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1 第 4 講緩和ケアにおける臨床薬理学 医療法人社団慈成会東旭川病院がん専門薬剤師 がん指導薬剤師里見眞知子 エピローグ ある日の午後 を使おうと思っている A 医師が家族にこんな説明をしました 病状が進んで 痛みが極めて強くなってきました 普通の痛み止めで抑えることが出来なくなっています 今の痛み止めに変えて いよいよ最後の手段としてを始めようと思います を使い出すと 徐々に効かなくなって量がどんどん増えていくことが予想されます また 途中で止めることは出来ないので 最後まで使い続けることになります 麻薬中毒になったり 呼吸が弱くなって 命を縮めることになるかもしれません 眠気が強くでて意識がなくなっていきますが 痛みがわからなくなるのでその方がご本人は幸せかもしれません を始めるので今している抗がん剤の治療は中断しましょう 強い薬なので 胃がすごく荒れることもありますし 他にも様々な副作用がありますが 今は痛みをとるのが最優先なので我慢してもらうしかありません いろいろと危険を伴う治療ではありますが 苦しみをとる唯一の方法ですのでどうかご理解下さい 心配させてもいけないのでご本人には内緒にしておきましょう! A 医師 : 麻薬 オピオイド = 麻薬 ですか? オピオイドの薬理学 薬剤学 1

2 Q) 覚せい剤や大麻も麻薬である Yes: 約 20% 国民行政 覚せい剤大麻 法律 広辞苑 麻薬は麻酔作用を持ち 常用すると習慣性となって中毒作用を起こす物質の総称 幻覚発現薬コカイン 麻薬はオピオイドのみならず覚せい剤や大麻までも含む依存性薬物全体を指す用語として使用されている 医療従事者医療用麻薬 麻薬性鎮痛薬麻薬性鎮咳薬 医療用麻薬も大変危険な依存性薬物であり その使用により中毒になり さらには廃人になってしまうという誤解 20~50% 薬は受容体と結合して効果をあらわす オピオイドはどうして効くのでしょうか? 受容体は細胞にあって外界や体内からの刺激 ( 薬も ) を受け取り 情報として利用できるように変換する仕組みをもった構造 薬は受容体と結合することで効果をあらわす 刺激 ( 薬も含む情報伝達物質 )= 鍵 受容体 ( レセプター )= 鍵穴 オピオイド受容体の種類 表オピオイド受容体タイプの特徴 では オピオイド受容体はどうなっているのでしょうか? 内因性リガンド 作動薬 生理機能 脳内分布 μ 受容体 δ 受容体 κ 受容体 β エンドルフィンエンドモルフィン Ⅰ エンドモルフィン Ⅱ, コデイン, ペチジンフェンタニル オキシコドン 鎮痛 鎮咳 多幸感 身体精神依存 徐脈 神経伝達物質の遊離抑制 大脳皮質 視床 扁桃核 青斑核 弧束核 黒質など メチオニン エンケファリンロイシン エンケファリン メチオニン エンケファリンロイシン エンケファリン 鎮痛 情動 身体 精神依存 神経伝達物質の制御 大脳皮質 側坐核など ダイノルフィン ケトシクラゾシン 鎮痛 鎮咳 鎮静 縮瞳 徐脈 利尿 嫌悪感脊髄 線条体 側坐核 弧束核 視床下部など 成田年他 : 月刊薬事 2007.Vol.58.No.11 から一部改変 2

3 痛み 上位中枢ならびに脊髄におけるの鎮痛作用発現機序 皮膚 骨格系など がん組織 大脳知覚領域 : 痛覚伝導系 : 下行性抑制系 青斑核 (LC) 炎症 視床 中脳水道周囲灰白質 PG BK 脳 オピオイド受容体 オピオイド鎮痛薬 中脳 侵害受容器 脊髄 大縫線核 (NRM) ミュー受容体 知覚神経 視床 脊髄後角 μ 受容体 癌 後角 脊髄後根神経節 (DRG) 組織 PG: プロスタグランジン κ 受容体 BK: ブラジキニン :2 次ニューロン : オピオイド神経 :GABA 神経 : セロトニン神経 脊髄 PGE₂ の末梢作用 の代表的薬理作用 (1) 中枢作用 細胞膜 EP₂ Gs + AC camp Gi μ P 侵害受容線維自由終末 + K+ PKA AC: アデニル酸シクラーゼ P: リン酸 PKA: プロテインキナーゼA P 鎮痛作用呼吸抑制作用鎮咳作用嘔気 / 嘔吐作用縮瞳作用 大量では催眠を起こすが 低用量できわめて選択的に強度の鎮痛作用を示し 多くの痛みに有効脳幹にある呼吸中枢のC 2 に対する反応を減弱させ 呼吸衝動 (respiratory drive) を抑制 一部は延髄の咳中枢に直接作用し 咳反射を抑制 延髄最後野にある化学受容器引き金帯 (chemoreceptor trigger zone) のドパミンD2 受容体の直接刺激により起こる瞳孔を支配している副交感神経が動眼神経を興奮させ起こる 耐性はほとんど形成されない の代表的薬理作用 (2) 2. 末梢作用鎮痛作用 : 炎症組織における PG の発痛増強作用に拮抗平滑筋への直接作用 : 腸管 膀胱等の平滑筋緊張亢進 便秘や腹満 排尿困難 3. 痒みを引き起こす作用肥満細胞からのヒスタミン遊離による A 医師 : 麻薬中毒になって なぜ がん疼痛治療時においての依存性はあまり問題にならないのでしょうか? 3

4 正常および炎症性疼痛時における生体内 μ および κ 神経系の生理的バランスの概念図 炎症性疼痛下における精神依存不形成のメカニズム 通常 生体内において μ と κ 神経系は相互に調節し合い バランスを保持 痛みがない時 痛みがある時 炎症性疼痛 非疼痛下で投与 バランス崩れ 依存形成 * 炎症性疼痛下ではκ 神経系が活性化 ダイノルフィンが遊離 ドパミン過剰遊離抑制 * 神経障害疼痛下ではミュー受容体低下 ドパミン過剰遊離抑制 μ κ 投与 κ μ μ κ 投与 μ κ 側坐核ドパミン抑制 ドパミン受容体 刺激 ダウノルフィン神経 κ 受容体 ҡ 受容体ドパミン神経活性化 側坐核 GABA 受容体 : ドパミン : ダウノルフィン :GABA 神経障害性疼痛下における精神依存不形成のメカニズム 神経障害性疼痛 μ 受容体の機能低下 A 医師 : 刺激 κ 受容体 抑制性 GABA 介在神経 βエンドルフィン含有神経 GABA 受容体 が抑制性 GABA 介在神経上 μ 受容体に分布のμ 受容体に結合できない! 腹側被蓋野腹側被蓋野 が徐々に効かなくなって量がどんどん増えていく? ドパミン神経 : :GABA :β エンドルフィン 薬物耐性とは 薬物を反復投与することにより効果が減弱し 目的の効果を得るためには次第に投与量を増加しなければならなくなっていく現象 1. 代謝耐性 : チトクロムP450 誘導に基づく薬効の減弱 ( 代表例 ; フェノバルビタール ) 2. 組織耐性 : 受容体の脱共役 ( 結合できなくなる ) 受容体の減少 ( ダウンレギュレーション ) オピオイド耐性の原因は受容体のリン酸化による構造変化で細胞表面から受容体がなくなる! A 医師 : 途中で止めることは出来ないので 最後まで使い続ける 4

5 オピオイドの薬物動態の特徴 各オピオイドの薬物動態パラメータ オピオイドの薬物動態の特徴を十分に理解していると いろいろな病態 患者の状態 ( 腎機能低下時 肝血流量の低下時など ) に合わせてオピオイドを使い分けできる また 剤形が違うと薬物動態も変わってくる 剤形別にみた特徴も十分につかんでいるとオピオイドローテーション時にも役立つ バイオアベイラビリティ (F: 生体内利用率 ) フェンタニルオキシコドン 徐放錠 :20~40% ネブライザー :5% 経皮吸収 :92% 口腔内崩壊錠 :50% 参考文献 :DRUGDEX ealthcare Series 速放錠 :60~87% 徐放錠 :50~87% 蛋白結合率 20~36% 80~86% 45% 分布容積 (Vd) 1~6L/kg 3.2~4L/kg 2.6L/kg クリアランス (CL) 1.2~1.8L/hr/kg 46L/kg 48L/kg 未変化体尿中排泄率 2~12% 10% 19% 半減期 2.2±0.3hr 34.6hr( テ ュロテッフ MTハ ッチ ) 5.7±1.1hr 薬物動態学 吸収 :absorption A 分布 :distribution D 代謝 :metabolism M 排泄 :excretion E 薬の血中濃度 concentration (C) を規定する因子 ADME( アドメ ) Rx 薬効の個人差 薬物動態 (pharmacokinetics:pc) 静注 経口筋注直腸内 吸収 分布 血中濃度 生体内利用率 ( バイオアベラビリティ ) 肝臓 組織 代謝 腎臓排泄 処方量 効果関係投与量 効果関係 作用部位 効果 薬物濃度感受性 (pharmacodynamics:pd) 受容体 血中薬物濃度 効果関係 薬効有害反応 経口 静注 皮下 筋注 直腸 舌下 薬の吸収 静脈内のみが吸収率 100% くすりの生体内利用率 ( バイオアベイラビリティ ) 錠剤 経口投与 胃 併用薬吸着 GFJ 食道 舌下投与 CYP3A4 小腸上皮 Pgp GFJ= グレープフルーツジュース,pgp=P 糖蛋白 酵素誘導 阻害 初回通過効果 分解不活化 肝臓 薬物代謝酵素 代謝体 = 薬の受容体 経皮投与 作用部位 5

6 肝初回通過効果を受けるため生体内利用率が低い代表的薬物 三 四環系抗うつ薬 : トリプタノール トフラニール コントミン ワソラン ヘルベッサー 5FU ニトログリセリン インデラルなどベータブロッカー 生体内利用率の違いで薬の効果 副作用はどうなる? 生体内利用率 40% のひとが 100mg を服用 40mg わずか 20% の違い 体循環に入り作用部位に到達する薬の量 2 倍の差 生体内利用率 20% のひとが 100mg を服用 20mg 生体内利用率 (F) 生体内利用率とは経口投与された量に対して循環血中に入った量の割合 F の小さい薬物は吸収が悪いか 肝臓で代謝 ( 初回通過効果 ) を受けて消失しやすい 徐放錠の 20~40% に比べてオキシコドンは 50~ 87% と大きく 血中濃度はに比べて安定 の経口剤と注射剤を比較した場合の効力比は 1/2 ~1/3 オキシコドンにローテーションの際には経口オキシコドンは経口の約 70% の用量 ( 例 : 60mg オキシコドン 40mg) 分布 distribution(d) 1. みかけの分布容積 (Vd) で実容積でない 2. 薬物に固有 3. 組織移行性大きい 分布容積は大きい 薬 A を 100mg 薬 B を 100mg 血液 組織 血中濃度 =10mg/L 血液 血中濃度 =1mg/L 組織 分布容積は 10L 分布容積は 100L 例 : テオフィリンの分布容積は約 20L テオフィリン 400mg 服用 :400mg 20L 血中濃度約 20mg/L(20μg/mL) 喘息発作で受診 ネオフィリン 250mg1A 点滴 ( テオフィリンとして 200mg) 血中濃度 = 10mg/L(10μg/mL) テオフィリン血中濃度 20+10=30mg/L(30μg/mL) 中毒量!!! 分布容積 分布容積 (L)= 投与量 (mg) 血中濃度 mg/l 薬物が見かけ上 血中濃度と等しい濃度で均一に分布するような体液の容積 どのオピオイドも大きく 約 200L くらい 組織中に比べて血液中には非常に少なく 血液透析や一時的な出血ではほとんど抜けない また腹水などのサードスペースへの体内貯留分はあまり考えなくて良い 6

7 ルヒネ血中濃度ルヒネ血中濃度2011/12/9 蛋白結合率遊離している薬のみが作用する 血漿たんぱくフェンタニル蛋白結合率が低いの場合蛋白結合率が高いフェンタニルの場合血漿タンパクの低下 蛋白結合率 蛋白に結合していない薬が受容体と結合し効果 やオキシコドンは蛋白結合率が低いので問題ない フェンタニルが 80 から 86% と大きく 低栄養など蛋白濃度が低くなった時に血液中にフェンタニルが遊離してフェンタニルの血中濃度が上昇 血液中の遊離量は変わらない 血液中の遊離フェンタニルが増える 効き方は変わらない 効きすぎ 半減期 t 1/2 腎機能正常な人のの半減期 t 1/2 モキーワードは半減期の 5 倍 その薬が体の中で満ち足りる ( 定常状態 ) のはその薬の半減期の 5 倍の時間が経ってから その薬が体の中からなくなるのはその薬の半減期の 5 倍の時間が経ってから 例 ) 授乳婦がどうしても飲まなくてはならない薬があってその薬は乳汁に血中濃度の 4 倍の量が出てしまう 10 5 その薬の半減期が 2 時間とすると 10 時間経ったら授乳可 半減期 t 1/2 時間 腎機能障害者 高齢者のの半減期モ腎機能正常な人のの排泄 10 代謝物 M6G 半減期 t 1/2 時間 腎臓から M6G は排泄 7

8 腎機能障害者 高齢者の排泄 クリアランス (CL) 代謝物 M6G 腎臓からの排泄が低下 +M6G クリアランスとは どのくらい体から薬を排泄することができるか ( 肝での代謝 + 腎での代謝 ) クリアランスの大きい薬ほど体内から消失速度が大きい どのオピオイドも非常に大きく 肝血流量の変化に対して影響が大きい 肝機能低下時 血中濃度上昇 AUC( 血中濃度下面積 ) 血中濃度 投与後の経過時間 注意 ) 製剤の違いで体内動態が違う! 1 回の効果発現最高血中濃度投与量時間 ( 約分 ) 到達時間 最高血中濃度 (ng/ml) 血中濃度曲線下面積 (ng hr/ml) オプソ内用液 (1 回のみ投与 ) 10mg ± ± ±6.2 *1 MS コンチン (10mg12hr 毎 3 回 ) 30mg ± ± ±78.3 *2 ピーガード (5 日間反復投与 ) 60mg ± ± ±151 * アンペック (8hr 毎 1 日 3 回 3 日 ) 10mg ± ± ± 8.4 *4 AUC= *1:AUC0 時間 *2: AUC 012 時間 *3:AUC 072 時間 *4:AUC 08 時間各インタビューフォームから参考 : 外科手術に耐え得る鎮痛効果は平均 65ng/mL を要するとされる オピオイド製剤の剤形別特徴 薬剤名投与経路変換比吸収開始時間 最高血中濃度到達時間 (hr) 効果持続時間 (hr) 処方間隔 (hr) 速放製剤 ( 錠 末 水 オプソ内服液 ) 経口 1 10 分以内 30 分 ~1 3~5 4 時間 ただしレスキューでは1 時間 徐放持続皮下注 1/100 数分 12 (MSコンチン錠 細粒 MSツワ 経口 1 1 時間 2~4 8~14 12 イスロンカプセル ) ( カディアン ピーガード錠 ) 経口 1 30 分 ~1 時間 6~ 剤( パシーフカプセル ) 経口 1 30 分以内 坐薬 ( アンペック坐剤 ) 直腸内 2/3 20 分 1~2 6~10 8 持続静注 1/3 直ちに 12 注射薬 持続皮下注 1/3 数分 12 8~12 持続硬膜外 1/18 30 分 1 正しく安全に使うための基本 6, ただしレスキューで オキシコドン速放製剤 ( オキノーム散 ) 経口 2/3 15 分以内 1~2 3~6 は1 時間 オキシコドン徐放剤 ( オキシコンチン ) 経口 2/3 10~20 分 2~4 8~14 12 持続静注 複方オキシコドン注射液 ( ハ ヒ ナール ) 1.3~2 直ちに 12 8~12 皮下注 フェンタニル貼付剤 ( テ ュロテッフ MTハ ッチ ) 経皮 1/100 2 時間 17~ 持続静注 1/100 直ちに 12 フェンタニル注射薬 8~12 加賀谷肇 : がん疼痛緩和ケアQ&A p70, じほう 2006より引用, 一部改変 8

9 CX 阻害 () アセトアミノフェン CX 阻害 (+) アスピリン イブプロフェン インドメタシン その他 NSAIDs CX2 選択性阻害 (+) セレコキシブ PGs BK 解熱 鎮痛作用 抗炎症作用 (CX 阻害 ) 痛み ( 鎮痛薬 ) 内臓痛 + 炎症神経ブロック侵害受容器 局所麻酔薬 神経破壊薬 PG: プロスタグランジン BK: ブラジキニン オピオイド受容体 + オピオイド受容体 + オピオイド鎮痛薬 製剤 オキシコドン フェンタニル ( コデイン ) オピオイド鎮痛薬 ペンタゾシン トラマドール ブプレノルフィン 治療戦略 1 痛覚刺激伝達の遮断または抑制 2 発痛物質産生の抑制 W 方式がん疼痛治療法 Ⅰ Ⅱ 経度から中等度の痛みに用いるコデイン 中等度から強度の痛みに用いるフェンタニルオキシコドン NSAIDsまたはアセトアミノフェン ( カロナール ) 必要に応じて鎮痛補助薬抗うつ薬, 抗てんかん薬, 抗不整脈薬,NMDA 受容体拮抗薬, ステロイド等 日本では現在 (2011 年 7 月 ) がん性疼痛に唯一適応が認められている非オピオイド鎮痛薬最大投与量は 2011 年 1 月,1 回 1000mg1 日 4000mg 迄と変更された Ⅲ 感情障害 ( うつ病 躁病 ) NA 神経終末 抑制性 5 T 神経 MAによる MA 阻害薬 5 T SSRI NA セロトニンの 不活化を防ぐ セレキ リン ( エフヒ ー ) フルホ キサミン ( テ フ ロメール ) NA ハ ロキセチン ( パキシル ) セルトラリン ( シ ェイソ ロフト ) α₂ 受容体 SNRI MA ミルナシフ ラン ( トレト ミン ) テ ュロキセチン ( サインハ ルタ ) NA NA 再吸収ポンプ 複素環系抗うつ薬アミトリフ チリン ( トリフ タノール ) α₁ 受容体治療戦略後シナプス神経 PIP₂ 1ノルアト レナリン再吸収阻害 アモキサヒ ン ( アモキサン ) ミアンセリン ( テトラミド ) IP IP₃ 2 選択的セロトニン再吸収阻害 3MA 阻害 IP₂ MA: モノアミン酸化酵素 NA: ノルアドレナリン 5 T: セロトニン SSRI: 選択的セロトニン再吸収阻害薬 抑制性 GABA 神経 Na+ 興奮性 Na+ チャネル + : 刺激 : 抑制 GABA 分解酵素 GABA 結合部位 てんかん バルビタール酸結合部位 + 不活化遅延 フェノバルビタール フェニトインカルバマゼピンバルプロ酸?? バルプロ酸 脳神経細胞 Cl 抑制性 Cl チャネル BZD 結合部位 + ジアゼパムクロナゼパム バルプロ酸エトスクシミド?= 臨床的意義が不明である作用 BZD: ベンゾジアゼピン 治療戦略 1 電位作動性 Na+ チャネルの抑制 2 抑制性 GABA 作動性神経刺激 3 興奮性 Ca²+ チャネルの抑制 Ca²+ 興奮性 T 型 Ca²+ チャネル 不整脈 炎症 ( 副腎皮質ステロイド ) 電気的除細動 Na+ チャネル阻害薬 (Ⅰ 群 ) ⅠA: キニジン ジソピラミド ⅠB: リドカイン メキシレチン ⅠC: フレカイニド 治療戦略 1 不整脈誘発要因除去 2Na+ チャネル阻害 3β 受容体遮断 4K+ チャネル阻害 5Ca²+ チャネル阻害 心筋細胞膜 活動電位0 (mv) 80 内因性カテコールアミン + Β₁ 受容体刺激 Β 遮断薬 (Ⅱ 群 ) 頻脈プロプラノロール興奮性増加アテノロール等 + 電解質異常低酸素血症心不全憎悪因子 1 相心筋刺激薬 2 相 多チャネル阻害薬 (Ⅲ 群 ) 0 相 3 相アミオダロンソタロール 4 相 Ca²+チャネル阻害薬 (Ⅳ 群 ) ベラパミルジルチアゼム Na+ Ca²+ Na+ K+ 細胞外細胞内 脳糖質ステロイド作用鉱質ステロイド作用 ACT 分泌抑制抗炎症効果半減期弱ヒドロコルチゾン短アルドステロンプレドニゾロン ACT メチルプレドニゾロン負のトリアムシノロンフィードバックデキサメタゾン強ベタメタゾン長副腎皮質 Na+ 再吸収 抑制浮腫高血圧受容体コルチゾール K 保持 蛋白ホスホリパーゼA₂ クッシング症候群阻害糖利用 糖尿病蛋白異化 成長遅延炎症脂肪異化 骨吸収 骨粗鬆症特異的組織修復反応 消化性潰瘍蛋白合成中枢機能 躁 うつ状態抗炎症作用眼圧 緑内障白内障免疫抑制作用易感染性血液凝固能血液凝固能腎臓 9

10 炎症 ~ ステロイドの種類と作用の比較 剤形別オピオイド製剤一覧 剤形一般名性状商品名 ( 会社名 ) 規格 速効性塩酸塩錠 ( 大日本住友 ) 10mg 一般名商品名抗炎症作用 生理的一日分泌相当量 (mg) 鉱質ステロイド作用 生理学的半減期 ( 時間 ) 塩酸塩 速効性 塩酸塩末 ( 第一三共 武田 シオノギ ) 現末 速効性 オプソ内服液 ( 大日本住友 ) 5mg/2.5mL 10mg/5mL 持続性 パシーフカプセル ( 武田 ) 30mg 60mg 120mg ヒドロコルチゾン コートリル サクシソ ン ~12 経口製剤 硫酸塩 持続性 MSコンチン錠 ( シオノギ ) 10mg 30mg 60mg 持続性 MSツワイスロンカプセル ( 日本化薬 ) 10mg 30mg 60mg 持続性 モルペス細粒 ( 藤本 ) 10mg 30mg コルチゾン酢酸エステル コートン ~12 プレドニゾロン プレドニン ~36 メチルプレドニゾロン メドロール ~36 トリアムシノロンアセトニト ケナコルトA ~36 デキサメサゾン デカドロン ~54 持続性 カディアンカプセル ( 大日本住友 ) 20mg 30mg 60mg 持続性 カディアンスティック ( 大日本住友 ) 30mg 60mg 120mg 持続性 ピーガード錠 ( 田辺三菱 ) 20mg 30mg 60mg 120mg 持続性 オキシコンチン錠 ( シオノギ ) 5mg 10mg 20mg 40mg オキシコドン 速効性 オキノーム散 ( シオノギ ) 2.5mg 5mg 坐剤 塩酸塩 持続性 アンペック坐剤 ( 大日本住友 ) 10mg 20mg 30mg 持続性 デュロテップMTパッチ ( ヤンセン ) 2.1mg,4.2mg,8.4mg,12.6mg,16.8mg 貼付製剤 フェンタニル 持続性 フェントステープ ( 協和キリン 久光 ) 1mg,2mg,4mg,8mg,12mg キャンテ ィタイフ フェンタニル 速効性 アクレフ ( 田辺三菱 ) 200μg 400μg ベタメタゾンリンデロン ~54 注射製剤 塩酸塩 塩酸塩注 ( シオノギ 武田 田辺三菱 ) アンペック注 ( 大日本住友 ) プレペノン注 ( テルモ ): プレフィルド製剤 10mg 1mL 50mg/5mL 200mg/5mL 10mg/1mL 50mg/5mL 200mg/5mL フェンタニルフェンタニル注 ( 第一三共 ヤンセン ) 0.1mg 2mL 0.25mg/5mL 患者情報による剤形の選択 基本的な投与ルートは経口 経口摂取不能で点滴ライン 注射剤 貼付剤 坐薬 患者の経済的要件からみた選択 販売名 規格 薬価 ( ) 等鎮痛用量 1 日薬価 1か月のコスト オキシコンチン錠 20mg mg/ 日 分 円 MSコンチン錠 30mg mg/ 日 分 円 ピーガード錠 60mg mg/ 日 分 円 カーディアンスティック 60mg mg/ 日 分 円 パシーフカフ セル 60mg mg/ 日 分 円 MSツワイスロンカフ セル 30mg mg/ 日 分 円 モルペス顆粒 6%1g %1 包 分 円 (0.5g) 2 テ ュロテッフ MTハ ッチ 4.2mg mg/3 日 円 フェントステープ 2mg 2mg/ 日 * 添付文書上では : デュロテップ MT パッチ =1:150 であるがこの表では 1:100 として計算 * 薬価 ;2010 度新薬価で計算 A 医師 : 今の痛み止めに変えて NSAIDs をオピオイド開始時に中止してはいけないのはなぜですか? オピオイド開始時 NSAIDs を中止してはいけない理由 オピオイドにはない NSAIDs のがん疼痛鎮痛メカニズム 進行がんが周囲組織に浸潤しその細胞膜から遊離したアラキドン酸にシクロオキシゲナーゼ ( 酵素 ) が働き プロスタグランジン (PG; 痛覚過敏形成 ) が発生 NSAIDs はシクロオキシゲナーゼの働きを阻害 NSAIDs 中止により疼痛悪化しオピオイドを急速増量するとオピオイドの副作用対策が必要 NSAIDs による腎血流量の低下 消化管障害に注意 10

11 癌発生メカニズムと NSAIDs の鎮痛作用点 テキスト疾患編 P7 PGによる受容器のブラジキニン + 等の発熱物過敏化 ( 感化 ) 質による受容器刺激 NSAIDs 中枢性作用 NSAIDs 大脳皮質 : 鎮痛作用末梢性作用を増強 :CX 阻害作用に視床 : 鎮痛耐性を抑制よる過敏化抑制刺激インパルス発生後策腫瘍周囲炎症 2 次ニューロン線後角維癌組織痛覚繊維 (1 次知覚線維 ) 前角 1 次ニューロン細胞体前策受容体への直接刺激または痛覚刺激への浸潤脊髄 : 発痛物質 ( ブラジキニン + 等 ) : 侵害受容器 ( 痛覚神経終末 ) : 疼痛関連 PG( プロスタグランジン ):PGE₂ PGI₂ : シナプス構造 PGEs PGE2 血管拡張発熱 発赤炎症性疼痛胃粘膜保護 ホスホリパーゼ A2(PLA2) PGAs 細胞膜リン脂質 アラキドン酸シクロオキシゲナーゼ (CX1,CX2) プロスタグランジン (PG)G2 PGA2 PGF2α PG2 ステロイド NSAIDs TXs トロンボキサンA2 血小板凝集 PGIs PGI2 痛覚刺激血管拡張腎血流維持抗血栓作用 CX2 阻害薬 :CX2 を選択的に阻害するため 消化管 血小板に対する副作用を減らすことができる CX1 構成酵素 : ほとんどの細胞に常に発現 プロスタグランジン胃粘膜保護血小板凝集腎機能維持 生体保護に関与? アラキドン酸 非選択的 NSAID 両方を非選択的に阻害する CX2 誘導酵素 : 主に炎症部位の細胞に発現 プロスタグランジン炎症 発痛 浮腫 炎症反応に関与? CX2 阻害薬 CX2を阻害し CX1に影響しない 横田敏勝 : 臨床医のための痛みのメカニズム改訂第 2 版. 東京, 南江堂, 7190, 1997より作図 腫瘍の血管新生阻害作用あり? エビデンスが弱い 判定保留 国内で使用可能な CX2 阻害薬 : 選択性強い順セレコキシブ ( セレコックス )> メロキシカム ( モービック )> エトドラク ( ハイペン ) 消化性潰瘍リスクは低いが 腎障害リスクについては未確定 血栓形成 心毒性など未知の面あり 消化性潰瘍の治療戦略 治療戦略 代表的薬剤 1 胃酸の中和 制酸剤 ; マーロックス 2 胃酸分泌刺激の遮断 2 受容体拮抗薬 ; ファモチジンほか 抗コリン薬 ; ピレンゼピン 3 胃酸産生の抑制 プロトンポンプ阻害薬 ; ランソプラゾール ( タケプロン ) 4 胃粘膜損傷部の保護粘膜保護剤 ; スクラルファート プロスタグランジン誘導体 ; ミソプロストー ル ( サイトテック ) 5 粘膜傷害因子の除去ピロリ菌の除去療法 ; タケプロン +クラリ スロマイシン+アモキシシリン 粘液分泌 + 粘膜保護剤スクラルファート + ポンプ プロスタグランジン製剤ミソプロストール 粘液バリア重炭酸イオン 消化性潰瘍治療薬 + 逆拡散 腹痛 プロトンポンプ阻害薬タケプロン オメプラゾール + 制酸剤マーロックス アルミゲル 粘膜筋板 ₂ヒスタミン受容体 ₂ 受容体遮断薬シメチジンファモチジン ピロリ菌 壁細胞 ピロリ菌除菌タケプロン + アモキシシリン+ クラリスロマイシン アセチルコリンヒスタミン ムスカリン受容体 抗コリン薬プロパンテリン選択的抗ムスカリン薬ピレンゼピン 11

12 A 医師 : 呼吸が弱くなって命を縮める? 眠気が強く出て意識がなくなる? オピオイド製剤で注意すべき副作用とその対策 対応オピオイドの副作用 患者 QL 低下 満足度低下 拒薬 用は 鎮痛用量よりも低用量で発現する 一方 行動抑制 ( 眠気 ) 呼吸抑制などは鎮痛用量よりも高用量で発現することがわかる 注 ) 上記の 50% 有用用量は 研究施設 実験動物の種類 飼育飼料などによって変化することもあるので 絶対的ではないということを著者らは断っている の主な薬理作用の 50% 有効用量の比較 死10.4 呼3.4 吸2.6 カ抑行タ制1.0 動ト1.0 ニ鎮抑ー0.1 制痛((緊嘔嘔眠張0.02 吐便秘 嘔気 嘔吐といった副作気気病))亡便秘 0.0 ( 鈴木勉 武田文和 : オピオイド治療 課題と新潮流. 鎮痛薬 オピオイドペプチド研究会編 エルゼピア サイエンスミクス 一部改変 ) 代表的オピオイドと副作用 オキシコドンフェンタニル 剤形 原末 内服液剤 錠剤徐放製剤 注射剤 徐放錠 散剤注射剤 貼付剤注射剤 代謝臓器 肝 肝 肝 活性代謝物 M6G oxymorphone () 腎障害の影響 +++ () () 嘔気 嘔吐 ++ +~++ + めまい 便秘 ± 眠気 ++ +~++ ± 掻痒感 + ± +( 局所 ) オピオイドによる便秘 肛門括約筋の収縮力増強作用 腸管の輪状筋を収縮させて腸運動低下作用 経口投与では中枢 μ2 受容体と腸管の μ2 受容体への直接作用で静注 皮下注に比し強い便秘 静注や皮下注で中枢の μ2 受容体を介して便秘 フェンタニルは μ1 受容体に選択性が高いので便秘は軽度 高用量で便秘 オキシコドンからフェンタニルにオピオイドローテーション時の下剤用量に注意 ( 的場元弘ほか : ターミナルケア 13(1):11, 2003 一部改変 ) 止痢薬 オピオイド受容体刺激薬コデインロプラミド ( ロペミン ) 便秘誘発抗コリン作用抗コリン薬 3 4 環系抗うつ薬ジソピラミド ( リスモタ ン ) セロトニン5T3 拮抗薬ク ラニセトロン ( カイトリル ) オンタ ンセトロン ( ソ フラン ) ハ ロノセトロン ( アロキシ注 ) その他コレスチラミンリチウム 蠕動抑制 便秘 下痢 浣腸直腸刺激薬グリセリン 蠕動亢進 腸運動促進薬 メトクロフ ラミト ( フ リンヘ ラン ) ドンペリドン ( ナウセ リン ) 膨張性下剤 1 CMCNa( ハ ルコーセ ) 浸透性下剤 2 ラクツロース 刺激性下剤 3 センナ センノシドヒ コスルファート Na( ラキソヘ ロン ) ピサコジル ( テレミンソフト坐 ) 下剤 治療戦略 1 腸管内容積の増加 便秘の治療戦略 代表的薬剤食事療法 ; 植物繊維の多い食事膨張性下剤 ;CMCNa( バルコーゼ ) 2 腸内浸透圧増加浸透圧下剤 ; ラクツロース ( 適応外 ) 塩類緩下剤 ; 酸化 Mg( マグミット ) 3 腸管蠕動直接刺激 刺激性下剤 ; センノシド 12

13 便秘対策薬剤 目的 分類 一般名 商品名 用法 用量 カマ 1~3g(2~3 回 ) 酸化マグネシウム 塩類下剤 マグミット 1~3g(2~3 回 ) 今朝お通じがありましたか? 便は普通の硬さでしたか 今まで通り下剤をのんで下さい 硬さの調節大腸の蠕動刺激排便刺激消化管全体の蠕動刺激 水酸化マグネシウム ミルマグ 3~6 錠 (2~3 回 ) 膨張性下剤 カルメロールナトリウム バルコーゼ 1.5~6g(2~3 回 ) モニラック 10~60mL(2~3 回 )1 糖類 ラクツロース カロリールゼリー ~3 個 センナエキス アローゼン 1~3g(2~3 回 ) 1~4 錠 ( 眠前 / 起床時と眠 センノシド プルゼニド 前 ) 大腸刺激性下剤 大黄末 大黄末 0.3~0.5g/ 回 ラキソベロン 5~30 滴 /2~6 錠 ピコスルファートNa (1 錠 =5 滴 ) (1 日 2~3 回 ) 大腸刺激性下剤 ピサコジル テレミンソフト 1 日 1~2 回 ( 頓用 ) 複合剤 新レシカルボン 1 日 1~2 回 ( 頓用 ) セロトニン受容体刺激 モサプリド ガスモチン 3~6 錠 (1 日 2~4 回 ) PGE1 誘導体 ミソプロストール サイトテック 4 錠 (1 日 4 回 ) 午前中に下剤を追加してください 寝る前までにお通じがありましたか 寝る前に下剤をさらに増やして下さい これからは下剤を朝と寝る前に飲んで下さい 硬くて排便の時痛みがあった 今晩から下剤を増やして下さい 下痢ではないが軟便だった 今晩から下剤を減らして下さい 下痢になりトイレに何回か行った 今日は下剤を飲まないで明日から下剤を減らして下さい どうしても出ない塩類下剤クエン酸 Mg マグコロール P 50g( 頓用 ) 国立がんセンター中央病院薬剤部作成図を一部改変 一般名 センノシド 12mg センノシド 7.2mg 商品名 プルゼニドフォルセニッドチネラックソルダナリタセンドセネバクールソルドール E フォルセニッドラキソロンセンナルセンナリドセンノサイド プルノサイドセナン 下剤の換算値 ピコスルファート錠 (1 錠 5 滴相当 ) センノシド 12mg 2T 3T 1T 1T センナエキス 80 ヨーデル 80mg 1T 3T ピコスルファート液 (1 本 10mL150 滴 ) 2T 15 滴 (1mL) 2T 15 滴 (1mL) 1T 15 滴 (1mL) オピオイドによる嘔気 嘔吐 主に化学受容器引き金帯 (CTZ) を介して嘔吐中枢を刺激することで起こる 体動時の嘔気 嘔吐は前庭神経 前庭神経核への作用 めまい ふらつきを伴う 便秘が二次的に嘔気 嘔吐の原因となりうる 投与開始から 2 週間程度で耐性形成 頻度 経口 :30~50% デュロテップ MT パッチ :30~40% オキシコンチン :40% 以下 嘔気 嘔吐 嘔気 嘔吐の対策薬の薬剤 乗り物酔い 小腸 胃内容物停留 胃内圧の上昇 内耳 2 前庭器 便秘 胃 5 T 産生 5 T₃ 受容体刺激 求心性神経 感情の動き ex) 暗示 連想 情動 1 3 求心性神経 大脳大脳皮質 第四脳室 CTZ 1 延髄 遠心性神経 嘔吐 治療戦略 1CTZのドパミン受容体遮断 : ノバミン 2ヒスタミン受容体遮断 : トラベルミン ドラマミン 3CTZおよび腸管 5T3 受容体遮断 : カイトリル他 4 機序不明 : ステロイド ( デカドロン ) 5 胃内容排出促進 : プリンペラン ナウゼリン 6 便秘対策 一般名 商品名 剤形 1 回投与量 投与間隔 鎮静 錐体路 コメント 錠 散 8 時間 第 1 選択薬中枢作用 プロクロルペラジン 1 ノバミン 5mg 弱 少 注 持続 用法上は筋注 錠 散 液 8~12 時間 メトクロプラミド 15 プリンペラン 5~10mg まれ まれ 注 持続 効果が弱い ( 中枢移行が少ない 錠 細 DS 5~10mg 8~12 時間 + 消化管運動亢進 ) ドンペリドン 15 ナウゼリン 坐剤 60mg まれ まれ 錠 散 5~12.5mg 8~24 時間 クロルプロマジン 1 コントミン 強 少 鎮静に注意する 注 10~50mg 持続 錠 顆粒 0.75mg 12~24 時間 アカシジアなど の副作用あり ハロペリドール1 セレネース 強 高 注 2.5~5mg 持続 第 2 選択薬 錠 1 錠 8 時間 ジフェンヒドラミン ジプロフィリン2 トラベルミン 注 1A 頓用 前庭障害 めまい 体動 なし なし 時の嘔気 嘔吐 ジメンヒドリナート2 ドラマミン 錠 50mg 6~8 時間 ペロスピロン塩酸塩 1 ルーラン 錠 4mg 8 時間 弱 小 フマル酸クエチアピン1 セロクエル 錠 25mg 8 時間 弱 小 高血糖に注意 13

14 αアドレナリン受容体遮断作用 起立性低血圧 統合失調症治療薬の作用と副作用 ヒスタミン受容体遮断作用 鎮静作用 口渇 排尿困難 便秘 視力調節障害 錐体外路症状 パーキンソン病 ジストニア ジスキネジア アカシジア 遅発性ジスキネジア黒質 線条体系 D₂ 受容体遮断作用 ムスカリン受容体遮断作用 抗精神病薬 ハロペリドール ( セレネース ) クロルプロマジン ( コントミン ) プロクロルペラジン ( ノハ ミン ) 抗精神病作用鎮静作用 中脳辺縁系 ドパミンD₂ 受容体 5 T 受容体遮断作用 受容体遮断作用 非定型抗精神薬 クロザピン 顆粒球減少症 内分泌障害 抗プロラクチン血症 女性化乳房 月経障害 体重増加 視床下部 下垂体系 オピオイドによる眠気 (1) 機序 オピオイドによる中枢抑制作用により 催眠作用が生じる (2) 時期 オピオイド開始後数日間 急激なオピオイドの増量 (3) オピオイド以外の原因 脳転移 高 Ca 血症 感染症 水腎症 (4) 対策 通常は 1 週間程度で耐性形成 腎機能低下の場合はの減量やローテーション オピオイドによるせん妄 軽度から中等度の意識障害 ( よく診ないと捉え難い ) に 錯覚や幻覚 精神運動興奮 または活動性の低下を伴い 一日のうちで変動するもの せん妄 によるせん妄出現率は投与初期約 2% ( 高齢者 全身衰弱患者 ) 原因 腎機能低下により活性代謝物 M6G 蓄積 高 Ca 血症 感染 環境要因などせん妄の他の原因を除外すること ( すぐにオピオイドのせいにしない ) オピオイドによるせん妄 対応対 1 オピオイドの減量 2 オピオイドローテーション 3 リスペリドンの定期投与 (0.5mg~1X 就寝前 適応外に注意 ) 4 規則正しい生活リズムの確保 5 不安 心配事を減らす オピオイドによる呼吸抑制 は直接脳幹の呼吸中枢に作用し C 2 の蓄積に対する呼吸反応を抑制 がん患者 : 鎮痛効果を確認しながら増量 重症の呼吸抑制は生じない 病状変化や過量投与対応 : ナロキソン静注 オピオイドによるその他の副作用 排尿障害 尿管平滑筋緊張収縮 膀胱括約筋緊張亢進による症状 : 排尿障害 尿閉対応 : 排尿筋収縮力 : ベサコリン ウブレチド膀胱出口の圧 :αブロッカー かゆみ 肥満細胞刺激によるヒスタミン遊離 対応 : 抗ヒスタミン薬の投与 14

15 症例 A: 男性 肝臓がん 70 歳 50kg 疼痛残存 日中傾眠 反応鈍い 処方 MSコンチン40mg2 8 時 20 時 マグミット330mg3T3 疼痛時 オプソ5mg 1 包 1 血液 生化学検査結果白血球 4500 赤血球 400 万 血小板 16 万 アルブミン (g/dl)3.0 血清クレアチニンmg/dL 1.28 Ca(mg/dL)8.5 N3(μg/dL)50 症例 A の眠気の原因は何? 処方変更は? オピオイド製剤使用時に注意すべき患者 Q) 腎障害患者には十分注意が必要なオピオイドは? A) 腎障害によって鎮痛効果 副作用に影響をうけるオピオイドについて 理由 ) は肝臓で代謝 M3G: 鎮痛作用なし M6G: より強い鎮痛作用 両者とも腎臓から排泄 N C₃ Glu N N C₃ C₃ 3 グルクロニド (M 3 G) Glu 6 グルクロニド (M 6 G) Ccr は蓄尿しなければわからない? Cockcroft&Gault の式による概算男性 :(140 年齢 ) 体重 /72 scr 女性 :( 男性の式 ) 0.85 例 85 歳女性体重 40kg scr1.0mg/dl(jaffe 法 ) Ccr=[(14085) 40/72 1.0] 0.85 = 約 26mL/min 注意! Cockcroft 法の scr 値は Jaffe 法による測定値であり 日本ではほとんどの施設で酵素法で測定 Jaffe 法 scr 値 = 酵素法 scr 値 +0.2 参考文献 1)Ando Y, Br J Cancer,1997;75: ) プラチナ製剤の臨床薬理 ; 第 7 回日本臨床腫瘍学会教育セミナー (nmol/l) 中濃度健常人と腎不全患者における M3G および M6G の血中濃度推移 健常人 3 ク ルクロニト (M3G) 6 ク ルクロニト (M6G) 血 時間 (hr) 24 時間 (hr) (nmol/l) 血中濃度腎不全患者 3 ク ルクロニト (M3G) 6 ク ルクロニト (M6G) mg 代謝物 60mg 少しだけ糞便中に排泄 代謝 肝臓 小腸 心臓 吸収 100mg 分布溶出 薬効の出現 40mg が体にいきわたる 胃 100mg 崩壊 100mgを生体内利用率 40% の腎機能正常患者が服用度経口 ほとんどが尿中排泄されどんどん体からなくなる ルヒネ血中濃投与後の経過時間モ 15

16 血漿中オキシコドン濃度漿中オキシコドン濃度2011/12/9 100mg 生体内利用率 40% 代謝物 60mg カプセル錠剤 少しだけ糞便中に排泄 代謝 肝臓 小腸 心臓 吸収 100mg 分布溶出 せん妄など副作用増強 いきわたる 胃 崩壊 を腎機能障害患者や高齢者が服用 M6G が尿中排泄できず体の中にどんどんたまる 中40mgが体に薬物濃度投与後の経過時間血 オキシコドン 約 80% が肝臓で代謝オキシコドン ノルオキシコドン ( 鎮痛活性なし ) オキシコドンの代謝経路 C₃ N CYP3A4 ₃C オキシコドン C₃ NCYP2D6 オキシモルフォン ₃C N ノルオキシコドン 約 20% が腎臓から排泄 健康成人と比較腎障害者で約 1.6 倍の AUC 腎障害者 高齢者には少量から投与 図 オキシコドンの代謝経路 N C₃ オキシモルフォングルクロニド gluuronide (ng/ml) 健常人と腎障害患者におけるオキシコドンの血中濃度推移 健康成人 (n=13) 腎機能障害者 (n=12) オキシコンチン 錠インタビューフォーム 時間 (hr) フェンタニルにおける腎障害時の体内動態 フェンタニル 約 90% が肝臓で代謝 フェンタニル ノルフェンタニル ( 活性なし ) 約 10% が腎臓から未変化体で排泄 フェンタニル ₃C N ノルフェンタニル 図 ₃C N N CYP3A4 N フェンタニルの代謝経路 肝機能障害患者のオピオイド鎮痛薬の使い方で注意は? オキシコドン フェンタニルは肝血流量依存性薬物 肝血流量が低下 半減期の延長とクリアランスが低下 オキシコドン徐放錠単回投与による血中濃度血肝障害者 (n=12) 健康成人 (n=12) mean±s.d 半減期 (hr) 最高血中濃度 (ng/ml) AUC (hr ng/ml) 肝機能障害者 7.7± ± ±174.4 健康成人 5.4± ± ±74.2 経口投与の場合 初回通過効果減弱で F が増大 血中濃度上昇 オキシコンチン 錠インタビューフォーム 時間 (hr) 16

17 症例 A の眠気の原因と処方変更 案 Cockcroft & Gault 式から推定クレアチニンクリアランスを求める (14070 歳 ) 50kg 72 ( ) =32.8mL/min. * 腎機能障害あり 代謝物 M6G 体内蓄積の可能性大 傾眠 反応鈍い * 高 Ca 血症の可能性は? 血清 Caを補正すると =9.5mg/dL 高 Ca 血症はなし * 肝性脳症の可能性は? アンモニアは正常値 Take ome Message! くすり ( オピオイド鎮痛薬 ) は 受容体と結合してはじめて効果や副作用をあらわすことができる くすり ( オピオイド鎮痛薬 ) の効果や副作用には個人差がある 上記の 2 点を踏まえて 患者の QL を高めるくすり ( オピオイド鎮痛薬 ) の使い方は医療者の責務である MS コンチンをオキシコンチンまたは MT パッチへ変更 麻薬の管理 Q&A(1) 麻薬の管理 Q&A Q1) 麻薬の保管は鍵をかけた堅固な専用金庫で行うこととされていますが 坐薬が溶ける恐れがある場合 薬剤保管庫室内の冷蔵庫に保管してよいですか A1) 麻薬の保管は 麻薬及び向精神薬取締法 34 条において その業務所内で鍵をかけた堅固な設備内に貯蔵して行うことと規定されており 設問のような冷蔵庫は鍵をかけた堅固な設備とはいえません したがって 設問のようなケースでは坐薬が溶けないように麻薬保管庫の場所を変更するか 設置している場所の室内温度を管理できるよう改善するなどの方法をとって下さい 麻薬の管理 Q&A(2) Q2) 入院中の患者に処方された麻薬は誰が保管 管理するのですか A2) 入院患者自身が服薬管理できる状況であれば 患者に必要最小限の麻薬を保管させることは差し支えありません 患者自身が麻薬を保管する際には 看護師詰所等で保管する場合のような麻薬保管庫等の設備は必要ありませが 紛失等十分注意するように指導してください また 病状等からみて患者が服薬管理できないと認めるときは 麻薬管理者は 交付した麻薬を病棟看護師詰所等で保管 管理するようにして下さい 看護師は施用の状況を把握するため患者に確認するなどして 施用毎に診療録へ記録する必要があります 麻薬の管理 Q&A(3) Q3) 麻薬診療施設でない病院に入院している患者が他院で交付を受けた麻薬を服用する場合 病院内においては誰が保管 管理したらよいのですか A3) 患者本人若しくは患者の看護に当たる職員または患者の家族等が保管 管理してください 17

18 麻薬の管理 Q&A(4) Q4) 麻薬診療施設でない介護老人施設 ( 介護保険法に規定 ) に入所する者が 他の医療機関において処方された麻薬を持ち込む場合 認知症などの理由で自ら麻薬を服用管理できない時は 施設側で麻薬を管理しても差し支えありませんか A4) 患者自身が麻薬を管理できない状況にあるときは 施設内において患者の看護に当たる看護師やヘルパーが 患者等の意を受けて麻薬を保管 管理しても差し支えありません 麻薬の管理 Q&A(5) Q5) 入院患者に交付された麻薬を病棟看護師詰所で保管する場合は 麻薬保管庫等に保管しますが 患者自身が管理 保管する際にも同様な保管庫の設置は必要ですか A5) 入院患者自身が処方された麻薬を保管する際には 麻薬保管庫等の設備は必要ありません しかし 紛失等の事故防止を図るため 患者に対しては保管方法を助言するとともに 服用状況等を随時聴取したうえで施用記録等に記録する必要があります 麻薬の管理 Q&A(6) Q6) 介護が必要なグループホームの入居者に対し 医師が往診等により麻薬を処方した場合 自ら麻薬を保管 管理できない入居者に対しては 介護を行う職員 ( 看護師 介護福祉士 ヘルパー等 ) が麻薬を管理し 患者に服薬させることは可能ですか 可能であれば 麻薬の管理にあたっては 麻薬業務所と同様の基準で保管 管理させ 帳簿も記載させる必要はありますか A6) グループホームの職員が患者の意を受けて麻薬を保管 管理することは差し支えありません 保管 管理する麻薬について 紛失事故等がないように保管庫の設備や帳簿による数量管理を行うと便利です 麻薬の管理 Q&A(7) Q7) 末期がんの患者が死亡し 残された未使用の持続注入器に詰められた麻薬について どのような処理をすればよいですか A7) 持続注入器に詰められた未使用の麻薬は 調剤された麻薬ですので 麻薬管理者 ( または麻薬施用者 ) が麻薬診療施設の他の職員の立会いの下で廃棄し 30 日以内に知事に調剤済み麻薬廃棄届を提出してください 麻薬の管理 Q&A(8) 参考文献 Q8) 再入院 転院により患者が持参した麻薬を引き続き服用させる場合 服用の都度 診療録への記載が必要ですか A8) 病棟における患者の麻薬の服用は 医師の指示のもとに行われるものであることから 診療録に記載することが必要です 北海道麻薬協会発行 麻薬取扱いの手引き 22 年 12 月改訂 抜粋 1) 恒藤暁著. 最新緩和医療学. 大阪 : 最新医学社, ) 柏木哲夫ほか著. 緩和ケアマニュアル ターミナルケアマニュアル改訂第 4 版. 最新医学社, ) 日本緩和医療学会がん疼痛治療ガイドライン作成委員会編. Evidence Based Medicine に則ったがん疼痛ガイドライン. 東京 : 真興交, ) 鈴木勉他 : がん疼痛管理はじめの一歩, 薬局, ,2007 5) 鈴木勉 : 薬と疾病 Ⅰ. 薬の効くプロセス, 日本薬学会編,7680, 東京化学 6)W 編, 武田文和訳 : がんの痛みからの解放 第 2 版, 金原出版,2003 7) 各, フェンタニル, オキシコドン製剤インタビューフォーム 8) 鈴木勉他 : オピオイド治療, 鎮痛薬 オピオイドペプチド研会,2001 9) 的場元弘他 : 緩和ケアにおける便秘の理解とケア, インターサイエンス社, ) 越前宏俊 : 図解薬理学, 医学書院, ) 北海道保健福祉部医療政策局医療薬務課 : 麻薬取扱いの手引き, 北海道麻薬協会, 平成 22 年 12 月 1 日改訂 18