 (2010 年 4 月 ) がん性疼痛に唯一適応が認められている非オピオイド鎮痛薬最大投与量は 1 回 500mg1 日 1500mg まで Ⅲ MAO 阻害薬セレキ リン ( エフヒ ー ) 感情障害 ( うつ病 躁病 ) NA 神経終末 MAO MAOによる NA セロトニンの不活化を防ぐ NA 抑制性 5 HT 神経 5 HT α₂ 受容体 SSRI フルホ キサミン ( テ フ ロメール ) ハ ロキセチン ( パキシル ) SNRI ミルナシフ ラン ( トレト ミン ) NA NA 再吸収ポンプ 複素環系抗うつ薬アミトリフ チリン ( トリフ タノール ) α₁ 受容体治療戦略後シナプス神経 PIP₂ 1ノルアト レナリン再吸収阻害 アモキサヒ ン ( アモキサン ) ミアンセリン ( テトラミド ) IP IP₃ 2 選択的セロトニン再吸収阻害 3MAO 阻害 IP₂ MAO: モノアミン酸化酵素 NA: ノルアドレナリン 5 HT: セロトニン SSRI: 選択的セロトニン再吸収阻害薬 抑制性 GABA 神経 Na 興奮性 Na チャネル : 刺激 : 抑制 GABA 結合部位 てんかん GABA? 治療戦略バルプロ酸分解酵素 1 電位作動性 Na チャネルの抑制 2 抑制性 GABA 作動性神経刺激 3 興奮性 Ca³ チャネルの抑制 バルビタール酸結合部位 不活化遅延 フェノバルビタール フェニトインカルバマゼピンバルプロ酸? 脳神経細胞 Cl 抑制性 Cl チャネル BZD 結合部位 ジアゼパムクロナゼパム バルプロ酸エトスクシミド?= 臨床的意義が不明である作用 BZD: ベンゾジアゼピン Ca² 興奮性 T 型 Ca³ チャネル 電気的除細動 Na チャネル阻害薬 (Ⅰ 群 ) ⅠA: キニジン ジソピラミド ⅠB: リドカイン メキシレチン ⅠC: フレカイニド 治療戦略 1 不整脈誘発要因除去 2Na チャネル阻害 3β 受容体遮断 4K チャネル阻害 5Ca² チャネル阻害 心筋細胞膜 活動電位0 (mv) 80 0 相 4 相 1 相 不整脈 2 相 3 相 Β₁ 受容体刺激頻脈興奮性増加 Na Ca² Na K 内因性カテコールアミン 電解質異常低酸素血症心不全心筋刺激薬 細胞外 細胞内 Β 遮断薬 (Ⅱ 群 ) プロプラノロールアテノロール等 憎悪因子 多チャネル阻害薬 (Ⅲ 群 ) アミオダロンソタロール Ca²チャネル阻害薬 (Ⅳ 群 ) ベラパミルジルチアゼム 9

10 炎症 ( 副腎皮質ステロイド ) 脳 糖質ステロイド作用 鉱質ステロイド作用 ACTH 分泌抑制抗炎症効果半減期弱ヒドロコルチゾン短アルドステロンプレドニゾロン ACTH メチルプレドニゾロン負のトリアムシノロンフィードバックデキサメタゾン強ベタメタゾン長副腎皮質 Na 再吸収 抑制浮腫高血圧受容体コルチゾール K 保持 蛋白ホスホリパーゼAΩ クッシング症候群阻害糖利用 糖尿病蛋白異化 成長遅延炎症脂肪異化 骨吸収 骨粗鬆症特異的組織修復反応 消化性潰瘍蛋白合成中枢機能 躁 うつ状態抗炎症作用眼圧 緑内障白内障免疫抑制作用易感染性血液凝固能血液凝固能腎臓 炎症 ~ ステロイドの種類と作用の比較 一般名商品名抗炎症作用 ヒドロコルチゾン コートリル サクシソ ン 生理的一日分泌相当量 (mg) 鉱質ステロイド作用 生理学的半減期 ( 時間 ) ~12 コルチゾン酢酸エステルコートン ~12 プレドニゾロン プレドニン ~36 メチルプレドニゾロン メドロール ~36 トリアムシノロンアセトニト ケナコルトA ~36 デキサメサゾン デカドロン ~54 ベタメタゾン リンデロン ~54 剤形別オピオイド製剤一覧 剤形一般名性状商品名 ( 会社名 ) 規格 患者情報による剤形の選択 速効性塩酸塩錠 ( 大日本住友 ) 10mg 経口製剤 塩酸塩 硫酸塩 速効性 塩酸塩末 ( 第一三共 武田 シオノギ ) 現末 速効性 オプソ内服液 ( 大日本住友 ) 5mg/2.5mL 10mg/5mL 持続性 パシーフカプセル ( 武田 ) 30mg 60mg 120mg 持続性 MSコンチン錠 ( シオノギ ) 10mg 30mg 60mg 持続性 MSツワイスロンカプセル ( 日本化薬 ) 10mg 30mg 60mg 持続性 モルペス細粒 ( 藤本 ) 10mg 30mg 持続性 カディアンカプセル ( 大日本住友 ) 20mg 30mg 60mg 基本的な投与ルートは経口 経口摂取不能で点滴ライン 注射剤 貼付剤 坐薬 持続性カディアンスティック ( 大日本住友 ) 30mg 60mg 120mg 持続性ピーガード錠 ( 田辺 ) 20mg 30mg 60mg 120mg 持続性オキシコンチン錠 ( シオノギ ) 5mg 10mg 20mg 40mg オキシコドン 速効性オキノーム散 ( シオノギ ) 2.5mg 5mg 坐剤 塩酸塩 持続性 アンペック坐剤 ( 大日本住友 ) 10mg 20mg 30mg 貼付製剤 フェンタニル 持続性 デュロテップMTパッチ ( ヤンセン ) 2.1mg,4.2mg,8.4mg,12.6mg,16.8mg 塩酸塩 塩酸塩注 ( シオノギ 武田 田辺三菱 ) アンペック注 ( 大日本住友 ) 10mg 1mL 50mg/5mL 200mg/5mL 注射製剤 プレペノン注 ( 武田 ): プレフィルド製剤 10mg/1mL 50mg/5mL 200mg/5mL フェンタニルフェンタニル注 0.1mg 2mL 0.25mg/5mL 販売名 患者の経済的要件からみた選択 規格 薬価 ( 円 ) 等鎮痛用量 1 日薬価 ( 円 ) 1 ヵ月のコスト ( 円 ) オキシコンチン錠 20 mg mg/ 日 20 mg MS コンチン錠 30mg mg/ 日 30 mg 医師 A: 今の痛み止めに変えて ピーガード錠 60 mg mg/ 日 60 mg カディアンスティック 60 mg mg/ 日 60 mg パシーフカプセル 60 mg mg/ 日 60 mg MS ツワイスロンカプセル 30 mg mg/ 日 30 mg モルペス細粒 6% 1g %1g/ 日 6%1 包 (0.5g) NSAIDs をオピオイド開始時に中止してはいけないのはなぜですか? デュロテップ MT ハ ッチ * 4.2 mg mg/3 日 4.2 mg/3 日 * 添付文書上では : デュロテップ MT パッチ =1:150 であるがこの表では 1:100 として計算 * 薬価 ;2010 度新薬価で計算 10

11 オピオイド開始時 NSAIDs を中止してはいけない理由 オピオイドにはないNSAIDsのがん疼痛鎮痛メカニズム 進行がんが周囲組織に浸潤しその細胞膜から遊離したアラキドン酸にシクロオキシゲナーゼ ( 酵素 ) が働き プロスタグランジン (PG; 痛覚過敏形成 ) が発生 NSAIDsはシクロオキシゲナーゼの働きを阻害 NSAIDs 中止により疼痛悪化しオピオイドを急速増量するとオピオイドの副作用対策が必要 NSAIDsによる腎血流量の低下 消化管障害に注意 癌発生メカニズムと NSAIDs の鎮痛作用点 PGによる受容器のブラジキニン H 等の発熱物過敏化 ( 感化 ) 質による受容器刺激 NSAIDs 中枢性作用 NSAIDs 大脳皮質 : 鎮痛作用末梢性作用を増強 :COX 阻害作用に視床 : 鎮痛耐性を抑制よる過敏化抑制刺激インパルス発生後策腫瘍周囲炎症 2 次ニューロン線後角維癌組織痛覚繊維 (1 次知覚線維 ) 前角 1 次ニューロン細胞体前策受容体への直接刺激または痛覚刺激への浸潤脊髄 : 発痛物質 ( ブラジキニン H 等 ) : 疼痛関連 PG( プロスタグランジン ):PGE₂ PGI₂ : 侵害受容器 ( 痛覚神経終末 ) : シナプス構造 テキスト疾患編 P7 細胞膜リン脂質 ホスホリパーゼA2(PLA2) アラキドン酸シクロオキシゲナーゼ (COX COX1,COX COX2) プロスタグランジン (PG)G2 PGH2 ステロイド NSAIDs COX2 阻害薬 :COX2 を選択的に阻害するため 消化管 血小板に対する副作用を減らすことができる COX1 構成酵素 : ほとんどの細胞に常に発現 アラキドン酸 非選択的 NSAID 両方を非選択的に阻害する COX2 誘導酵素 : 主に炎症部位の細胞 に発現 COX2 阻害薬 COX2を阻害し COX1に影響しない PGE2 PGEs 血管拡張発熱 発赤炎症性疼痛胃粘膜保護 PGAs PGA2 PGF2α トロンボキサン A2 血小板凝集 TXs PGI2 PGIs 痛覚刺激血管拡張腎血流維持抗血栓作用 プロスタグランジン胃粘膜保護血小板凝集腎機能維持 生体保護に関与? プロスタグランジン炎症 発痛 浮腫 炎症反応に関与? 横田敏勝 : 臨床医のための痛みのメカニズム改訂第 2 版. 東京, 南江堂, 7190, 1997より作図 消化性潰瘍の治療戦略 腫瘍の血管新生阻害作用あり? エビデンスが弱い 判定保留 国内で使用可能なCOX2 阻害薬 : 選択性強い順セレコキシブ ( セレコックス )> メロキシカム ( モービック )>エトドラク( ハイペン ) 消化性潰瘍リスクは低いが 腎障害リスクについては未確定 血栓形成 心毒性など未知の面あり 治療戦略 代表的薬剤 1 胃酸の中和 制酸剤 ; マーロックス 2 胃酸分泌刺激の遮断 H2 受容体拮抗薬 ; ファモチジンほか 抗コリン薬 ; ピレンゼピン 3 胃酸産生の抑制 プロトンポンプ阻害薬プ ; ランソプラゾール ( タケプロン ) 4 胃粘膜損傷部の保護粘膜保護剤 ; スクラルファート プロスタグランジン誘導体 ; ミソプロストー ル ( サイトテック ) 5 粘膜傷害因子の除去ピロリ菌の除去療法 ; タケプロン クラリ スロマイシンアモキシシリン 11

12 粘液分泌 粘膜保護剤スクラルファート H ポンプ プロスタグランジン製剤ミソプロストール 粘液バリア重炭酸イオン 消化性潰瘍治療薬 H 逆拡散 腹痛 H H H プロトンポンプ阻害薬タケプロン オメプラゾール H 制酸剤マーロックス アルミゲル HΩヒスタミン受容体 粘膜筋板 HΩ 受容体遮断薬シメチジンファモチジン ピロリ菌 H H H H H H 壁細胞 ピロリ菌除菌タケプロン アモキシシリン クラリスロマイシン アセチルコリン ヒスタミン ムスカリン受容体 抗コリン薬プロパンテリン選択的抗ムスカリン薬ピレンゼピン 医師 A : 呼吸が弱くなって命を縮める? 眠気が強く出て意識がなくなる? オピオイド製剤で注意すべき副作用製剤で注意すべき副作用とその対策 対応対応 オピオイドの副作用 患者 QOL 低下 満足度低下 拒薬 の主な薬理作用の 50% 有効用量の比較 ( 緊張病代表的剤形)代表的オピオイドと副作用 オキシコドンフェンタニル 原末 内服液剤 錠剤徐放製剤 注射剤 徐放錠 散剤注射剤 貼付剤注射剤 代謝臓器 肝 肝 肝 活性代謝物 M6G oxymorphone () 腎障害の影響 () () 嘔気 嘔吐 ~ めまい 便秘 ± 眠気 ~ ± 掻痒感 ± ( 局所 ) ( 的場元弘ほか : ターミナルケア 13(1):11, 2003 一部改変 ) オピオイドによる便秘 肛門括約筋の収縮力増強作用 腸管の輪状筋を収縮させて腸運動低下作用 経口投与では中枢 μ2 受容体と腸管のμ2 受容体への直接作用で静注 皮下注に比し強い便秘 静注や皮下注で中枢のμ2 受容体を介して便秘 フェンタニルはμ1 受容体に選択性が高いので便秘は軽度 高用量で便秘 オキシコドンからフェンタニルにオピオイドローテーション時の下剤用量に注意 止痢薬 オピオイド受容体刺激薬コデインロプラミド ( ロペミン ) 便秘誘発抗コリン作用抗コリン薬 3 4 環系抗うつ薬ジソピラミド ( リスモタ ン ) セロトニン5HT3 拮抗薬ク ラニセトロン ( カイトリル ) オンタ ンセトロン ( ソ フラン ) ハ ロノセトロン ( アロキシ注 ) その他コレスチラミンリチウム 蠕動抑制 便秘 下痢 浣腸直腸刺激薬グリセリン 蠕動亢進 腸運動促進薬 メトクロフ ラミト ( フ リンヘ ラン ) ドンペリドン ( ナウセ リン ) 膨張性下剤 1 CMCNa( ハ ルコーセ ) 浸透性下剤 2 ラクツロース刺激性下剤 3 センナ センノシドヒ コスルファートNa( ラキソヘ ロン ) ピサコジル ( テレミンソフト坐 ) 下剤 12

13 1 便秘の治療戦略 治療戦略代表的薬剤腸管内容積の増加食事療法 ; 植物繊維の多い食事膨張性下剤 ;CMCNa( バルコーゼ ) 2 腸内浸透圧増加 浸透圧下剤 ; ラクツロース ( 適応外 ) 塩類緩下剤 ; 酸化 Mg( マグミット ) 3 腸管蠕動直接刺激刺激性下剤 ; センノシド 便秘対策対策薬剤 目的 分類 一般名 商品名 用法 用量 カマ 1~3g(2~3 回 ) 酸化マグネシウム 塩類下剤 マグミット 1~3g(2~3 回 ) 水酸化マグネシウム ミルマグ 3~6 錠 (2~3 回 ) 硬さの調節 膨張性下剤 カルメロールナトリウム バルコーゼ 1.5~6g(2~3 回 ) モニラック 10~60mL(2~3 回 )1 糖類 ラクツロース カロリールゼリー ~3 個 センナエキス アローゼン 1~3g(2~3 回 ) 1~4 錠 ( 眠前 / 起床時と眠 センノシド プルゼニド 前 ) 大腸の蠕動刺激 大腸刺激性下剤 大黄末 大黄末 0.3~0.5g/ 回 ラキソベロン 5~30 滴 /2~6 錠 ピコスルファートNa (1 錠 =5 滴 ) (1 日 2~3 回 ) 大腸刺激性下剤 ピサコジル テレミンソフト 1 日 1~2 回 ( 頓用 ) 排便刺激 複合剤 新レシカルボン 1 日 1~2 回 ( 頓用 ) 消化管全体の セロトニン受容体刺激 モサプリド ガスモチン 3~6 錠 (1 日 2~4 回 ) 蠕動刺激 PGE1 誘導体 ミソプロストール サイトテック 4 錠 (1 日 4 回 ) どうしても出ない塩類下剤クエン酸 Mg マグコロール P 50g( 頓用 ) 下剤の換算値 今朝お通じがありましたか? 午前中に下剤を追加してください 寝る前までにお通じがありましたか 寝る前に下剤をさらに増やして下さい これからは下剤を朝と寝る前に飲んで下さい 硬くて排便の時痛みがあった 今晩から下剤を増やして下さい 国立がんセンター中央病院薬剤部作成図を一部改変 便は普通の硬さでしたか 下痢ではないが軟便だった 今晩から下剤を減らして下さい 今まで通り下剤をのんで下さい 下痢になりトイレに何回か行った 今日は下剤を飲まないで明日から下剤を減らして下さい 一般名 センノシド 12mg センノシド 7.2mg 商品名 プルゼニドフォルセニッドチネラックソルダナリタセンドセネバクールソルドールル E フォルセニッドラキソロンセンナルセンナリドセンノサイド プルノサイドセナン ピコスルファート錠 (1 錠 5 滴相当 ) ピコスルファート液 (1 本 10mL150 滴 ) センノシド12mg 2T 15 滴 2T 3T (1mL) 1T 1T センナエキス 80 ヨーデル 80mg 1T 3T 2T 15 滴 (1mL) 1T 15 滴 (1mL) オピオイドによる嘔気 嘔吐 主に化学受容器引き金帯 (CTZ) を介して嘔吐中枢を刺激することで起こる 体動時の嘔気 嘔吐は前庭神経 前庭神経核への作用 めまい ふらつきを伴う 便秘が二次的に嘔気 嘔吐の原因となりうる 投与開始から 2 週間程度で耐性形成 頻度 経口 :30~50% デュロテップ MT パッチ :30~40% オキシコンチン :40% 以下 乗り物酔い 小腸 胃内容物停留 胃内圧の上昇 内耳 2 前庭器 便秘 嘔気 嘔吐 胃 5 HT 産生 5 HT₃ 受容体刺激 求心性神経 感情の動き ex) 暗示 連想 情動 1 3 求心性神経 大脳大脳皮質 第四脳室 CTZ 1 延髄 遠心性神経 嘔吐 治療戦略 1CTZのドパミン受容体遮断 : ノバミン 2ヒスタミン受容体遮断 : トラベルミン ドラマミン 3CTZおよび腸管 5HT3 受容体遮断 : カイトリル他 4 機序不明 : ステロイド ( デカドロン ) 5 胃内容排出促進 : プリンペラン ナウゼリン 6 便秘対策 13

14 嘔気 嘔吐の対策薬の薬剤薬剤 一般名 商品名 剤形 1 回投与量 投与間隔 鎮静 錐体路 コメント 錠 散 8 時間 第 1 選択薬中枢作用 プロクロルペラジン 1 ノバミン 5mg 弱 少 注 持続 用法上は筋注 錠 散 液 8~12 時間 メトクロプラミド 15 プリンペラン 5~10mg まれ まれ 注 持続 効果が弱い 錠 細 DS 5~10mg ( 中枢移行が少ない 8~12 時間 消化管運動亢進 ) ドンペリドン 15 ナウゼリン 坐剤 60mg まれ まれ 錠 散 5~12.5mg 8~24 時間 クロルプロマジン 1 コントミン 強 少 鎮静に注意する 注 10~50mg 持続 αアドレナリン受容体遮断作用 起立性低血圧 統合失調症治療薬の作用と副作用 ヒスタミン受容体遮断作用 口渇 排尿困難 便秘 視力調節障害 ムスカリン受容体遮断作用 抗精神病薬 ハロペリドール ( セレネース ) クロルプロマジン ( コントミン ) プロクロルペラジン ( ノハ ミン ) 5 HT 受容体遮断作用 受容体遮断作用 非定型抗精神薬 クロザピン ハロペリドール 1 セレネース 錠 顆粒 0.75mg 12~24 時間 注 2.5~5mg 持続 強 高 アカシジアなどの副作用あり第 2 選択薬 錠 1 錠 8 時間 ジフェンヒドラミン トラベルミン ジプロフィリン2 注 1A 頓用 前庭障害 めまい 体動 なし なし 時の嘔気 嘔吐 ジメンヒドリナート2 ドラマミン 錠 50mg 6~8 時間 ペロスピロン塩酸塩 1 ルーラン 錠 4mg 8 時間 弱 小 フマル酸クエチアピン1 セロクエル 錠 25mg 8 時間 弱 小 高血糖に注意 鎮静作用 錐体外路症状 パーキンソン病 ジストニア ジスキネジア アカシジア 遅発性ジスキネジア黒質 線条体系 DΩ 受容体遮断作用 抗精神病作用鎮静作用中脳辺縁系 ドパミンDΩ 受容体 顆粒球減少症 内分泌障害 抗プロラクチン血症 女性化乳房 月経障害 体重増加 視床下部 下垂体系 オピオイドによる眠気 (1) 機序 オピオイドによる中枢抑制作用により 催眠作用が生じる (2) 時期 オピオイド開始後数日間 急激なオピオイドの増量 (3) オピオイド以外の原因 脳転移 高 Ca 血症 感染症 水腎症 (4) 対策 通常は1 週間程度で耐性形成 腎機能低下の場合はの減量やローテーション オピオイドによるせん妄 軽度から中等度の意識障害 ( よく診ないと捉え難い ) に 錯覚や幻覚 精神運動興奮 または活動性の低下を伴い 一日のうちで変動するもの せん妄 によるせん妄出現率は投与初期約 2% ( 高齢者 全身衰弱患者 ) 原因 腎機能低下により活性代謝物 M6G 蓄積 高 Ca 血症 感染 環境要因などせん妄の他の原因を除外すること ( すぐにオピオイドのせいにしない ) オピオイドによるせん妄 対応対 1 オピオイドの減量 2 オピオイドローテーション 3 リスペリドンの定期投与 (0.5mg~1X 就寝前 適応外に注意 ) 4 規則正しい生活リズムの確保 5 不安 心配事を減らす オピオイドによる呼吸抑制 は直接脳幹の呼吸中枢に作用し CO 2 の蓄積に対する呼吸反応を抑制 がん患者 : 鎮痛効果を確認しながら増量 重症の呼吸抑制は生じない 病状変化や過量投与対応 : ナロキソン静注 14

15 オピオイドによるその他の副作用 排尿障害 尿管平滑筋緊張収縮 膀胱括約筋緊張亢進による症状 : 排尿障害 尿閉対応 : 排尿筋収縮力 : ベサコリン ウブレチド膀胱出口の圧 :αブロッカー かゆみ 肥満細胞刺激によるヒスタミン遊離 対応 : 抗ヒスタミン薬の投与 症例 A: 男性肝臓がん 70 歳 50kg 疼痛残存 日中傾眠 反応鈍い 処方 MS コンチン 40mg2 8 時 20 時マグミット 330mg3T3 疼痛時オプソ 5mg 1 包 1 血液 生化学検査結果 白血球 4500 赤血球 400 万血小板 16 万アルブミン (g/dl)3.0 血清クレアチニン mg/dl 1.28 Ca(mg/dL)8.5 NH3(μg/dL)50 症例 A の眠気の原因は何? 処方変更は? あさひかわ緩和ケア講座カリキュラム第 4 講 緩和ケアにおける臨床薬理学 オピオイドの薬理学 薬剤学 正しく安全に使うための基本 オピオイド製剤使用時に注意すべき患者 参考文献 腎障害によって鎮痛効果 副作用に影響をうけるオピオイドについて Q) 腎障害患者には十分注意が必要なオピオイドは? A) 理由 ) は肝臓で代謝 M3G: 鎮痛作用なし M6G: より強い鎮痛作用両者とも腎臓から排泄 Ccr は蓄尿しなければわからない? Cockcroft&Gault の式による概算男性 :(140 年齢 ) 体重 /72 scr 女性 :( 男性の式 ) 0.85 健常人と腎不全患者における M3G および M6G の血中濃度推移 例 85 歳女性体重 40kg scr1.0mg/dl(jaffe 法 ) Ccr=[(14085) 40/72 1.0] 0.85 = 約 26mL/min 注意! Cockcroft 法の scr 値は Jaffe 法による測定値であり 日本ではほとんどの施設で酵素法で測定 Jaffe 法 scr 値 = 酵素法 scr 値 0.2 参考文献 1)Ando Y, Br J Cancer,1997;75: ) プラチナ製剤の臨床薬理 ; 第 7 回日本臨床腫瘍学会教育セミナー 15

16 100mg 布代謝物 60mg 心臓分代謝 薬効の出現 40mg が体にいきわたる 100mgを生体内利用率 40% の腎機能正常患者が服用血中濃度経口 100mg 生体内利用率 40% 代謝物 60mg カプセル錠剤 代謝 心臓 肝臓 吸収 100mg 溶出 胃 100mg 崩壊 投与後の経過時間 分布せん妄など副作用増強 いきわたる を腎機能障害患者や高齢者が服用 中40mgが体に薬物濃度投与後の経過時間血投与後の経過時間 肝臓 吸収 100mg 溶出 胃 崩壊 小腸 小腸 少しだけ糞便中に排泄 ほとんどが尿中排泄されどんどん体からなくなる 少しだけ糞便中に排泄 M6G が尿中排泄できず体の中にどんどんたまる オキシコドンにおける腎障害時の体内動態 健常人と腎障害患者におけるオキシコドンの血中濃度推移 オキシコドン 約 80% が肝臓で代謝オキシコドン ノルオキシコドン ( 鎮痛活性なし ) 約 20% が腎臓から排泄 健康成人と比較腎障害者で約 1.6 倍の AUC 腎障害者 高齢者には少量から投与 オキシコンチン錠インタビューフォーム フェンタニルにおける腎障害時の体内動態 フェンタニル 約 90% が肝臓で代謝 フェンタニル ノルフェンタニル ( 活性なし ) 肝機能障害患者のオピオイド鎮痛薬の使い方で注意は? オキシコドン フェンタニルは肝血流量依存性薬物 肝血流量が低下 半減期の延長とクリアランスが低下 約 10% が腎臓から未変化体で排泄 経口投与の場合 初回通過効果減弱で F が増大 血中濃度上昇 16

17 オキシコドン徐放錠単回投与による血中濃度 症例 A の眠気の原因と処方変更 案 Cockcroft & Gault 式から推定クレアチニンクリアランスを求める (14070 歳 ) 50kg 72 ( ) =32.8mL/min. * 腎機能障害あり 代謝物 M6G 体内蓄積の可能性大 傾眠 反応鈍い * 高 Ca 血症の可能性は? 血清 Caを補正すると =9.5mg/dL 高 Ca 血症はなし * 肝性脳症の可能性は? アンモニアは正常値 オキシコンチン錠インタビューフォーム MS コンチンをオキシコンチンまたは MT パッチへ変更 Take Home Message! くすり ( オピオイド鎮痛薬 ) は 受容体と結合してはじめて効果や副作用をあらわすことができる くすり ( オピオイド鎮痛薬 ) の効果や副作用には個人差がある 上記の2 点を踏まえて 患者のQOLを高めるくすり ( オピオイド鎮痛薬 ) の使い方は医療者の責務である あさひかわ緩和ケア講座カリキュラム第 4 講 緩和ケアにおける臨床薬理学 オピオイドの薬理学 薬剤学 正しく安全に使うための基本 オピオイド製剤使用時に注意すべき患者 参考文献 参考文献 1) 恒藤暁著. 最新緩和医療学. 大阪 : 最新医学社, ) 柏木哲夫ほか著. 緩和ケアマニュアルターミナルケアマニュアル改訂第 4 版. 最新医学社, ) 日本緩和医療学会がん疼痛治療ガイドライン作成委員会編. Evidence Based Medicineに則ったがん疼痛ガイドライン. 東京 : 真興交, ) 鈴木勉他 : がん疼痛管理はじめの一歩, 薬局, ,2007 5) 鈴木勉 : 薬と疾病 Ⅰ. 薬の効くプロセス, 日本薬学会編,7680, 東京化学 6)WHO 編, 武田文和訳 : がんの痛みからの解放 第 2 版, 金原出版,2003 7) 各, フェンタニル, オキシコドン製剤インタビューフォーム 8) 鈴木勉他 : オピオイド治療, 鎮痛薬 オピオイドペプチド研会,2001 9) 的場元弘他 : 緩和ケアにおける便秘の理解とケア, インターサイエンス社, ) 越前宏俊 : 図解薬理学, 医学書院,