イヌリンと消化器疾患

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1 イヌリンと炎症性腸疾患 ( 潰瘍性大腸炎 クローン病 ) 株式会社国際医薬品開発研究所 代表取締役薬学博士 工藤庄次

2 炎症性腸疾患 (IBD; Inflammatory Bowel Diseases) 炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎 (UC) とクローン病 (CD) に代表される疾患 潰瘍性大腸炎の病変は大腸に限局し, 一方, クローン病の病変は小腸から大腸までの全消化管にわたる 慢性の腸管炎症を主体とした原因不明の疾患で, 潰瘍性大腸炎は昭和 5 年 1 月に, またクローン病は昭和 51 年 1 月にそれぞれ厚生省 ( 現, 厚生労働省 ) から特定疾患に指定された難治性疾患 ( 難病 ) である 根本的治療法がなく, 生涯治療を続ける必要がある 生活習慣や食事習慣の欧米化 ( 動物性脂肪摂取量の増加と食物繊維摂取量の減尐 ) で患者数が急激に増加 日本のみならず中国, 台湾および韓国においても患者数の急激な増加 炎症性腸疾患は, 大腸がん発症リスクを 2 倍増加させる

3 炎症性腸疾患の原因, 治療および予防 発症原因は不明であるが, 腸管免疫異常説が発症原因の有力な説となっている 遺伝的素因に環境因子が作用し, 腸内細菌や食餌抗原に対し過剰な免疫応答が生じて発症すると考えられている 過剰な免疫応答を抑制するために, 薬物治療として免疫抑制剤がその治療に用いられるが, 長期の使用による治療効果の減弱化や副作用の問題点が存在する 薬物治療に加え, 適切な機能性食品による疾病管理が求められている 腸内細菌の環境を整えることが, 本疾患の有力な予防法につながる

4 炎症誘発因子と炎症防御因子 炎症誘発因子 腸内細菌 悪玉菌 毒素類 (LPS 等 ) サイトカイン類 (IL-1, IFN-γ, TNF-α 等 ) 食物由来抗原 胆汁酸類 消化酵素類 炎症防御因子 短鎖脂肪酸 ( 酢酸, プロピオン酸, 酪酸 ) 粘膜, 粘液,IgA PGE2, PGI2 サイトカイン類 (IL-1RA, IL-4, IL-1 等 ) コルチゾール,VIP, ソマトスタチン Ts リンパ球 グルタミン 遺伝的要因 免疫調節能 膜バリア機能 環境的要因 抗生物質, 食事, 喫煙, ストレス 非ステロイド系抗炎症薬, 感染 Intestinal Microflora and Inflammatory Bowel Disease, Alfred Nissle Society (24)

5 ( 件数 ) 12 炎症性腸疾患患者数の推移 ( 日本 ) ( 特定疾患医療受給者証交付件数 ) 財団法人難病医学研究財団難病情報センター (211 年 1 月 ) (113,36) 1 8 潰瘍性大腸炎 クローン病 (3,891) ( 年 )

6 潰瘍性大腸炎 : 特定疾患医療受給者分布 ( 患者数 ) (29 年度推計 ) 男性 女性 患者数男性 : 54,182 人女性 : 5,818 人総数 : 15, 人 >8 ( 年齢 ) 28 年度厚生労働省患者調査から推計

7 ( 患者数 ) 潰瘍性大腸炎発病年齢別分布 (29 年度推計 ) 男性 女性 患者数男性 : 54,182 人女性 : 5,818 人総数 : 15, 人 >8 ( 年齢 ) 28 年度厚生労働省患者調査から推計

8 ( 患者数 ) 8 クローン病 : 特定疾患医療受給者分布 (29 年度推計 ) 男性 女性 患者数男性 : 2,56 人女性 : 9,944 人総数 : 3, 人 >8 ( 年齢 ) 28 年度厚生労働省患者調査から推計

9 ( 患者数 ) クローン病発病年齢別分布 男性 女性 >8 ( 年齢 ) (29 年度推計 ) 患者数男性 : 2,56 人女性 : 9,944 人総数 : 3, 人 28 年度厚生労働省患者調査から推計

10 炎症性腸疾患と腸内細菌 潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患は, 腸内細菌が豊富に存在する回腸や大腸に好発する 腸内細菌に対する腸管免疫応答の異常によって発症する 炎症性腸疾患の発症メカニズムにおいて, 腸内細菌と腸管粘膜免疫機構との関係が注目されている

11 炎症性腸疾患の病因は腸内細菌種の乱れ 臨床試験 73 例の潰瘍性大腸炎患者および 23 例のクローン病患者を対象に, 糞便中および結腸粘膜に付着する腸内細菌種を検討した また, 糞便中の短鎖脂肪酸 ( プロピオン酸および酪酸 ) 濃度を測定した 結果 バクテロイデス菌が健康人に比べ炎症性腸疾患患者で有意に減尐した 結腸粘膜の粘液層に付着している細菌の多くは, ビフィズス菌とクロストリジウム菌であった 糞便中の短鎖脂肪酸濃度は健康人に比べ炎症性腸疾患患者で有意に減尐した 結論 腸内細菌種の乱れとそれに基づく短鎖脂肪酸産生の低下が炎症性腸疾患の原因である Int. J. Med. Microbiol., 298: (28)

12 μmol/g 炎症性腸疾患では大腸内の善玉菌減尐による短鎖脂肪酸の産生が抑制されている 糞便中の短鎖脂肪酸濃度 健康人 (n=5) 炎症性腸疾患 (n=8) 酢酸プロピオン酸酪酸 The Open Biochemistry Journal 4: (21)

13 イヌリンはヒト大腸の各部位においてビフィズス菌や乳酸菌などの善玉菌を増やす ビフィズス菌 乳酸菌 善玉菌 大腸菌 悪玉菌 ビフィズス菌 ビフィズス菌 乳酸菌 大腸菌 ぶどう球菌 FEMS Microbiol. Ecol., 51: (24)

14 μmol/ml イヌリンはヒトの上行結腸 ( 大腸 ) においてビフィズス菌を増やすと同時に, 増えたビフィズス菌によってプロピオン酸や酪酸などの短鎖脂肪酸の産生能が高まる イヌリンによるヒト上行結腸における短鎖脂肪酸産生能 比較対照 イヌリン P< NS P< P< 酢酸プロピオン酸酪酸総短鎖脂肪酸 FEMS Microbiol. Ecol., 51: (24)

15 μmol/ml ヒト大腸各部位におけるイヌリンの短鎖脂肪酸 プロピオン酸産生促進作用 イヌリンの短鎖脂肪酸 プロピオン酸の産生促進作用 P< P<.1 P< 比較対照 イヌリン 上行結腸横行結腸下行結腸 FEMS Microbiol. Ecol., 51: (24)

16 μmol/ml ヒト大腸各部位におけるイヌリンの短鎖脂肪酸 酪酸産生促進作用 イヌリンの短鎖脂肪酸 酪酸の産生促進作用 P<.1 P<.1 P< 上行結腸 横行結腸 下行結腸 比較対照 イヌリン FEMS Microbiol. Ecol., 51: (24)

17 μmol/ml イヌリンはヒト上行結腸の腸内細菌 ( 悪玉菌 ) によって産生されるアンモニア毒素の産生を抑制する イヌリンのアンモニア毒素産生抑制作用 25 NS NS P< 比較対照 1 イヌリン 5 上行結腸横行結腸下行結腸 FEMS Microbiol. Ecol., 51: (24)

18 イヌリンの潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患に対する効果 潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患 (IBD) 患者においては, ビフィズス菌や乳酸菌等の善玉菌が減尐し, 腸内細菌種の組成が健康人と異なる 炎症性腸疾患では, 腸内細菌種の変化によって, 大腸内における有益成分である短鎖脂肪酸 ( プロピオン酸や酪酸 ) の産生が減尐している イヌリンの摂取によって, 善玉菌が増えると同時に, 有益成分である短鎖脂肪酸の産生が高まる イヌリンは, 細胞に損傷を与えまた便臭の基となるアンモニア毒素の産生を抑制する イヌリンは炎症性腸疾患の病因である短鎖脂肪酸の産生抑制を改善し, 潰瘍性大腸炎患者やクローン病患者の治療に有用である

19 大腸における酪酸 ( 短鎖脂肪酸の一種 ) の生成経路と生理的意義 イヌリン ビフィズス菌の栄養源 ビフィズス菌 ビフィズス菌の栄養源 イヌリン 酪酸 イヌリンの代謝産物 大腸細胞のエネルギー源 異物侵入に対するバリアー機能の保持 大腸上皮細胞

20 大腸における酪酸の多彩な薬理作用 癌化抑制 ( 大腸がん ) アポトーシス誘導 癌細胞増殖抑制 癌細胞の分化誘導 ヒストン デアセチラ ゼ阻害作用 腸粘膜防御 ( 炎症性腸疾患 ) 腸粘液ムチン トレフォイル因子の産生促進 細菌 食事由来毒素成分の吸収阻害 細菌感染阻害 炎症細胞 ( 白血球 ) の組織侵潤抑制 抗炎症作用 ( 炎症性腸疾患 ) NF-kB 活性化抑制 炎症性サイトカイン産生抑制 PPARγ 活性化 GPR41, GPR43 調節作用 酸化ストレス抑制作用 DNA, タンパク損傷抑制作用 酪酸 大腸 満腹感の誘発 ( 糖尿病 肥満 ) 体重減尐促進作用 GLP-1, PYY, プログルカゴン産生促進 ( 血糖降下作用 ) Aliment. Pharmacol. Ther., 27: (28)

21 μg/g μmol/g イヌリンの腸管免疫促進作用 (IgA 産生促進 ) および腸粘膜防御促進作用 ( ムチン産生促進作用 ) 正常ラットを用いた試験 6 盲腸内 IgA 濃度増加作用 盲腸内ムチン濃度増加作用 N=8 N= N=8 N=8 比較対照 イヌリン比較対照 イヌリンの 6% 混餌摂取 イヌリン 特開 (28 年 )

22 Log 1 CFU pg/ml TNBS/EtOH 誘発大腸炎ラットにおけるイヌリンの腸管防御バリア機能の増強効果 比較対照 腸管リンパ節への細菌透過量の減尐 N=6 3% の減尐 2.94 N=6 イヌリン 門脈血中エンドトキシン濃度の低下 比較対照 イヌリンの 6% 混餌摂取 TNBS/EtOH: トリニトロベンゼンスルホン酸 / エタノール N=6 6 例全例に毒素検出 1/6 例に毒素検出 N=6 イヌリン 特開 (28 年 )

23 潰瘍部面積 (mm 2 ) ミエロパーオキシダ ゼ活性 (U/ 大腸 ) TNBS/EtOH 誘発大腸炎ラットにおけるイヌリンの抗炎症効果 潰瘍部面積縮小効果 炎症部好中球浸潤の抑制 P<.1 6 P< N=8 N= N=8 N= 比較対照イヌリン比較対照イヌリン TNBS/EtOH: トリニトロベンゼンスルホン酸 / エタノール イヌリンの 6% 混餌摂取 特開 (28 年 )

24 病変スコア ミエロパーオキシダ ゼ活性 (U/g) デキストラン硫酸 Na 誘発大腸炎ラットにおけるイヌリンの抗炎症効果 大腸炎症部位の縮小効果 炎症部位における好中球浸潤 64.8 抑制効果 ( 抗炎症効果 ) P< P< 比較対照イヌリン比較対照イヌリン イヌリン飲水摂取 (4mg/ 日 ) Am. J. Gastroenterol., 96: (21)

25 μg/g 活動期潰瘍性大腸炎患者におけるイヌリンの抗炎症効果 糞便中の Calprotectin 濃度 N=1 Calprotectin は炎症の指標となる好中球のサロゲートマーカー Calprotectin 濃度が高い場合は炎症が進展していることを示し, 逆に Calprotectin 濃度が低い場合は炎症が抑えられていることを意味する N=1 N=1 投与前投与 7 日目投与 14 日目 メサラジン 3g/ 日にイヌリン 12g/ 日を 2 週間併用投与 Aliment. Pharmacol. Ther., 25: (27)

26 HBI 活動期クローン病に対するイヌリンの効果 Harvey Bradshaw Index (HBI) の変化 投与前 N=1 HBI はクローン病の病勢を総合的に評価したスコア値 このスコアが高い場合は病状の悪化を示し, スコアが低い場合は病状が改善したことを意味する 3% の低下 6.9 投与 3 週目 N=1 イヌリンを 1 日あたり 15g 投与 Gut 55: (26)

27 PDAI 回腸嚢炎 ( 重篤な潰瘍性大腸の一種 ) に対するイヌリンの効果 イヌリンは回腸嚢炎に対しても効果を示す N=2 比較対照 N=2 イヌリン P<.5 PDAI: Pouchitis Disease Activity Index 炎症状態を臨床症状, 内視鏡所見および病理組織所見の観点から点数化 ( スコア化 ) した評価指標 この数値が低いほど炎症程度が軽減していることを意味する Dis. Colon Rectum 45: (22)

28 まとめ (1) 潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患は厚生労働省から難病指定された難治性の疾患である 発病年齢のピークは 2 歳代と若く, 発病患者において性差はみられない 患者数は年々増加し, 潰瘍性大腸炎患者数は 1 万人を超えた メサラジン等の非ステロイド系抗炎症剤, ステロイド, 抗 TNF-α 抗体, 免疫抑制剤, 抗生物質等が薬物治療として用いられているが, 未だ治療効果は十分ではなく, 新たな有効治療法が求められている

29 まとめ (2) イヌリンは, 炎症性腸疾患の動物モデルであるデキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎および TNBS 誘発大腸炎において大腸炎改善作用を示した イヌリンの摂取は, 活動期潰瘍性大腸炎患者に対して炎症改善作用を示した イヌリンの摂取は, 活動期クローン病患者に対して病状の改善作用を示した 回腸嚢炎患者に対しても, イヌリンの効果が示された イヌリンの摂取は, 難治性疾患である炎症性腸疾患に対して有効であり, 通常の薬物療法と併用した治療法が推奨される

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