(1) 随伴症状随伴症状の発現状況を全事象について表 に, 副作用について表 に示した また, 随伴症状の器官分類別の発現件数を全事象について表 に, 副作用について表 に示した 随伴症状 ( 全事象 ) はタクロリムス群で 2

Transcription

1 安全性 1) 有害事象の発現率有害事象の集計 分析に際しては, 治験責任 / 分担医師の記載用語を MedDRA/J(Version 7.1)( 以下,MedDRA/J 7.1 と略 ) に準じて読み替えた なお, 有害事象の器官別大分類には primary SOC(System Organ Class) を用いた また, 有害事象の分析では, 基本語 (preferred term:pt) を用いた集計結果を示したが, 判り易さを考慮し, 一部 AST,ALT,ALP,LDH,γ-GTP,CRP,CPK 及び NAG などの略号で表示した 有害事象の程度は, 治験責任医師等が 1: 軽度 ( 無処置で投与継続可能な程度 ),2: 中等度 ( 減量あるいは何らかの処置により, 投与継続が可能な程度 ),3: 高度 ( 投与中止すべき程度 ) の3 段階で判定した 程度はこの分類に従って表示した また, 同一症例に同一有害事象が2 回以上発現した場合は1 件と扱ったが, 程度別の集計においては程度毎に1 件と扱った 評価例数が5 例未満の場合は割合の集計を行わなかった 随伴症状, 感染症又は臨床検査値異常変動のいずれかが発現した症例を有害事象発現例として, その発現率を表 に示した 有害事象 ( 全事象 ) は, タクロリムス群で 28 例中 27 例 (96.4%) に 151 件, プラセボ群で 35 例中 34 例 (97.1%) に 192 件発現し, 両群の発現率に有意差はなかった (p=1.000,fisher の直接確率法 ) 有害事象 ( 副作用 ) は, タクロリムス群で 28 例中 26 例 (92.9%) に 91 件, プラセボ群で 35 例中 28 例 (80.0%) に 106 件発現し, タクロリムス群の発現率はプラセボ群に比べて高かったが, 両群間に有意差はなかった (p=0.277,fisher の直接確率法 ) なお, タクロリムス群及びプラセボ群における因果関係の詳細については, 付録表 ~154 に示した また, 有害事象のために治験薬の投与中止に至った症例は, タクロリムス群で 28 例中 5 例 (17.9%), プラセボ群で 35 例中 4 例 (11.4%) であり, 治験薬の投与中止に至った有害事象はいずれも副作用と判定された 表 有害事象発現率 投与群 全事象副作用タクロリムス群プラセボ群タクロリムス群プラセボ群 評価例数 28 例 35 例 28 例 35 例 発現件数 発現例数 ( 発現率 ) 27 例 (96.4%) 34 例 (97.1%) 26 例 (92.9%) 28 例 (80.0%) 検定 (Fisher の直接確率法 ) p=1.000 p=0.277 中止例数 ( 中止率 ) 5 例 (17.9%) 4 例 (11.4%) 5 例 (17.9%) 4 例 (11.4%) -34-

2 (1) 随伴症状随伴症状の発現状況を全事象について表 に, 副作用について表 に示した また, 随伴症状の器官分類別の発現件数を全事象について表 に, 副作用について表 に示した 随伴症状 ( 全事象 ) はタクロリムス群で 28 例中 24 例 (85.7%) に 61 件, プラセボ群で 35 例中 27 例 (77.1%) に 65 件発現し, 両群の発現率に有意差はなかった (p=0.523,fisher の直接確率法 ) タクロリムス群の主な事象 ( 全事象 ) は, 悪心 28 例中 6 例 (21.4%), 頭痛 4 例 (14.3%), 腹痛 3 例 (10.7%) であった 一方, プラセボ群では悪心 35 例中 3 例 (8.6%), 頭痛 7 例 (20.0%) であり, 腹痛の発現はなかった タクロリムス群で複数例に発現しプラセボ群で発現しなかった事象は, 前述の腹痛 3 例 (10.7%) の他, 急性心筋梗塞 2 例 (7.1%), 関節痛 2 例 (7.1%), 片頭痛 2 例 (7.1%) であった 器官分類別には, 両群ともに胃腸障害が最も多く, 次いで神経系障害が多かった 程度別には, 両群ともに軽度が多かった 高度の事象は各群 3 件であり, その内訳はタクロリムス群では急性心筋梗塞 2 件, 発疹 1 件, プラセボ群では急性心不全, ループス腎炎 < 治験責任医師等の記載用語 : 原疾患 ( ループス腎炎 ) の悪化 ( 全身浮腫 )>, スティーブンス ジョンソン症候群が各 1 件であった 投与中止に至った事象は, タクロリムス群で4 例 (14.3%) に4 件, プラセボ群で3 例 (8.6%) に3 件みられ, その内訳は, 前述の高度の事象の他, タクロリムス群の薬疹 1 件 ( 軽度 ) であった なお, タクロリムス群の急性心筋梗塞, プラセボ群の急性心不全, ループス腎炎, 胸水, 心嚢液貯留 ( ループス腎炎, 胸水, 心嚢液貯留は同一症例に発現 ) は重篤な有害事象と判定された 随伴症状 ( 副作用 ) はタクロリムス群で 28 例中 17 例 (60.7%) に 28 件, プラセボ群で 35 例中 16 例 (45.7%) に 29 件発現した タクロリムス群の発現率はプラセボ群に比べて高かったが, 両群間に有意差はなかった (p=0.312,fisher の直接確率法 ) タクロリムス群の主な事象( 副作用 ) は, 悪心 28 例中 4 例 (14.3%), 急性心筋梗塞 2 例 (7.1%), 片頭痛 2 例 (7.1%), 高血圧 2 例 (7.1%) であった 一方, プラセボ群では, 悪心, 急性心筋梗塞, 片頭痛の発現はなく, 高血圧 35 例中 3 例 (8.6%) であった タクロリムス群のみに発現した事象は, 前述の悪心 4 例 (14.3%), 急性心筋梗塞 2 例 (7.1%), 片頭痛 2 例 (7.1%) の他, 心室肥大, 眼球乾燥, 腹痛, 便秘, 高尿酸血症, 関節痛, 振戦, 腎機能障害, 不正子宮出血, 薬疹, 多汗症, 発疹が各 1 例であった 器官分類別には, 両群ともに胃腸障害が特に多かった 程度別には, 両群ともに大多数が軽度又は中等度であった 高度の事象は各群 3 件であり, その内訳は上記随伴症状 ( 全事象 ) で述べたとおりである 投与中止に至った事象は, タクロリムス群で4 例 (14.3%) に4 件, プラセボ群で 3 例 (8.6%) に3 件みられ, その内訳も上記随伴症状 ( 全事象 ) で述べたとおりである -35-

3 表 随伴症状 ( 全事象 ) 投与群 タクロリムス群 プラセボ群 評価例数 発現件数 発現例数 ( 発現率 ) 24(85.7%) 27(77.1%) 検定 (Fisher の直接確率法 ) p=0.523 投与中止例数 ( 中止率 ) 4(14.3%) 3(8.6%) 器官分類 [SOC] 症状 [PT] 発現程度発現程度例数軽度中等度高度例数軽度中等度高度 血液及びリンパ系障害 鉄欠乏性貧血 1 1 急性心筋梗塞 2 2 心臓障害急性心不全 1 1 心嚢液貯留 1 1 心室肥大 1 1 耳及び迷路障害 回転性眩暈 1 1 眼痛 1 1 眼障害 霧視 1 1 眼球乾燥 1 1 腹痛 下腹部痛 1 1 上腹部痛 口唇炎 1 1 便秘 1 1 下痢 胃潰瘍 1 1 胃腸障害 胃炎 歯肉腫脹 軟便 悪心 口内炎 2 2 嘔吐 1 1 口の感覚鈍麻 1 1 全身障害及び投与局所様態 歯牙破折 1 1 胸部不快感 1 1 胸痛 倦怠感 末梢性浮腫 1 1 疼痛 圧痛 1 1 齲歯 感染症及び寄生虫症 胃腸炎 1 1 節足動物咬傷 1 1 傷害, 中毒及び処置合併症 臨床検査 代謝及び栄養障害 筋骨格系及び結合組織障害 神経系障害 精神障害 節足動物刺傷 1 1 転倒 2 2 関節捻挫 1 1 挫傷 血圧上昇 体重増加 食欲不振 高尿酸血症 1 1 関節痛 2 2 背部痛 1 1 滑液包炎 1 1 筋痙攣 筋痛 頚部痛 1 1 四肢痛 1 1 浮動性めまい 3 3 体位性めまい 1 1 頭痛 感覚減退 1 1 片頭痛 振戦 1 1 アルコールによる宿酔 1 1 不眠症 2 2 ループス腎炎 1 1 腎及び尿路障害 腎機能障害 1 1 生殖系及び乳房障害 不正子宮出血 1 1 咳嗽 1 1 呼吸器, 胸郭及び縦隔障害 皮膚及び皮下組織障害 胸水 1 1 脱毛症 薬疹 1 1 湿疹 1 1 皮下出血 1 1 多汗症 1 1 毛孔性紅色粃糠疹 1 1 発疹 1 1 スティーフ ンス シ ョンソン症候群 1 1 蕁麻疹 血管障害高血圧 合計 (MedDRA/J 7.1) -36-

4 表 随伴症状 ( 副作用 ) 投与群 タクロリムス群 プラセボ群 評価例数 発現件数 発現例数 ( 発現率 ) 17(60.7%) 16(45.7%) 検定 (Fisher の直接確率法 ) p=0.312 投与中止例数 ( 中止率 ) 4(14.3%) 3(8.6%) 器官分類 [SOC] 症状 [PT] 発現程度発現程度例数軽度中等度高度例数軽度中等度高度 急性心筋梗塞 2 2 心臓障害 急性心不全 1 1 心嚢液貯留 1 1 心室肥大 1 1 眼障害 眼球乾燥 1 1 腹痛 1 1 便秘 1 1 下痢 胃潰瘍 1 1 胃腸障害 胃炎 歯肉腫脹 1 1 軟便 悪心 口内炎 2 2 全身障害及び 胸痛 1 1 投与局所様態 末梢性浮腫 1 1 感染症及び寄生虫症 齲歯 1 1 臨床検査 血圧上昇 体重増加 代謝及び栄養障害 高尿酸血症 1 1 筋骨格系及び 関節痛 1 1 結合組織障害 四肢痛 1 1 浮動性めまい 1 1 神経系障害 頭痛 片頭痛 振戦 1 1 精神障害 不眠症 1 1 腎及び尿路障害 ループス腎炎 1 1 腎機能障害 1 1 生殖系及び乳房障害 不正子宮出血 1 1 呼吸器, 胸郭及び縦隔障害 胸水 1 1 脱毛症 薬疹 1 1 皮膚及び皮下組織障害 多汗症 1 1 毛孔性紅色粃糠疹 1 1 発疹 1 1 スティーフ ンス シ ョンソン症候群 1 1 血管障害 高血圧 合計 (MedDRA/J 7.1) -37-

5 表 随伴症状 ( 全事象 ) の器官分類別発現件数 器官分類 [SOC] 投与群タクロリムス群プラセボ群 血液及びリンパ系障害 1 心臓障害 3 2 耳及び迷路障害 1 眼障害 3 胃腸障害 全身障害及び投与局所様態 2 7 感染症及び寄生虫症 2 3 傷害, 中毒及び処置合併症 2 5 臨床検査 1 3 代謝及び栄養障害 2 1 筋骨格系及び結合組織障害 7 4 神経系障害 9 10 精神障害 3 腎及び尿路障害 1 1 生殖系及び乳房障害 1 呼吸器, 胸郭及び縦隔障害 1 1 皮膚及び皮下組織障害 7 5 血管障害 2 3 (MedDRA/J 7.1) 表 随伴症状 ( 副作用 ) の器官分類別発現件数 器官分類 [SOC] 投与群タクロリムス群プラセボ群 心臓障害 3 2 眼障害 1 胃腸障害 9 7 全身障害及び投与局所様態 2 感染症及び寄生虫症 1 臨床検査 1 3 代謝及び栄養障害 1 筋骨格系及び結合組織障害 1 1 神経系障害 4 4 精神障害 1 腎及び尿路障害 1 1 生殖系及び乳房障害 1 呼吸器, 胸郭及び縦隔障害 1 皮膚及び皮下組織障害 4 3 血管障害 2 3 (MedDRA/J 7.1) (2) 感染症感染症の発現状況を全事象について表 に, 副作用について表 に示した 感染症 ( 全事象 ) は, タクロリムス群で 28 例中 16 例 (57.1%) に 25 件, プラセボ群で 35 例中 20 例 (57.1%) に 32 件発現し, 両群の発現率は同じであった 両群ともに主な事象は鼻咽頭炎であり, タクロリムス群で 28 例中 10 例 (35.7%), プラセボ群で 35 例中 13 例 (37.1%) に発現した タクロリムス群のみに発現した事象は, ウイルス性上気道感染, インフルエンザ, 歯髄炎, ウイルス性胃炎, 感染性腸炎, 膿尿, 腟炎, 毛包炎, 蜂巣炎, 単純ヘルペスが各 1 例であった 程度別には, タクロリムス群ではプラセボ群に比べて軽度の事象が少なく, 発現した事象の多くは中等度であった 両群ともに高度の事象はなく, 投与中止に至った症例もなかった なお, タクロリムス群 -38-

6 の感染性腸炎, 蜂巣炎, プラセボ群の細菌性腟炎, クラミジア性骨盤内炎症性疾患 ( 細菌性腟炎, クラミジア性骨盤内炎症性疾患は同一症例に発現 ) は重篤な有害事象と判定された 感染症 ( 副作用 ) は, タクロリムス群で 28 例中 10 例 (35.7%) に 14 件, プラセボ群で 35 例中 13 例 (37.1%) に 22 件発現し, 両群の発現率に有意差はなかった (p=1.000,fisher の直接確率法 ) 両群ともに主な事象は鼻咽頭炎であり, タクロリムス群で 28 例中 5 例 (17.9%), プラセボ群で 35 例中 8 例 (22.9%) に発現した タクロリムス群のみに発現した事象は, ウイルス性胃炎, 膿尿, 腟炎, 毛包炎, 蜂巣炎が各 1 例であった 程度別には, 両群ともに中等度が多かった 表 感染症 ( 全事象 ) 投与群 タクロリムス群 プラセボ群 評価例数 発現件数 発現例数 ( 発現率 ) 16(57.1%) 20(57.1%) 検定 (Fisher の直接確率法 ) p=1.000 投与中止例数 ( 中止率 ) 0 0 症状 [PT] 発現程度発現程度例数軽度中等度高度例数軽度中等度高度 結膜炎 1 1 結膜出血 1 1 上気道の炎症 上気道感染 1 1 ウイルス性上気道感染 1 1 咽頭炎 1 1 鼻咽頭炎 気管支炎 急性気管支炎 1 1 細菌性気管支炎 1 1 インフルエンザ 1 1 外耳炎 1 1 歯周炎 1 1 歯髄炎 1 1 胃腸炎 1 1 ウイルス性胃炎 1 1 腸炎 1 1 感染性腸炎 1 1 尿路感染 腎盂腎炎 1 1 膀胱炎 1 1 膿尿 1 1 腟炎 1 1 細菌性腟炎 1 1 クラミジア性骨盤内炎症性疾患 1 1 毛包炎 1 1 蜂巣炎 1 1 皮膚乳頭腫 単純ヘルペス 1 1 足部白癬 1 1 合計 (MedDRA/J 7.1) -39-

7 表 感染症 ( 副作用 ) 投与群 タクロリムス群 プラセボ群 評価例数 発現件数 発現例数 ( 発現率 ) 10(35.7%) 13(37.1%) 検定 (Fisher の直接確率法 ) p=1.000 投与中止例数 ( 中止率 ) 0 0 症状 [PT] 発現程度発現程度例数軽度中等度高度例数軽度中等度高度 上気道の炎症 上気道感染 1 1 咽頭炎 1 1 鼻咽頭炎 気管支炎 細菌性気管支炎 1 1 外耳炎 1 1 胃腸炎 1 1 ウイルス性胃炎 1 1 尿路感染 腎盂腎炎 1 1 膀胱炎 1 1 膿尿 1 1 腟炎 1 1 細菌性腟炎 1 1 クラミジア性骨盤内炎症性疾患 1 1 毛包炎 1 1 蜂巣炎 1 1 皮膚乳頭腫 1 1 足部白癬 1 1 合計 (MedDRA/J 7.1) -40-

8 (3) 臨床検査値異常変動臨床検査値異常変動の発現状況を全事象について表 に, 副作用について表 に示した 臨床検査値異常変動 ( 全事象 ) は, タクロリムス群で 28 例中 20 例 (71.4%) に 65 件, プラセボ群で 35 例中 24 例 (68.6%) に 95 件発現し, 両群の発現率に有意差はなかった (p=1.000,fisher の直接確率法 ) タクロリムス群の主な事象は NAG 増加 28 例中 8 例 (28.6%), 血中尿酸増加 5 例 (17.9%), 白血球数増加 4 例 (14.3%), 血中クレアチニン増加 4 例 (14.3%), 血中ブドウ糖増加 4 例 (14.3%),AST 増加 3 例 (10.7%), 血中トリグリセリド増加 3 例 (10.7%), 尿中ブドウ糖陽性 3 例 (10.7%), 尿中 β 2 ミクログロブリン増加 3 例 (10.7%), 腎クレアチニン クリアランス減少 3 例 (10.7%) であった 一方, プラセボ群では NAG 増加 35 例中 10 例 (28.6%), 血中尿酸増加 4 例 (11.4%), 白血球数増加 2 例 (5.7%), 血中クレアチニン増加 6 例 (17.1%), 血中ブドウ糖増加 1 例 (2.9%), 血中トリグリセリド増加 6 例 (17.1%), 尿中 β 2 ミクログロブリン増加 9 例 (25.7%) であり,AST 増加, 尿中ブドウ糖陽性, 腎クレアチニン クリアランス減少の発現はなかった タクロリムス群で複数例に発現しプラセボ群で発現しなかった事象は, 前述の AST 増加 3 例 (10.7%), 尿中ブドウ糖陽性 3 例 (10.7%), 腎クレアチニン クリアランス減少 3 例 (10.7%) であった 検査項目の種類別には, 両群ともに腎機能に関連する異常変動が多く, 次いでタクロリムス群では糖代謝, プラセボ群では脂質代謝に関連する異常変動が多かった 程度別には, 両群ともに軽度が多かった 高度の事象は, タクロリムス群 3 件, プラセボ群 1 件であり, その内訳は, タクロリムス群では AST 増加,ALT 増加, 血中 LDH 増加が各 1 件, プラセボ群では尿中蛋白陽性であった タクロリムス群の AST 増加,ALT 増加, 血中 LDH 増加は急性心筋梗塞が発現した1 例にみられ, 急性心筋梗塞に伴うものと判定された また, プラセボ群の尿中蛋白陽性はループス腎炎が発現した1 例にみられ, ループス腎炎に伴うものと判定された 投与中止に至った事象は, タクロリムス群で1 例 (3.6%) に1 件, プラセボ群で1 例 (2.9%) に2 件みられ, その内訳は, タクロリムス群では血中ブドウ糖増加, プラセボ群では血中尿素増加, 血中クレアチニン増加の各 1 件であった なお, プラセボ群の血中アルブミン減少 (3 例中 1 例 ), 尿中蛋白陽性 (4 例中 1 例 )( 血中アルブミン減少, 尿中蛋白陽性は前述のループス腎炎の症例に発現 ) は重篤な有害事象と判定されたが, タクロリムス群で重篤な有害事象と判定された事象はなかった 臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) は, タクロリムス群で 28 例中 16 例 (57.1%) に 49 件, プラセボ群で 35 例中 17 例 (48.6%) に 55 件発現し, 両群の発現率に有意差はなかった (p=0.613,fisher の直接確率法 ) タクロリムス群の主な事象は,NAG 増加 28 例中 7 例 (25.0%), 血中ブドウ糖増加 4 例 (14.3%), 尿中ブドウ糖陽性 3 例 (10.7%), 尿中 β 2 ミクログロブリン増加 3 例 (10.7%) であった 一方, プラセボ群では NAG 増加 35 例中 6 例 (17.1%), 血中ブドウ糖増加 1 例 (2.9%), 尿中 β 2 ミクログロブリン増加 6 例 (17.1%) であり, 尿中ブドウ糖陽性の発現はなかった タクロリムス群のみに発現した事象は, 前述の尿中ブドウ糖陽性 3 例 (10.7%) の他,AST 増加 2 例 (7.1%), グリコヘモグロビン増加 2 例 (7.1%), 腎クレアチニン クリアランス減少 2 例 (7.1%), 好中球百分 -41-

9 率増加 1 例 (3.6%), 血小板数減少 1 例 (3.6%), フルクトサミン増加 1 例 (3.6%),CRP 増加 1 例, 血中 CPK 増加 1 例, 血中マグネシウム減少 1 例 (3.6%) であった 検査項目の種類別には, 両群ともに腎機能に関連する異常変動が多く, 次いでタクロリムス群では糖代謝, プラセボ群では脂質代謝に関連する異常変動が多かった 程度別には, 両群ともに軽度が多かった 高度の事象は, タクロリムス群 3 件, プラセボ群 1 件であり, その内訳は, 上記臨床検査値異常変動 ( 全事象 ) で述べたとおりである 投与中止に至った事象は, タクロリムス群で1 例 (3.6%) に1 件, プラセボ群で1 例 (2.9%) に2 件みられ, その内訳も上記臨床検査値異常変動 ( 全事象 ) で述べたとおりである 表 臨床検査値異常変動 ( 全事象 ) 投与群 タクロリムス群 プラセボ群 評価例数 発現件数 発現例数 ( 発現率 ) 20(71.4%) 24(68.6%) 検定 (Fisher の直接確率法 ) p=1.000 投与中止例数 ( 中止率 ) 1(3.6%) 1(2.9%) 項目 [PT] 発現例数 / 程度発現例数 / 程度測定例数軽度中等度高度測定例数軽度中等度高度 赤血球数減少 2/ ヘモグロビン減少 1/28 1 4/ ヘマトクリット減少 3/ 白血球数増加 4/ /35 2 白血球数減少 1/35 1 好中球百分率増加 1/28 1 リンパ球百分率減少 2/ /35 4 血小板数減少 1/28 1 INR 減少 1/ 1 AST 増加 3/ ALT 増加 2/ /35 1 血中 ALP 増加 1/35 1 血中 LDH 増加 2/ /35 1 γ-gtp 増加 1/28 1 3/35 3 総蛋白減少 2/ 血中アルブミン減少 3/ 血中尿素増加 2/28 2 3/ 血中クレアチニン増加 4/ / 血中尿酸増加 5/ / β 2 ミクログロブリン増加 1/28 1 5/35 5 血中アミラーゼ増加 1/28 1 3/35 3 血中ブドウ糖増加 4/ /35 1 グリコヘモグロビン増加 2/28 2 1/35 1 グリコヘモグロビン減少 1/35 1 フルクトサミン増加 1/28 1 フルクトサミン減少 2/35 2 血中コレステロール増加 2/ / 血中トリグリセリド増加 3/28 3 6/35 6 CRP 増加 1/ 1 血中 CPK 増加 1/ 1 血中カルシウム減少 2/35 2 血中マグネシウム減少 1/28 1 尿中ブドウ糖陽性 3/ 尿中蛋白陽性 1/28 1 4/ NAG 増加 8/ /35 10 尿中 β 2 ミクログロブリン増加 3/ / 尿中赤血球陽性 2/ /34 3 尿円柱 1/34 1 腎クレアチニン クリアランス増加 1/34 1 腎クレアチニン クリアランス減少 3/28 3 合計 (MedDRA/J 7.1) -42-

10 表 臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) 投与群 タクロリムス群 プラセボ群 評価例数 発現件数 発現例数 ( 発現率 ) 16(57.1%) 17(48.6%) 検定 (Fisher の直接確率法 ) p=0.613 投与中止例数 ( 中止率 ) 1(3.6%) 1(2.9%) 項目 [PT] 発現例数 / 程度発現例数 / 程度測定例数軽度中等度高度測定例数軽度中等度高度 赤血球数減少 1/35 1 ヘモグロビン減少 1/28 1 2/35 2 ヘマトクリット減少 1/35 1 白血球数増加 2/ /35 1 白血球数減少 1/35 1 好中球百分率増加 1/28 1 リンパ球百分率減少 1/28 1 1/35 1 血小板数減少 1/28 1 INR 減少 1/ 1 AST 増加 2/ ALT 増加 1/28 1 1/35 1 血中 LDH 増加 2/ /35 1 γ-gtp 増加 2/35 2 総蛋白減少 1/35 1 血中アルブミン減少 2/ 血中尿素増加 2/28 2 2/ 血中クレアチニン増加 2/ / 血中尿酸増加 1/28 1 3/ β 2 ミクログロブリン増加 1/28 1 4/35 4 血中アミラーゼ増加 1/28 1 3/35 3 血中ブドウ糖増加 4/ /35 1 グリコヘモグロビン増加 2/28 2 フルクトサミン増加 1/28 1 血中コレステロール増加 2/ /35 3 血中トリグリセリド増加 1/28 1 2/35 2 CRP 増加 1/ 1 血中 CPK 増加 1/ 1 血中カルシウム減少 1/35 1 血中マグネシウム減少 1/28 1 尿中ブドウ糖陽性 3/ 尿中蛋白陽性 1/28 1 1/34 1 NAG 増加 7/ /35 6 尿中 β 2 ミクログロブリン増加 3/ /35 6 尿中赤血球陽性 2/ /34 3 尿円柱 1/34 1 腎クレアチニン クリアランス減少 2/28 2 合計 (MedDRA/J 7.1) -43-

11 2) 有害事象の発現時期 副作用について, 時期別に発現件数と発現例数を示した 同一症例に同一症状が複数回発現し た場合は, その事象での初回発現時期を集計した (1) 随伴症状 ( 副作用 ) 随伴症状 ( 副作用 ) 発現時期を表 に示した 両群ともに発現時期に一定の傾向はなか った 表 随伴症状 ( 副作用 ) 発現時期 タクロリムス群血管障害 1 1 発現時期 投与群器官分類 [SOC] 症状 [PT] ~2 週 ~4 週 ~8 週 ~16 週 ~28 週 28 週 ~ 合計 (15 日 ) (29 日 ) (57 日 ) (113 日 ) (197 日 ) (198 日 ) 心臓障害 急性心筋梗塞 心室肥大 1 1 眼障害 眼球乾燥 1 1 胃腸障害 腹痛 1 1 便秘 1 1 下痢 1 1 胃炎 1 1 軟便 1 1 高血圧 2 悪心 臨床検査血圧上昇 1 1 代謝及び栄養障害高尿酸血症 1 1 筋骨格系及び結合組織障害関節痛 1 1 神経系障害頭痛 1 1 片頭痛 振戦 1 1 腎及び尿路障害 腎機能障害 1 1 生殖系及び乳房障害 不正子宮出血 1 1 皮膚及び皮下組織障害 脱毛症 1 1 薬疹 1 1 多汗症 1 1 発疹 1 1 合計 心臓障害 急性心不全 1 1 心嚢液貯留 1 1 胃腸障害 下痢 1 1 胃潰瘍 1 1 胃炎 1 1 歯肉腫脹 1 1 軟便 1 1 口内炎 全身障害及び投与局所様態 胸痛 1 1 末梢性浮腫 1 1 感染症及び寄生虫症 齲歯 1 1 臨床検査 血圧上昇 1 1 体重増加 筋骨格系及び結合組織障害 四肢痛 1 1 プラセボ群血管障害高血圧 神経系障害浮動性めまい 1 1 頭痛 精神障害 不眠症 1 1 腎及び尿路障害 ループス腎炎 1 1 呼吸器, 胸郭及び縦隔障害 胸水 1 1 皮膚及び皮下組織障害 脱毛症 1 1 毛孔性紅色粃糠疹 1 1 スティーフ ンス シ ョンソン症候群 1 1 合計 (MedDRA/J 7.1) -44-

12 (2) 感染症 ( 副作用 ) 感染症 ( 副作用 ) 発現時期を表 に示した 両群ともに 4 週を超えてから時期を追うご とに発現件数が増加したが, その多くは鼻咽頭炎であった 表 感染症 ( 副作用 ) 発現時期 タクロリムス群1 1 プラセボ群発現時期 投与群症状 [PT] ~2 週 ~4 週 ~8 週 ~16 週 ~28 週 28 週 ~ (15 日 ) (29 日 ) (57 日 ) (113 日 ) (197 日 ) (198 日 ) 合計 上気道の炎症 鼻咽頭炎 気管支炎 1 1 蜂巣炎 ウイルス性胃炎 1 1 尿路感染 1 1 膿尿 1 1 腟炎 1 1 毛包炎 1 1 合計 上気道の炎症 1 1 上気道感染 1 1 咽頭炎 1 1 鼻咽頭炎 気管支炎 1 1 足部白癬 1 1 細菌性気管支炎 1 1 外耳炎 1 1 胃腸炎 1 1 尿路感染 1 1 腎盂腎炎 1 1 膀胱炎 1 1 細菌性腟炎 1 1 クラミシ ア性骨盤内炎症性疾患 1 1 皮膚乳頭腫 1 1 合計 (MedDRA/J 7.1) (3) 臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) 臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) 発現時期を表 に示した タクロリムス群では 49 件中 10 件が2 週以内に発現したが,8 週を超えて 16 週以内にも 16 件,16 週を超えて 28 週以内にも 13 件発現した プラセボ群では4 週を超えて8 週以内に 55 件中 24 件と多くが発現した -45-

13 表 臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) 発現時期 タクロリムス群2 2 プラセボ群発現時期 投与群項目 [PT] ~2 週 ~4 週 ~8 週 ~16 週 ~28 週 28 週 ~ (15 日 ) (29 日 ) (57 日 ) (113 日 ) (197 日 ) (198 日 ) 合計 ヘモク ロヒ ン減少 1 1 白血球数増加 好中球百分率増加 1 1 リンパ球百分率減少 1 1 血小板数減少 1 1 AST 増加 ALT 増加 1 1 血中 LDH 増加 血中尿素増加 2 2 血中クレアチニン増加 2 2 血中尿酸増加 1 1 β 2 ミクロク ロフ リン増加 1 1 腎クレアチニン クリアランス減少 血中アミラーセ 増加 1 1 血中ブドウ糖増加 ク リコヘモク ロヒ ン増加 フルクトサミン増加 1 1 血中コレステロール増加 血中トリク リセリト 増加 1 1 CRP 増加 1 1 血中 CPK 増加 1 1 血中マク ネシウム減少 1 1 尿中ブドウ糖陽性 尿中蛋白陽性 1 1 NAG 増加 尿中 β 2 ミクロク ロフ リン増加 尿中赤血球陽性 2 2 合計 赤血球数減少 1 1 ヘモク ロヒ ン減少 ヘマトクリット減少 1 1 白血球数増加 1 1 白血球数減少 1 1 リンパ球百分率減少 1 1 INR 減少 1 1 ALT 増加 1 1 血中 LDH 増加 1 1 γ-gtp 増加 2 2 総蛋白減少 1 1 血中アルフ ミン減少 血中尿素増加 血中クレアチニン増加 尿円柱 1 1 血中尿酸増加 β 2 ミクロク ロフ リン増加 血中アミラーセ 増加 血中ブドウ糖増加 1 1 血中コレステロール増加 血中トリク リセリト 増加 血中カルシウム減少 1 1 尿中蛋白陽性 1 1 NAG 増加 尿中 β 2 ミクロク ロフ リン増加 尿中赤血球陽性 合計 (MedDRA/J 7.1) -46-

14 3) 有害事象の持続期間副作用について, 持続期間を示した 持続期間は副作用が回復するまでの日数とし, 回復しなかった場合は 未回復 と表示した 同一症例に同一症状が複数回発現した場合は, 初回発現時の持続期間を集計した (1) 随伴症状 ( 副作用 ) 随伴症状 ( 副作用 ) 持続期間を表 に示した タクロリムス群では 28 件中 3 件 ( 心室肥大, 片頭痛, 高血圧の各 1 件 ) が未回復であった 約半数が4 週以内に回復し,28 週以内に多くが回復した プラセボ群では 29 件中 4 件 ( 急性心不全 < 治験責任医師等の記載用語 : 突然死 ( 急性心不全の疑 )>, 胃潰瘍, 頭痛, 毛孔性紅色粃糠疹が各 1 件 ) が未回復であった 2 週以内に比較的多くが回復し,28 週以内に多くが回復した 各群 1 件 ( タクロリムス群 : 高血圧, プラセボ群 : 不眠症 ) が発現後 28 週を超えて持続した -47-

15 表 随伴症状 ( 副作用 ) 持続期間 タ1 1 持続期間 投与群 器官分類 [SOC] 症状 [PT] ~2 週 ~4 週 ~8 週 ~16 週 ~28 週 28 週 ~ 未回復 (15 日 ) (29 日 ) (57 日 ) (113 日 ) (197 日 ) (198 日 ) 心臓障害 急性心筋梗塞 2 心室肥大 1 眼障害 眼球乾燥 1 胃腸障害 腹痛 1 便秘 1 下痢 1 胃炎 1 軟便 1 血管障害 高血圧 悪心 3 1 臨床検査 血圧上昇 1 代謝及び栄養障害 高尿酸血症 1 筋骨格系及び結合組織障害 関節痛 1 神経系障害 頭痛 1 片頭痛 1 1 振戦 1 腎及び尿路障害 腎機能障害 1 生殖系及び乳房障害 不正子宮出血 1 皮膚及び皮下組織障害 脱毛症 1 薬疹 1 多汗症 1 発疹 1 クロリムス群プラセボ群スティーフ ンス シ ョンソン症候群 1 合計 心臓障害 急性心不全 1 心嚢液貯留 1 胃腸障害 下痢 1 胃潰瘍 1 胃炎 1 歯肉腫脹 1 軟便 1 口内炎 2 全身障害及び投与局所様態 胸痛 1 末梢性浮腫 1 感染症及び寄生虫症 齲歯 1 臨床検査 血圧上昇 1 体重増加 1 1 筋骨格系及び結合組織障害 四肢痛 1 神経系障害 浮動性めまい 1 頭痛 精神障害 不眠症 1 腎及び尿路障害 ループス腎炎 1 呼吸器, 胸郭及び縦隔障害 胸水 1 皮膚及び皮下組織障害 脱毛症 1 毛孔性紅色粃糠疹 1 血管障害高血圧 合計 (MedDRA/J 7.1) -48-

16 (2) 感染症 ( 副作用 ) 感染症 ( 副作用 ) 持続期間を表 に示した タクロリムス群では 14 件中 1 件 ( 膿尿 ) が未回復であったが, 発現後 2 週以内に7 件と半数が回復し,8 週以内に未回復の1 件以外はすべて回復した プラセボ群では 22 件中未回復の事象はなかった 8 週以内に 18 件と多くが回復したが, 4 件は8 週を超えて持続した 表 感染症 ( 副作用 ) 持続期間 タクロリムス群1 持続期間 投与群 症状 [PT] ~2 週 ~4 週 ~8 週 ~16 週 ~28 週 28 週 ~ 未回復 (15 日 ) (29 日 ) (57 日 ) (113 日 ) (197 日 ) (198 日 ) 上気道の炎症 2 鼻咽頭炎 気管支炎 1 蜂巣炎 ウイルス性胃炎 1 尿路感染 1 膿尿腟炎 1 1 毛包炎 1 プラセボ群足部白癬 1 合計 上気道の炎症 1 上気道感染 1 咽頭炎 1 鼻咽頭炎 気管支炎 1 細菌性気管支炎 1 外耳炎 1 胃腸炎 1 尿路感染 1 腎盂腎炎 1 膀胱炎 1 細菌性腟炎 1 クラミシ ア性骨盤内炎症性疾患 1 皮膚乳頭腫 1 合計 (MedDRA/J 7.1) (3) 臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) 臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) 持続期間を表 に示した タクロリムス群では 49 件中 5 件 ( ヘモグロビン減少, 血中尿素増加, 血中クレアチニン増加, フルクトサミン増加, 尿中赤血球陽性の各 1 件 ) が未回復であった 比較的多くが2 週以内に回復し, 大多数が 28 週以内に回復した 2 件 ( 血中アミラーゼ増加, 血中ブドウ糖増加の各 1 件 ) は発現後 28 週を越えて持続した プラセボ群では 55 件中 10 件 ( 血中クレアチニン増加 2 件, 血中アミラーゼ増加 2 件, 血中トリグリセリド増加 2 件, ヘモグロビン減少 1 件, 血中尿酸増加 1 件,β 2 ミクログロブリン増加 1 件, 血中コレステロール増加 1 件 ) が未回復であった 28 週以内に大多数が回復したが, 発現後 2 週以内に回復した事象は少なかった -49-

17 表 臨床検査値異常 ( 副作用 ) 持続時間 タクロリムス群2 プラセボ群持続期間 投与群 項目 [PT] ~2 週 ~4 週 ~8 週 ~16 週 ~28 週 28 週 ~ 未回復 (15 日 ) (29 日 ) (57 日 ) (113 日 ) (197 日 ) (198 日 ) ヘモグロビン減少 1 白血球数増加 1 1 好中球百分率増加 1 リンパ球百分率減少 1 血小板数減少 1 AST 増加 2 ALT 増加 1 血中 LDH 増加 1 1 血中尿素増加 1 1 血中クレアチニン増加 1 1 血中尿酸増加 1 β 2 ミクログロブリン増加 1 腎クレアチニン クリアランス減少 血中アミラーゼ増加 1 血中ブドウ糖増加 グリコヘモグロビン増加 2 フルクトサミン増加 1 血中コレステロール増加 1 1 血中トリグリセリド増加 1 CRP 増加 1 血中 CPK 増加 1 血中マグネシウム減少 1 尿中ブドウ糖陽性 尿中蛋白陽性 1 NAG 増加 尿中 β 2 ミクロク ロフ リン増加 2 1 尿中赤血球陽性 1 1 合計 赤血球数減少 1 ヘモグロビン減少 1 1 ヘマトクリット減少 1 白血球数増加 1 白血球数減少 1 リンパ球百分率減少 1 INR 減少 1 ALT 増加 1 血中 LDH 増加 1 γ-gtp 増加 1 1 総蛋白減少 1 血中アルブミン減少 1 1 血中尿素増加 1 1 血中クレアチニン増加 尿円柱 1 血中尿酸増加 β 2 ミクログロブリン増加 血中アミラーゼ増加 1 2 血中ブドウ糖増加 1 血中コレステロール増加 血中トリグリセリド増加 2 血中カルシウム減少 1 尿中蛋白陽性 1 NAG 増加 尿中 β 2 ミクロク ロフ リン増加 尿中赤血球陽性 1 2 合計 (MedDRA/J 7.1) -50-

18 4) 有害事象に対する処置と転帰副作用について, 治験薬の処置及びその他の処置の有無と副作用の転帰を以下に示した 同一症例に同一症状が複数回発現した場合はすべての事象を集計し, 件数 ( のべ件数 ) として表示した (1) 随伴症状 ( 副作用 ) 随伴症状 ( 副作用 ) に対する処置と転帰を表 に, また後述する重篤な副作用を除き, 投与中止に至った随伴症状 ( 副作用 ) を表 に示した 投与中止に至った事象 ( 有害事象のための中止 ) は, タクロリムス群では 29 件中 4 件 ( 急性心筋梗塞 2 件, 薬疹 1 件, 発疹 1 件 ), プラセボ群では 31 件中 3 件 [ 急性心不全, ループス腎炎, スティーブンス ジョンソン症候群が各 1 件 ] であり, そのうちタクロリムス群の3 件, プラセボ群の1 件ではその他の処置も行われた 投与中止に至った事象のうち, プラセボ群の急性心不全以外はいずれも回復した 休薬された事象は, タクロリムス群では 29 件中 2 件 ( 悪心, 片頭痛が各 1 件 ) であり, プラセボ群ではなかった 休薬された事象のうち, 悪心は回復したが, 片頭痛は不変であった 投与が継続された事象 [ その他 ( 当該有害事象以外の理由 ) による中止を含む ] は, タクロリムス群では 29 件中 22 件, プラセボ群では 31 件中 25 件であり, そのうちタクロリムス群の 10 件, プラセボ群の 11 件ではその他の処置が行われた 投与が継続された事象のうち, タクロリムス群では回復が 20 件, 不変が2 件 ( 心室肥大, 高血圧が各 1 件 ) であり, プラセボ群では回復が 22 件, 軽快が2 件 ( 頭痛, 毛孔性紅色粃糠疹が各 1 件 ), 不変が1 件 ( 胃潰瘍 ) であった なお, 投与終了 ( 中止 ) 時の観察において発現又は投与終了 ( 中止 ) 後に発現した事象が, タクロリムス群で 29 件中 1 件, プラセボ群で 31 件中 3 件みられ, いずれも何らかの処置が行われた 投与終了 ( 中止 ) 時の観察において発現又は投与終了 ( 中止 ) 後に発現した事象は, いずれも回復した 表 随伴症状 ( 副作用 ) に対する処置と転帰 投与群タクロリムス群プラセボ群のべ件数 処置 転帰 治験薬 その他 回復 軽快 不変 死亡 継続 あり 9 1 なし 9 1 中止 ( その他 ) あり 1 なし 1 休薬 あり 1 1 中止 ( 有害事象 ) あり 3 なし 1 終了 ( 中止 ) 時の観察において発現又は終了 ( 中止 ) 後発現 あり 1 継続 あり 11 2 なし 10 中止 ( その他 ) あり 1 なし 1 中止 ( 有害事象 ) あり 1 なし 1 1 終了 ( 中止 ) 時の観察において発現又は終了 ( 中止 ) 後発現 あり 3-51-

19 1 タクロリムス群 症例番号 有害事象 表 随伴症状 ( 副作用 ) のために中止に至った事象 程度 薬疹軽度 発疹高度 1) 処置発現日転帰日治験薬との血中濃度転帰治験薬その他 ( 日目 ) ( 日目 ) 因果関係 (ng/ml) 中止 4.4 なし 回復可能性あり 70 [64] 中止あり 4 22 回復可能性あり - 6 1) 発現時又は発現直近 ( 発現前 4 週以内 ) の血中濃度 (MedDRA/J 7.1) : 治験薬の最終投与日 ( 日目 ) [ ] : 血中濃度測定日 ( 日目 ) 2プラセボ群 1) 症例処置発現日転帰日治験薬との血中濃度有害事象程度転帰番号治験薬その他 ( 日目 ) ( 日目 ) 因果関係 (ng/ml) スティーフ ンス 中止 高度なし 回復多分あり - シ ョンソン症候群 56 1) 発現時又は発現直近 ( 発現前 4 週以内 ) の血中濃度 (MedDRA/J 7.1) : 治験薬の最終投与日 ( 日目 ) -52-

20 (2) 感染症 ( 副作用 ) 感染症 ( 副作用 ) に対する処置と転帰を表 に示した 両群ともに, 投与中止に至った事象はなかった タクロリムス群では 15 件すべて, プラセボ群では 26 件中 23 件で投与が継続され, そのうちタクロリムス群の 14 件, プラセボ群の 21 件ではその他の処置が行われた 投与が継続された事象のうち, タクロリムス群では回復が 14 件, 不変が 1 件 ( 膿尿 ) であり, プラセボ群では 23 件すべてが回復した なお, 投与終了 ( 中止 ) 時の観察において発現又は投与終了 ( 中止 ) 後に発現した事象が, プラセボ群で 26 件中 3 件みられ, そのうち2 件では何らかの処置が行われた 投与終了 ( 中止 ) 時の観察において発現又は投与終了 ( 中止 ) 後に発現した事象は, いずれも回復した 表 感染症 ( 副作用 ) に対する処置と転帰 投与群タクロリムス群プラセボ群のべ件数 処置 転帰 治験薬 その他 回復 不変 継続 あり 12 1 なし 1 中止 ( その他 ) あり 1 継続 あり 20 なし 2 中止 ( その他 ) あり 1 終了 ( 中止 ) 時の観察において あり 2 発現又は終了 ( 中止 ) 後発現 なし 1 (3) 臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) 臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) に対する処置と転帰を表 に, また後述する重篤な副作用を除き, 投与中止に至った臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) を表 に示した 投与中止に至った事象は, タクロリムス群では 54 件中 1 件 ( 血中ブドウ糖増加 ), プラセボ群では 56 件中 2 件 ( 血中尿素増加, 血中クレアチニン増加が各 1 件 ) であり, いずれもその他の処置はなく, 回復した 両群ともに, 休薬された事象はなかった 投与が継続された事象は, タクロリムス群では 54 件中 35 件, プラセボ群では 56 件中 28 件であり, そのうち, タクロリムス群の5 件, プラセボ群の1 件ではその他の処置が行われた 投与が継続された事象のうち, タクロリムス群では回復が 32 件, 未回復 ( 回復せず ) が3 件 ( ヘモグロビン減少, フルクトサミン増加, 尿中赤血球陽性が各 1 件 ), プラセボ群では回復が 19 件, 未回復が9 件 ( 血中アミラーゼ増加 2 件, 血中トリグリセリド増加 2 件, 血中尿素増加 1 件, 血中クレアチニン増加 1 件, 血中尿酸増加 1 件, β 2 ミクログロブリン増加 1 件, 血中コレステロール増加 1 件 ) であった なお, 投与終了 ( 中止 ) 時の検査において発現又は投与終了 ( 中止 ) 後に発現した事象が, タクロリムス群で 54 件中 18 件, プラセボ群で 56 件中 26 件みられ, そのうちタクロリムス群の 11 件, プラセボ群の8 件では何らかの処置が行われた 投与終了 ( 中止 ) 時の検査において発現又は投与終了 ( 中止 ) 後に発現した事象のうち, タクロリムス群では回復が 16 件, 未回復が2 件 ( 血中尿素増加, 血中クレアチニン -53-

21 増加が各 1 件 ), プラセボ群では回復が 24 件, 未回復が 2 件 ( ヘモグロビン減少, 血中クレアチニ ン増加が各 1 件 ) であった 表 臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) に対する処置と転帰 投与群タクロリムス群プラセボ群のべ件数 処置 転帰 治験薬 その他 回復 回復せず 継続 あり 3 なし 19 1 中止 ( その他 ) あり 2 なし 8 2 中止 ( 有害事象 ) なし 1 終了 ( 中止 ) 時の検査において あり 11 発現又は終了 ( 中止 ) 後発現 なし 5 2 継続 なし 11 7 中止 ( その他 ) あり 1 なし 7 2 中止 ( 有害事象 ) なし 2 終了 ( 中止 ) 時の検査において あり 8 発現又は終了 ( 中止 ) 後発現 なし 16 2 表 臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) のために中止に至った事象 1 タクロリムス群 症例番号 有害事象 程度 処置治験薬 その他 発現日 ( 日目 ) 転帰日 ( 日目 ) 転帰 治験薬との因果関係 血中濃度 1) (ng/ml) 血中フ ト ウ糖増加中等度 中止 35 なし 回復あり 1) 発現時又は発現直近 ( 発現前 4 週以内 ) の血中濃度 (MedDRA/J 7.1) : 治験薬の最終投与日 ( 日目 ) [ ] : 血中濃度測定日 ( 日目 ) 2.4 [29] 2プラセボ群症例有害事象番号 血中尿素増加 血中クレアチニン増加 程度 中等度 中等度 1) 処置発現日転帰日治験薬との血中濃度転帰治験薬その他 ( 日目 ) ( 日目 ) 因果関係 (ng/ml) 中止 84 なし 回復 多分あり - 中止 84 なし 回復 多分あり - 1) 発現時又は発現直近 ( 発現前 4 週以内 ) の血中濃度 (MedDRA/J 7.1) : 治験薬の最終投与日 ( 日目 ) -54-

22 中濃度週後最終時血2.7.6 個々の試験のまとめ 第 Ⅲ 相試験 (28 週 )(LN02) 5) 血中濃度本剤の移植領域における集積データより,20ng/mL 以上の血中トラフ濃度が持続すると腎機能障害等の有害事象の発現率が増加することが確認されていることから, 患者の安全性を確保するために治験薬の血中濃度を測定することとした 血中濃度の解析対象例は, 安全性解析対象例とした また, 上記の集積データは1 日 2 回投与時のトラフ濃度に基づくものであることから, 血中濃度の解析には投与後 12±4 時間 ( 投与後 8~16 時間 ) の測定値を用いた ただし, 最高血中濃度の解析には投与後 8~24 時間の測定値を用いた (1) 血中濃度の推移血中濃度の推移を図 及び表 に示した タクロリムス群では, 各測定時期 (2~28 週 ) の血中濃度 ( 中央値 ) は 3.20~5.15ng/mL で推移した プラセボ群では, 血中濃度の検出例はなかった ng/ml 観察時期 最終時 ( 週後 ) タクロリムス群 ( 例数 ) 中央値 ( 第 1~3 四分位 ) タクロリムス群 図 血中濃度推移 -55-

23 表 血中濃度推移 項目 血中濃度 (ng/ml) 2 週後 4 週後 8 週後 12 週後 16 週後 n n n n n 平均値 ±S.D. 平均値 ±S.D. 平均値 ±S.D. 平均値 ±S.D. 平均値 ±S.D. 中央値 中央値 中央値 中央値 中央値 第 1- 第 3 四分位第 1- 第 3 四分位第 1- 第 3 四分位第 1- 第 3 四分位第 1- 第 3 四分位 最小 ~ 最大 最小 ~ 最大 最小 ~ 最大 最小 ~ 最大 最小 ~ 最大 ± ± ± ± ± ~ ~ ~ ~ ~7.30 項目 血中濃度 (ng/ml) 20 週後 24 週後 28 週後 最終時 n n n n 平均値 ±S.D. 平均値 ±S.D. 平均値 ±S.D. 平均値 ±S.D. 中央値 中央値 中央値 中央値 第 1- 第 3 四分位第 1- 第 3 四分位第 1- 第 3 四分位第 1- 第 3 四分位 最小 ~ 最大 最小 ~ 最大 最小 ~ 最大 最小 ~ 最大 ± ± ± ± ~ ~ ~ ~9.60 (2) 平均血中濃度と最高血中濃度各症例の平均血中濃度及び最高血中濃度を表 に示した タクロリムス群での平均血中濃度の分布は,5ng/mL 未満 17 例 (68.0%),5ng/mL 以上 10ng/mL 未満 8 例 (32.0%) であり,10ng/mL 以上の症例はなかった 平均血中濃度の平均値 ±S.D.( 最小 ~ 最大 ) は 4.35±1.53(1.70~7.30)ng/mL, 中央値 ( 第 1~ 第 3 四分位 ) は 4.00(3.55~5.30)ng/mL であった 投与後 8~16 時間の最高血中濃度の分布は5ng/mL 未満 9 例 (36.0%),5ng/mL 以上 10ng/mL 未満 16 例 (64.0%) であり,10ng/mL 以上の症例はなかった また, 最高血中濃度の平均値 ±S.D.( 最小 ~ 最大 ) は 5.81 ± 2.21(2.30 ~ 9.90)ng/mL, 中央値 ( 第 1 ~ 第 3 四分位 ) は 5.90(3.90 ~ 6.40)ng/mL であった なお, 投与後 16~24 時間の測定値のみを有する症例は2 例であり, この2 例の最高血中濃度は 4.00ng/mL 及び 4.30ng/mL であった -56-

24 表 平均血中濃度と最高血中濃度 血中濃度平均血中濃度投与後 8~16 時間値投与後 16~24 時間値 n 平均値 ±S.D. 中央値第 1- 第 3 四分位最小 ~ 最大 ± ~ ± ~ ± ~4.30 分布 0 0<~<5 5 ~<10 10 ~<15 15 ~<20 17 (68.0) 9 (36.0) 2 8 (32.0) 16 (64.0) (%) (3) 副作用と血中濃度 副作用発現例と非発現例における平均血中濃度を表 に示した 副作用発現例, 非発現例ともに各症例の全投与期間における平均血中濃度を算出した 副作用を発現した 23 例の平均血中濃度の中央値は 4.00ng/mL であったのに対し, 副作用非発現例 2 例の平均血中濃度はそれぞれ 3.60ng/mL,7.30ng/mL であった 表 副作用発現例と非発現例における平均血中濃度 副作用発現の有無ありなし n 平均値 ±S.D. 中央値第 1- 第 3 四分位最小 ~ 最大 ± ~7.21 (ng/ml) n 平均値 ±S.D. 中央値第 1- 第 3 四分位最小 ~ 最大 ± ~7.30 6) 死亡及びその他の重篤な有害事象タクロリムス群では, 死亡例はなかった プラセボ群の1 例で突然死がみられ, 検死の結果, 死亡原因としては急性心不全が疑われた 重篤な有害事象発現症例を表 に示した 重篤な有害事象は, タクロリムス群で4 例に4 件 ( 急性心筋梗塞 2 件, 感染性腸炎 1 件, 蜂巣炎 1 件 ), プラセボ群で3 例に8 件 [ 急性心不全 < 治験責任医師等の記載用語 : 突然死 ( 急性心不全の疑 )>, 細菌性腟炎, クラミジア性骨盤内炎症性疾患, ループス腎炎 < 治験責任医師等の記載用語 : 原疾患 ( ループス腎炎 ) の悪化 ( 全身浮腫 )>, 胸水, 心嚢液貯留, 血中アルブミン減少, 尿中蛋白陽性が各 1 件 ] 認められた タクロリム -57-

25 ス群の感染性腸炎以外はいずれも治験薬による副作用と判定された 重篤度は, プラセボ群の急性心不全は 死亡, タクロリムスの急性心筋梗塞 (2 例中 1 例 ) は 死亡につながるおそれのあるもの, その他は 治療のために入院又は入院期間の延長が必要となるもの と判定された プラセボ群の急性心不全以外はいずれも回復した タクロリムス群でみられた重篤な有害事象発現例の臨床経過を総括報告書より抜粋し, 以下に示した 表 重篤な有害事象 1タクロリムス群症例処置発現日転帰日治験薬との有害事象程度重篤度転帰番号治験薬その他 ( 日目 ) ( 日目 ) 因果関係死亡につながる中止 急性心筋梗塞高度あり 回復可能性ありおそれ 167 入院 入院期間 感染性腸炎中等度継続あり 回復なしの延長が必要入院 入院期間中止 急性心筋梗塞高度あり 回復可能性ありの延長が必要 102 入院 入院期間 蜂巣炎中等度継続あり 回復可能性ありの延長が必要 1) 血中濃度 (ng/ml) 9.9 [168] 4.3 [22] 3.6 [85] 2.0 [57] 1) 発現時又は発現直近 ( 発現前 4 週以内 ) の血中濃度 (MedDRA/J 7.1) : 治験薬の最終投与日 ( 日目 ) [ ] : 血中濃度測定日 ( 日目 ) 2プラセボ群 症例番号 有害事象 程度 重篤度 急性心不全 < 突然死 高度 死亡 ( 急性心不全の疑 )> 入院 入院期間細菌性膣炎中等度の延長が必要クラミシ ア性骨盤内入院 入院期間中等度炎症性疾患の延長が必要 ルーフ ス腎炎入院 入院期間 < 原疾患 ( ルーフ ス腎炎 ) 高度の延長が必要の悪化 ( 全身浮腫 )> 胸水 中等度 入院 入院期間の延長が必要 入院 入院期間心嚢液貯留中等度の延長が必要 血中アルフ ミン減少 中等度 入院 入院期間の延長が必要 尿中蛋白陽性 高度 入院 入院期間の延長が必要 処置治験薬その他 中止 21 発現日 ( 日目 ) 転帰日 ( 日目 ) 転帰 治験薬との因果関係 血中濃度 1) (ng/ml) なし 死亡可能性あり - 継続あり 回復可能性あり - 継続あり 回復可能性あり - 中止 29 中止後発現中止後発現中止後発現中止後発現 あり 回復可能性あり - あり 回復可能性あり - あり 回復可能性あり - あり 回復可能性あり - あり 回復可能性あり - 1) 発現時又は発現直近 ( 発現前 4 週以内 ) の血中濃度 (MedDRA/J 7.1) < > : 治験責任 / 分担医師の記載用語 : 治験薬の最終投与日 ( 日目 ) -58-

26 以下に, タクロリムス群でみられた重篤な副作用発現例 4 例について詳述した なお, 併用療法 としては, 重篤な副作用の発現までに併用された薬剤 療法を記載し, 重篤な副作用発現直前 ( 発 現前日又は発現日 ) に併用されていた薬剤 療法には # を付記した 13 組 1 番 重篤な有害事象 : 急性心筋梗塞本症例は男性で, 年齢 4 歳, 体重 62.3kg, 合併症高血圧症 / 高脂血症 / 高尿酸血症 / 頭痛, 既往歴なし,SLE 罹病期間 7.3 年,LN 罹病期間 7.3 年, 腎生検所見 (WHO 分類 ) びまん性増殖型 (Ⅳ 型 ) で, 本治験開始前 6ヵ月以内に前治療薬として, シクロスポリン, プレドニゾロンが投与されていた 治験薬は 20 年 10 月 1 日から 20 年 3 月 15 日 (167 日目 ) まで投与され, 有害事象 ( 急性心筋梗塞 ) のため中止された 治験薬はタクロリムス (3mg/ 日 ) であった 中止時までのいずれの観察時期においても服薬率は90% 以上であった 前治療のプレドニゾロン # は継続投与され, さらに, 胃炎 胃潰瘍 ( 予防又は治療 ) のためファモチジン #, エカベトナトリウム #, 高脂血症 骨粗鬆症 ( 予防又は治療 ) のためアトルバスタチンカルシウム #, 合併症 ( 予防又は治療 ) のためロサルタンカリウム #, アロプリノール #, 合併症 ( 予防又は治療 ) 及び有害事象 ( 叙述対象の有害事象発現前に発現した他の有害事象 ) の治療ためカルベジロール # が投与された 168 日目の深夜 0:00 より胸痛が発現した 同日は来院予定日であったため午後に来院したところ, 血液検査 (AST 増加, 血中 LDH 増加 ), 心電図等より急性心筋梗塞が強く疑われたため緊急入院となった 冠動脈造影にて Seg.6に 100% 狭窄が認められたため,PTCA( 経皮的冠動脈形成術 ),STENT 留置が実施され, ヘパリンナトリウム ( 静脈内注射 ) 1mL/hr, ニトログリセリン ( 静脈内注射 ) 1mL/hr が翌朝 7 時まで持続投与された Seg.4にも高度の狭窄が認められていた ニトログリセリン ( 舌下 ), シロスタゾール, 塩酸チクロピジン, アスピリン, カンデサルタンシレキセチル, ワルファリンカリウム, セファゾリンナトリウム ( 静脈内注射 ), 乳酸リンゲル液 ( 静脈内注射 ) が投与され, 症状は 202 日目 ( 中止 35 日後 ) に回復した 急性心筋梗塞発現時直近の血中濃度は 9.9ng/mL(168 日目服薬後 時間 ) であった なお, 本症例は高血圧症を合併しており, ロサルタンカリウムが投与されていたが,42 日目に 162/90mmHg と収縮期血圧が 160mmHg を超え, 軽度の血圧上昇がみられたためカルベジロールが投与された 治験責任医師等は, 急性心筋梗塞の程度を 高度, 重篤度を 死亡につながるおそれのあるもの, 治験薬との因果関係を 可能性あり と判定した 臨床検査値等の推移 投与前 (-29 日目 ) 14 日目 28 日目 56 日目 77 日目 112 日目 140 日目 168 日目 WBC(/μL) AST(IU/L) LDH(IU/L) タクロリムス血中濃度 (ng/ml) ( 服薬後 16.5 時間 ) 7.5 ( 服薬後 時間 ) 9.0 ( 服薬後 時間 ) 5.2 ( 服薬後 時間 ) 3.2 ( 服薬後 時間 ) 7.3 ( 服薬後 時間 ) 9.9 ( 服薬後 時間 ) 血圧 (mm/hg) 156/84-144/84-140/90-118/67 152/100 心電図判定 異常 - 異常 - 異常 - 異常 異常 所見 Flat T LVH P-R Prolongation Suspect Inferior infarction Negative T LVH P-R Prolongation Suspect Inferior infarction Negative T LVH Abnormal Q Negative T LVH V 1, V 2, V 3 に QS pattern + コメント 心電計の解釈は多様であるが, 基本的には高血圧に伴う左室肥大 (LVH) が主体を占めていた 急性心筋梗塞 ( 前壁中隔 ) による心電図変化を認めた 下線 : 基準外値 -59-

27 臨床検査値等の推移つづき 170 日目 ( 中止 3 日後 ) 178 日目 ( 中止 11 日後 ) 187 日目 ( 中止 20 日後 ) 191 日目 ( 中止 24 日後 ) AST(IU/L) LDH(IU/L) 心エコー判定異常所見梗塞直後に比較して前壁 ~ 前壁側壁の運動改善 : 基準内外の判定なし - 異常前壁中隔 ~ 側壁の mid~apex にかけて hypokinesia+ - 治験責任医師等の因果関係に対するコメント 高血圧家系,MI の家族歴あり, ステロイドの長期投与等ハイリスクな患者ではあるが, 治験薬との関連がないと言い切ることは難しいことから, 可能性ありと判断する : 心筋梗塞 治験依頼者の見解副作用検討委員会 (20 年月日, 月日 ) 記録抜粋 20 年 3 月 23 日因果関係 :8 年の SLE 歴, 心筋梗塞の家族歴を有し, 高血圧, 高脂血症及び高尿酸血症を合併し, ステロイドを長期投与された心筋梗塞のリスクの高い多い患者であることから, 本剤投与中の自然発症と考えられ, 本剤との因果関係は 多分なし と判断する 重篤度 : 深夜に胸痛が発現したものの医療機関へは午後に自ら受診していることから, 発現時には生命を脅かす事象ではなかったと考えられ, また,PTCA 等により翌日に軽快していることから, 入院 / 入院期間の延長 と判断する 20 年 4 月 1 日 [ 医学専門家より企業見解 ( 因果関係, 重篤性 ) について再検討するよう要請があったため再検討 ] 因果関係 : 本委員会では 8 年の SLE 歴, 心筋梗塞の家族歴, 喫煙歴を有し, 高血圧, 高脂血症及び高尿酸血症を合併し, ステロイドを長期投与されるなど, リスク因子が多い患者であることが重要であると考える 本剤投与中の事象であることから関連がないとは言えないものの, ハイリスク患者であることを勘案し, 本剤との因果関係は 多分なし と判断し, 企業意見の変更は行わない 重篤度 : 再考により, 発現時には生命を脅かす事象ではなかったと考えられるが, 冠動脈造影にて #6 の 100% 狭窄,#4 にも高度の狭窄を認め, その時点で死亡に至る重大な事象につながる可能性のある状態とも考えられ, 報告医の判定を覆す状態でもなく 死亡のおそれ に変更する 安全性検討委員会の見解第 13 回安全性検討委員会 (20 年月日 ) 議事録抜粋 高血圧及び心筋梗塞の家族歴, ステロイド剤の長期投与, 喫煙等のリスクファクターのある患者であった 心電図においても左室肥大が認められており, 患者背景から, 心疾患発症のリスクの高い患者であったと思われるため, このような高リスクの患者は血圧のコントロールを含め, 慎重な観察を行うよう注意が必要である 心電図検討の見解心電図検討 (20 年月日 ) 記録抜粋 併用薬の種類 量からみても, 心筋梗塞を起こすリスクはかなり高く,20 週後心電図では T 波逆転が見られており, 血圧のコントロールが悪いことがわかる -60-

28 17 組 1 番重篤な有害事象 : 感染性腸炎本症例は女性で, 年齢 2 歳, 体重 42.6kg, 合併症高脂血症 / 近視性乱視, 既往歴なし,SLE 罹病期間 9.3 年,LN 罹病期間 8.9 年, 腎生検所見 (WHO 分類 ) びまん性増殖型 (Ⅳ 型 ) で, 本治験開始前 6ヵ月以内に前治療薬として, プレドニゾロンが投与されていた 治験薬は 20 年 12 月 18 日から 20 年 6 月 30 日 (196 日目 ) まで投与され治験を終了した 治験薬はタクロリムス (3mg/ 日 ) であった 治験終了時までのいずれの観察時期においても服薬率は 90% 以上であった 前治療のプレドニゾロン # (17.5mg/ 日 ) は継続投与され, さらに, 胃炎 胃潰瘍 ( 予防又は治療 ) のためアズレンスルホン酸ナトリウム L-グルタミン #, 高脂血症 骨粗鬆症 ( 予防又は治療 ) のため乳酸カルシウム # が投与された 22 日目より嘔気, 嘔吐, 水様下痢, 腹痛, 頭痛, 咽頭痛, 発熱, 悪寒, 倦怠感が発現し, 同日の WBC は 10000/μL と上昇していた 感染性腸炎 ( 病原体 :norovirus) と診断され,22 日目より治療のために入院した 治験薬の投与は継続されたが, メトクロプラミド ( 点滴 ), 開始液 ( 点滴 ) が投与され, クーリングが行われた 発熱は 22 日目のみであり, 嘔気, 嘔吐, 下痢は 23 日目に消失し, 同日には退院した 36 日目には症状は完全に回復した 同日の WBC は 7100/μL であった 感染性腸炎発現時直近 ( 発現前 4 週以内 ) の血中濃度は 4.3ng/mL(22 日目服薬後 時間 ) であった 治験責任医師等は, 感染性腸炎の程度を 中等度, 重篤度を 治療のため入院又は入院期間の延長が必要となるもの, 治験薬との因果関係を なし と判定した 治験責任医師等の因果関係に対するコメント 流行性感染症 ( ノロウィルスによる ) の偶発的な発症であり, 治験薬との因果関係はないと考えられる 33 組 1 番 重篤な有害事象 : 急性心筋梗塞重要な有害事象 [ 叙述対象の事象 ( 治験薬の投与中止に至ったか又は高度の事象 )]:AST 増加,ALT 増加, 血中 LDH 増加本症例は男性で, 年齢 3 歳, 体重 83.5kg, 合併症抗リン脂質抗体症候群 / 高脂血症, 既往歴なし, SLE 罹病期間 7 年,LN 罹病期間 7.3 年, 腎生検所見 (WHO 分類 ) びまん性増殖型 (Ⅳ 型 ) で, 本治験開始前 6 ヵ月以内に前治療薬として, ミゾリビン, プレドニゾロン, ジピリダモールが投与されていた 治験薬は 20 年 8 月 9 日から 20 年 11 月 18 日 (102 日目 ) まで投与され, 有害事象 ( 急性心筋梗塞 ) のため中止された 治験薬はタクロリムス (3mg/ 日 ) であった 中止時までのいずれの観察時期においても服薬率は 90% 以上であった 前治療のプレドニゾロン #, ジピリダモール # は継続投与され, さらに, 胃炎 胃潰瘍 ( 予防又は治療 ) のためシメチジン #, テプレノン #, 高脂血症 骨粗鬆症 ( 予防又は治療 ) のためアトルバスタチンカルシウム #, 合併症 ( 予防又は治療 ) のためアスピリン ダイアルミネート # が投与された 99 日目に感冒症状がみられ, 被験者の判断で 102 日目を最後に治験薬の投与が中止された 105 日目の午前 9:00 に胸部の違和感が発現し, その後も持続した 翌日も胸部症状が改善しないため外来を受診したところ, 心電図 血液所見 ( 白血球数増加, 好中球百分率増加, リンパ球百分率減少,AST 増加, ALT 増加, 血中 LDH 増加,CRP 増加,CPK 増加 ) より急性心筋梗塞が疑われ緊急入院となった 38~39 台の発熱があり, 感冒症状もみられたことから心筋炎も疑われた 腎機能も悪化しているため同日は CAG( 冠動脈造影 ) を実施することができなかった 108 日目に腎機能が改善してきたため CAG を実施したところ, 急性心筋梗塞の所見がみられ, 心筋炎の可能性は低いと判断された 腎機能回復後に PCI( 経皮的冠動脈形成術 ) を施行する予定で, その間ワーファリゼーションが実施された 122 日目に PCI が実施されたが,STENT 挿入は不可能であった 132 日目に実施された心エコー所見では正常に至っていなかったものの, 自覚症状, シャワー負荷で問題なかったことから,135 日目 ( 中止 33 日後 ) に回復と判断され退院した 詳細な経過を下記に示した 急性心筋梗塞発現時直近 ( 発現前 4 週以内 ) の血中濃度は 3.6ng/mL(85 日目服薬後 時間 ) であった -61-

29 治験責任医師等は, 急性心筋梗塞の程度を 高度, 重篤度を 治療のため入院又は入院期間の延長が必要となるもの, 治験薬との因果関係を 可能性あり と判定した 日付経過 99 日目感冒症状をみたが, 特に気にとめる程度 105 日目朝方 (AM9:00), 胸部の違和感出現 その後も症状持続 (103 日より被験者の自己判断で治験薬 ( 中止 3 日後 ) 服薬中止 ) 106 日目胸部症状改善しないため, 外来受診 (AM11:45) 心電図 血液所見より急性心筋梗塞疑われ, ( 中止 4 日後 ) 緊急入院 発熱 (38~39 台 ) もあり, 感冒症状もみられたことから心筋炎も疑う 腎機能も悪化 (BUN 31mg/dL,s-Cr 2.31mg/dL) しており,CAG 実施できない 腎機能悪化に対して輸液 150mL/hr, フロセミド 5mg を使用 107 日目 ECG 上, 不整脈 (AV-block) 出現 右室拡大や血圧変化は特にない ( 中止 5 日後 ) 108 日目 ( 中止 6 日後 ) 109 日目 ( 中止 7 日後 ) 110 日目 ( 中止 8 日後 ) 111 日目 ( 中止 9 日後 ) 114 日目 ( 中止 12 日後 ) 115 日目 ( 中止 13 日後 ) 119 日目 ( 中止 17 日後 ) 120 日目 ( 中止 18 日後 ) 122 日目 ( 中止 20 日後 ) 124 日目 ( 中止 22 日後 ) 125 日目 ( 中止 23 日後 ) 128 日目 ( 中止 26 日後 ) 130 日目 ( 中止 28 日後 ) 135 日目 ( 中止 33 日後 ) 胸部痛なく, 昨日より尿流出良好となり腎機能改善 (CCr 167mL/ 分,s-Cr 1.29 mg/dl) したため CAG 実施 RCA #1 total 左冠動脈からの collateral(+), 心臓下壁の梗塞を確認 LAD,LCX normal AMI の所見がみられるため, 心筋炎の可能性低い 心筋バイオプシーは実施せず 腎機能を考えると造影剤は使用最低限に留めるべきであり, 腎機能回復後に PCI 実施予定 ECG 上, 不整脈 (AV-block) 出現し, 経時的変化あるが虚血によるものと考えられる 今後ステント挿入予定 WBC は改善傾向だが,38 度台の発熱が続いている ( メロペネム三水和物 0.5g/ 日, 人免疫グロブリン 5g/ 日投与中 ) 本日より安静度増し, 食事開始 胸部痛なし ECG より, 不整脈 (AV-block) あり RCA #1 閉塞に対し,PCI 行うまでの間ワーファリゼーション実施 腎機能改善してきており, メロペネム三水和物を通常の 1.0g/ 日まで増量 人免疫グロブリンは本日で終了 ECG 上, 不整脈 (AV-block) あり 胸痛 (-), ふらつき (-), 動悸 (-) アスピリン, 塩酸チクロピジン投与開始 ステント挿入後もワーファリゼーションを行うかどうかは頭部 MRI の結果をみて検討する 12 月初めに PCI 予定 CCU 退室 胸痛等の症状なく経過中 血圧落ち着いている リモデリングに対し, ロサルタンカリウム開始 尿量 2400ml と流出良好だが,s-Cr 1.28 mg/dl,ccr 69.3 ml/ 分と腎臓機能低下 ロサルタンカリウム開始したが,BUN,s-Cr のため明日より内服中止 メロペネム三水和物も中止 ワルファリンカリウムは本日から 2.5mg 処方 VT(+) ということで循内当直 call モニター上,VT11 連発, 単形性 電解質チェック (K 3.8mEq/L,BUN 14.0 mg/dl,s-cr 1.03 mg/dl) 右胸水 (+), 心嚢液 (+) であり胸膜炎等を疑う 昨日の VT の原因として電解質, 内服薬等考えられるため,K 補正行い本日より塩化カリウム, 内服開始 頭部 MRI,MRA に血栓病変は確認されなかった CAG 再施行 RCA #1 total の病変は血栓が器質化しており, ステント挿入は不可能であった ワルファリンカリウム継続 歩行負荷, シャワー負荷を実施し, 問題なければ膠原病の加療おこなっていく ホルター心電図施行 PVC single 認めるも不整脈は確認されなかった 尿量増加であったためか,K 減少傾向のため本日より塩化カリウム内服 本日よりシクロスポリン投与開始 CCr 83.9 ml/ 分で腎機能保たれている 胸部症状なく経過中 19:00- 起きているとき PVCs(single のみ ) がみられた リスクを軽減させるため, コレステロール等脂質,HT,DM チェック 高脂血症, インスリン抵抗性 (+), 境界型 DM,HT(-),smoke(-) であった 運動療法, 食事療法を指導 胸部症状なく経過 ワルファリンカリウム継続中 本日で循環器内科での入院終了とし膠原病内科のみの入院となる 退院後は循環器内科外来にてフォロー -62-

30 臨床検査値等の推移 投与前 113 日目 15 日目 29 日目 57 日目 85 日目 (-14 日目 ) ( 中止 11 日後 ) WBC(/μL) 好中球 (%) リンパ球 (%) AST(IU/L) ALT(IU/L) LDH(IU/L) クレアチニン (mg/dl) NAG(IU/L) 尿沈渣 ( 赤血球 ) 1-5/ 毎 - 1-5/ 毎 1-5/ 毎 1-5/ 数 未満タクロリムス血中濃度 ( 服薬後 ( 服薬後 ( 服薬後 ( 服薬後 (ng/ml) 時間 ) 時間 ) 時間 ) 時間 ) 血圧 (mm/hg) 112/66-116/60-120/60 - 心電図判定所見 正常範囲内 PACs - 正常範囲内 PACs non-specific ST-T change - 正常範囲内 - コメント 投与開始時 (-14 日目 ) の PACs については, 循環器内科にコンサルトし治療不要であるとの診断を受けている PACs は臨床的に問題となる所見でなく異常とは考えない 胸部 X 線 CTR 値判定下線 : 基準外値 46.7% 正常範囲内

31 院内 ( 入院時 ) の臨床検査等の推移 106 日目 107 日目 108 日目 109 日目 110 日目 111 日目 ( 中止 4 日後 ) ( 中止 5 日後 ) ( 中止 6 日後 ) ( 中止 7 日後 ) ( 中止 8 日後 ) ( 中止 9 日後 ) WBC(/μL) 好中球 (%) リンパ球 (%) AST(IU/L) ALT(IU/L) LDH(IU/L) クレアチニン (mg/dl) NAG(IU/L) CPK(IU/L) CRP(mg/dL) 血圧 (mmhg) 98/50 100/ /60 - 心電図判定所見 異常 Ⅱ-Ⅲ,aVF で異常な Q 波 ST 上昇 異常 Wenckebach(Ⅱ 0 ) AV-block - - 異常 Wenckebach(Ⅱ 0 ) AV-block - コメント 急性心筋梗塞に伴う変化である 胸部 X 線 CTR 値判定所見 70% 異常 CPA sharp lung field clear congestion(-) - 70% 異常 CPA sharp PA 12mm 67.20% 異常 CPA sharp PA 2cm - - コメント 急性心筋梗塞に伴う変化である 心エコー判定 異常 異常 異常 所見 posterior MI LVd 4.12cm mildly impaired LV function severehypokinesis dilation of RV, IVC 24mm IVC EF 0.56 of postero-medial wall dilatation of LA,RA,RV,IVC TR(Ⅱ 0 )(LVDs/DS:43/30,IVS:12-13,PW:12,LA:40,IVC:22-26mm, TR:2.0m/s 未満,PH(-),EF:0.56) コメント 急性心筋梗塞に伴う変化である 下線 : 基準外値 -64-

32 院内 ( 入院時 ) の臨床検査等の推移つづき 113 日目 ( 中止 11 日後 ) 115 日目 ( 中止 13 日後 ) 120 日目 ( 中止 18 日後 ) 124 日目 ( 中止 22 日後 ) 125 日目 ( 中止 23 日後 ) 132 日目 ( 中止 30 日後 ) AST(IU/L) ALT(IU/L) LDH(IU/L) NAG(IU/L) CRP(mg/dL) 血圧 /60 - 心電図判定 コメント 正常範囲内 日目にホルター心電図を実施し,PVC single を認めるも異常な不整脈はみられず, 125 日目に実施したシャワー負荷では負荷前後での血圧 心電図に問題はなく正常であった 心エコー判定所見 コメント 異常 posterior MI mild dilation of LA EF 0.40 前後 IVC 11mm LDVs:41~42mm 122 目実施の PCI ではステントは挿入できておらず,EF も 0.40 と低いが,IVC 11mm,LVDs 41~42mm であり, 正常化傾向がみられた 下線 : 基準外値 治験責任医師等の因果関係に対するコメント 急性心筋梗塞 3 歳と若年であり, 高脂血症以外のリスクファクターなく,CAG 所見から血栓性閉塞が考えられたことから,AMI は抗リン脂質抗体症候群の関与が疑われるが, タクロリムス投与との関連も否定できない AST 増加,ALT 増加心筋梗塞に付随する変動である 治験依頼者の見解副作用検討委員会 (20 年月日 ) 記録抜粋 高脂血症, 抗リン脂質抗体症候群等のリスクファクターを有する患者であり, 自然発症の可能性も考えられるが, 時間的関連から試験薬の関与は否定できず 可能性あり と判断する 38 組 1 番重篤な有害事象 : 蜂巣炎本症例は女性で, 年齢 3 歳, 体重 56.5kg, 合併症慢性甲状腺炎 / 高脂血症 / 抗リン脂質抗体症候群 / 貧血 / ステロイド性骨粗鬆症, 既往歴なし,SLE 罹病期間 14.6 年,LN 罹病期間 13.8 年, 腎生検所見 (WHO 分類 ) は不明であった 本治験開始前 6ヵ月以内に前治療薬として, メチルプレドニゾロン, ジピリダモール, ワルファリンカリウムが投与されていた -65-

33 治験薬は 20 年 10 月 4 日から 20 年 4 月 14 日 (193 日目 ) まで投与され治験を終了した 治験薬はタクロリムス (3mg/ 日 ) であった 治験終了時までのいずれの観察時期においても服薬率は 90% 以上であった 前治療のメチルプレドニゾロン # (16mg/ 日 ), ジピリダモール #, ワルファリンカリウム # は継続投与され, さらに, 胃炎 胃潰瘍 ( 予防又は治療 ) のためファモチジン, アズレンスルホン酸 Na L- グルタミン #, 高脂血症 骨粗鬆症 ( 予防又は治療 ) のためアレンドロン酸ナトリウム水和物 #, イコサペント酸エチル #, 原疾患の治療及び高脂血症 骨粗鬆症 ( 予防又は治療 ) のためニコチン酸トコフェロール #, 有害事象 ( 叙述対象の有害事象発現前に発現した他の有害事象 ) の治療及び高脂血症 骨粗鬆症 ( 予防又は治療 ) のためフルバスタチンナトリウム #, 有害事象 ( 叙述対象の有害事象発現前に発現した他の有害事象 ) の治療のためレボフロキサシンが投与された 70 日目の朝より右膝に腫脹, 発赤, 疼痛が発現し,71 日目も症状が治まらないため外来を受診した 局所所見及び検査成績 (WBC:12800/μL,CRP:1.8mg/dL 等 ) より左膝蜂巣炎 ( 病原体 : 不明 ) と診断され, 同日より治療のために入院した 治験薬の投与は継続されたが, 硫酸セフピロム ( 静脈内注射 ) が投与され,74 日目に発赤, 疼痛は改善し, 検査成績 (WBC:4200/μL,CRP:1.0mg/dL) でも改善がみられた 硫酸セフピロム ( 静脈内注射 ) は 74 日目を最後に塩酸クリンダマイシンに切り換えられ, 同日に退院した 蜂巣炎発現時直近 ( 発現前 4 週以内 ) の血中濃度は 2.0ng/mL(57 日目服薬後 時間 ) であった 治験責任医師等は, 蜂巣炎の程度を 中等度, 重篤度を 治療のため入院又は入院期間の延長が必要となるもの, 治験薬との因果関係を 可能性あり と判定した 治験責任医師等の因果関係に対するコメント 感染症であり, 治験薬との因果関係は否定できない 7) 妊娠のため投与中止した 1 例 ( 症例番号 16-01) の経過 本症例は, 年齢 2 歳, 体重 57.2kg で, 合併症として TNF 受容体関連周期性発熱症候群 / 筋膜炎 / アトピー性皮膚炎 / シェーグレン症候群を有し, 既往歴はなし,SLE 罹病期間 6.7 年,LN 罹病期間 6.7 年, 腎生検未実施で, 本治験開始前 6 か月以内に前治療薬としてプレドニゾロン (10~15mg/ 日 ) が投与されていた 同意取得時に妊娠希望がないことを確認の上で本治験に登録され, 治験薬として FK506 3mg/ 日が 20 年 5 月 12 日から投与開始となり, 避妊の指導は来院ごとに実施されていたものの, 妊娠発覚のため同年 10 月 24 日 (166 日目 ) で投与中止となった 中止時までのいずれの観察時期においても服薬率は 90% 以上であった 167 日目の来院時に直前の生理期間を確認したところ,125~127 日目の生理日以降に生理がなかったことが判明した 本被験者の月経周期は 28~30 日であるため, 本来であれば 10 月中旬に生理となる予定であった 被験者は, 生活環境の変化 ( 引越し等 ) による疲れのため生理が遅れていると思い込み, 妊娠の可能性を否定していたが, 治験実施医療機関側では妊娠の懸念があり, 念のため帰宅後に妊娠検査 ( 定性 ) を実施するよう指示した この結果, 被験者より陽性であったとの連絡があった このため 166 日目を最後に治験薬の投与を中止し, またプレドニゾロン以外の薬剤についても中止した 被験者には治験薬又はその他の薬剤の妊娠への影響についての説明を行い, その上で被験者は妊娠の継続を希望した 治験薬の中止後に被験者の病状は明らかに悪化し,1 日尿蛋白量増加 (0.08g/ 日 7g/ 日程度 ( 半定量にて 600mg/dL であることからの推測値 )) とともに免疫学的活動性の亢進が認められたため, 産婦人科の医師と相談し, プレドニゾロンを増量 (15mg/ 日 25mg/ 日 ) し, 経過を観察した 妊娠中の経過観察は, 治験実施医療機関の産婦人科で行い, 緊急時の対応は, 近医で行うこととされた その後, 羊水過多状態がみられ, 本人が気付かないうちに破水, 羊水減少があったため 372 日目 ( 中止 207 日後 ) に治験実施医療機関 ( 産婦人科 ) に入院となった 375 日目 ( 中止 210 日後 ) に正常分娩にて出産した ( 妊娠 34 週 ) 新生児の体重は 2300~2400g と低かったものの, 治験責任医師は, 正常な妊娠 分娩の範囲内と判断された なお, 新生児に障害等はなく, 母子共に問題はなかった -66-

34 2.7.6 個々の試験のまとめ 第 Ⅱ 相試験 (28 週 )(LN91) 第 Ⅱ 相試験 (28 週 ) 試験番号 LN 成績の要約 ( 総括報告書の概要からの一部抜粋 ) 1) 有効性の要約治験薬が投与された症例数は 21 例であり, 有効性解析対象例は 16 例であった (1) 主要評価項目 最終時( 28 週 ) における1 日尿蛋白量, クレアチニンクリアランス, 尿中赤血球数の中等度改善以上の改善率は, それぞれ 25.0%(4/16 例 ),27.3%(3/11 例 ),14.3%(1/7 例 ) であった 一方, 血清クレアチニンでは, 軽度悪化を示した1 例を除き, すべて正常不変であった 尿中細胞性円柱についても正常不変例が 10 例と多く, 改善例はみられなかった 1 日尿蛋白量の実測値では, 投与後 2 週及び 12,16 週の各評価時点で投与前値に対し有意な減少がみられた 一方, クレアチニンクリアランスでは, いずれの評価時点でも投与前値に対して有意な変動を認めなかった また, 投与前に正常値を示した症例が比較的多かった血清クレアチニン, 尿中赤血球数及び尿中細胞性円柱では,28 週までほとんど変動しなかった (2) 副次的評価項目 抗 DNA 抗体, 抗 dsdna 抗体, 抗 ssdna 抗体の最終時 ( 28 週 ) における中等度改善以上の改善率は, それぞれ 25.0%(2/8 例 ),28.6%(2/7 例 ),50.0%(6/12 例 ) であった 一方, 補体の C3(60mg/dL 以上 ),C3(84mg/dL 以上 ),C4,CH50 の最終時 ( 28 週 ) における中等度改善以上の改善率は, それぞれ1/3 例,27.3%(3/11 例 ),46.2%(6/13 例 ),61.5%(8/13 例 ) であった 抗 DNA 抗体の実測値では, 投与後 4 週から減少し,8,12,20 週の各評価時点で投与前値に対し有意な減少がみられた 投与前に正常値を示した症例が比較的多かった抗 dsdna 抗体では, 投与後 28 週まで大きな変動はなかったが, 抗 ssdna 抗体の実測値では4 週以降 28 週まで投与前値に対し有意な減少が認められた 補体の C3,C4 及び CH50 の実測値では, いずれも2 週以降 28 週まで投与前値に対し有意な増加がみられた 投与前に SLE の臨床症状がみられた症例のうち, 投与後 28 週に症状がみられなかった症例は, 頬部紅斑 2/4 例, 脱毛 1/1 例, レイノー現象 1/2 例, 関節炎 1/2 例, 網状皮斑 1/1 例であった 一方, 投与前にはみられなかった SLE の臨床症状が最終時 ( 28 週 ) にみられた症例は, 口腔内潰瘍及び関節炎の各 1 例であった 最終時( 28 週 ) までにステロイドが減量された症例は 16 例中 7 例 (43.8%) であった いずれの症例においても, 減量による明らかな症状悪化を認めなかった これら7 例の全般改善度は, 治験薬が奏功した6 例では著明改善 1 例, 中等度改善 5 例であり, ステロイドの副作用回避のため減量された1 例では不変であった また, ステロイド投与量の中央値は, 投与前 15.0mg/ 日から最終時 ( 28 週 )13.3mg/ 日に減少した 腎炎臨床所見及び免疫学的活動性の各項目における改善度並びにステロイド投与量の変化を勘案して判定された全般改善度の最終時 ( 28 週 ) 判定では, 中等度改善以上の改善率が 62.5% (10/16 例 ) と高く, 悪化 ( 軽度以上の悪化 ) と判定された症例はなかった -67-

35 2.7.6 個々の試験のまとめ 第 Ⅱ 相試験 (28 週 )(LN91) 2) 安全性の要約治験薬が投与された 21 例全例が安全性解析対象例として採用された 死亡例はなかった 重篤な有害事象は3 例に7 件認められた その内訳は, 耐糖能異常, 血糖 (BS) 上昇,HbA 1c 上昇, グリコアルブミン上昇, 尿糖陽性, 腸炎, くも膜下出血の各 1 件であった 同一症例に発現した耐糖能異常, 血糖 (BS) 上昇,HbA 1c 上昇, グリコアルブミン上昇, 尿糖陽性は, 治験薬による副作用と判定された 腸炎と診断された症例では, 調理後 24 時間以上経過した食物を摂取した 2 時間後より腹部症状が発現したこと, またくも膜下出血は活動性の SLE に合併した血管炎に伴うものと考えられたことからいずれも治験薬との因果関係は否定された 重篤な有害事象はすべて既知の事象であり, 治験薬の中止 休薬及びその他の適切な処置により消失 ( 回復 ) した 有害事象( 全事象 ) は 20 例 (95.2%), 有害事象 ( 副作用 ) は 11 例 (52.4%) に発現した 随伴症状( 全事象 ) は 17 例 (81.0%) に 41 件発現し, このうち副作用は 10 例 (47.6%) に 17 件発現した 随伴症状の器官分類別では, 全事象及び副作用ともに, 消化管障害に分類される事象が多かった 随伴症状 ( 副作用 ) の内訳は, 脱毛 ( 症 ), 不眠 ( 症 ), 胃炎, 下痢が各 2 件, 眼球乾燥, 腹痛, 心窩部痛 ( 心窩部の疼痛 ), 胃ポリープ, 耐糖能異常, 月経痛, 過少月経 ( 症 ), 前胸部痛, ほてりが各 1 件であり, 程度は 高度 の2 件 ( 下痢, 耐糖能異常 ) を除き, いずれも 軽度 又は 中等度 であった 処置として, 治験薬の投与が中止された事象は4 例 (19.0%) に4 件認められ, このうち副作用は3 例 (14.3%),3 件 ( 耐糖能異常, 前胸部痛, 下痢 ) であった 感染症( 全事象 ) は, 軽度のかぜ症候群を主体に 12 例 (57.1%) に 14 件発現し, このうち副作用は1 例 (4.8%) に2 件発現した 感染症 ( 副作用 ) の内訳は, 上気道感染, 膣カンジダ症が各 1 件であり, いずれも 軽度 であった 処置として, 治験薬の投与が中止された事象はなかった 臨床検査値異常変動( 全事象 ) は 11 例 (55.0%) に 33 件発現し, このうち副作用は8 例 (40.0%) に 22 件発現した 臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) の内訳は, 白血球増多, リンパ球減少が各 2 件, その他白血球分画増多,GOT 上昇,GPT 上昇,BUN 上昇, クレアチニン上昇, 尿酸上昇, アミラーゼ上昇, 血糖 (BS) 上昇,HbA 1c 上昇, グリコアルブミン上昇,β 2 -マイクログロブリン上昇, トリグリセリド上昇, ナトリウム低下, クロール低下, マグネシウム低下, クレアチニンクリアランス低下, 尿糖陽性, 尿沈渣異常 ( 白血球 ) が各 1 件であった 臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) の程度は, 高度 の4 件 ( 血糖 (BS) 上昇,HbA 1c 上昇, グリコアルブミン上昇, 尿糖陽性 ), 中等度 の1 件 ( トリグリセリド上昇 ) を除き, いずれも 軽度 であった 臨床検査値異常変動の処置として, 治験薬の投与が中止された事象は1 例 (5.0%) に4 件 ( 血糖 (BS) 上昇,HbA 1c 上昇, グリコアルブミン上昇, 尿糖陽性 ) 認められ, いずれも治験薬による副作用であった 概括安全度の最終時( 28 週 ) 判定では, 安全である の率は 47.6%(10/21 例 ), ほぼ安全である 以上の率は 76.2%(16/21 例 ) であった -68-

36 2.7.6 個々の試験のまとめ 第 Ⅱ 相試験 (28 週 )(LN91) 試験方法の概要第 Ⅲ 相試験 (28 週 ) と第 Ⅱ 相試験 (28 週 ) の試験方法の概要を対比させ, 異なる主要部分 ( 下線部参照 ) について表 に示した 第 Ⅲ 相試験 (28 週 ) では, 第 Ⅱ 相試験 (28 週 ) に比べ難治度及び疾患活動性が高い患者が対象とされている また, 両試験の有効性の評価項目に大差はないが, 主要評価項目ではその評価方法が明らかに異なっている 表 試験方法の概略比較 項目 第 Ⅲ 相試験 (28 週 ) 第 Ⅱ 相試験 (28 週 ) 試験の種類 二重盲検群間比較試験 ( プラセボ対照 ) 非盲検非対照試験 以下の条件を満たすループス腎炎患者 以下の条件を満たすループス腎炎患者 10mg/ 日以上のステロイドでもコントロール 10mg/ 日以下のステロイドではコントロール できない患者 ( ステロイドだけでは治療困難 ) できない患者 対象 有効性の評価項目 安全性の評価項目 疾患活動性のコントロールができない患者 ステロイドの減量が困難な患者 ステロイドによる副作用のため増量が困難な患者 免疫的活動性を有する患者 主要評価に用いる5 項目の合計スコアが 3 以上である患者主要評価項目 : 1 日尿蛋白量, 尿中赤血球数, 血清クレアチニン, 抗 dsdna 抗体, 補体 (C3) の合計スコアの平均変化率副次的評価項目 : 上記 5 項目の合計スコア及び各項目のスコアの推移 1 日尿蛋白量, 尿沈査 ( 尿中赤血球数, 尿中細胞性円柱 ), 血清クレアチニン, 抗 dsdna 抗体, 抗 ssdna 抗体, 抗 DNA 抗体及び補体 (C3,C4,CH50) の実測値の推移 SLEDAI の合計スコア クレアチニンクリアランス ステロイド投与量 全般改善度 疾患活動性のコントロールができない患者 ステロイドの減量が困難な患者 ステロイドによる副作用のため増量が困難な患者 主要評価項目 : 1 日尿蛋白量, 尿中赤血球数, 尿中細胞性円柱, 血清クレアチニン, クレアチニンクリアランスの推移及び投与後の変化率に基づく項目別改善度副次的評価項目 : 抗 dsdna 抗体, 抗 ssdna 抗体, 抗 DNA 抗体及び補体 (C3,C4,CH50) の実測値の推移及び投与後の変化率に基づく項目別改善度 SLE の臨床症状の有無 ステロイド投与量 全般改善度 4 段階の概括安全度による評価も実施 -69-