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みりあしどり
5 years ago
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統計学者 (1897-1991) 防衛医科大学校防衛医学研究センター感染症疫学対策研究官教授加來浩器曝露 (exposure)

1 平成 25 年度感染症リスクマネジメント作戦講座交絡因子を考える平成 26 年 1 月 24 日 09:15-12:15 Sir Richard Doll 医師疫学者 ( ) Sir Austin Bradford Hill 疫学統計学者 ( ) 防衛医科大学校防衛医学研究センター感染症疫学対策研究官教授加來浩器曝露 (exposure) 結果 (Outcome) 喫煙肺がんこれをどのように証明するか? 当時のロンドンでは女性でたばこを吸うのは珍しい状況でした 1

2 非肺がん患者比較危険因子への曝露研究 1(1948 年 4 月 ~1952 年 2 月 ) - 約 4 年間の研究 - 肺がん患者 ( 男性 ) と非肺がん患者 ( 男性 ) の喫煙状態を比較症例の喫煙状態対照の喫煙状態肺がん患者ロンドン市内の病院に入院中の男性患者結果対照をどのように選定するかが問題! 非肺がん患者にはその人が肺がんでないことを確認するために検査を受けてもらう必要がある喫煙の有無についてもしっかりと聞き取りをしなければならない 1 症例の親類又は友人 2 症例の近隣の住人 3 症例と同じ病院に他の疾患で入院中の者 4 症例と同じ地区の住民台帳から無作為に抽出された者 Doll と Hill は 3 症例と同じ病院に他の疾患で入院中の患者を対照として選定することにしたその理由は 2

3 対照を同じ病院から選択する場合の利点と欠点して利点対照を経費をかけずに簡単に選ぶことができる同じ方法で肺がんで無いことの確認が行われる症例と同じ地域から入院してくる症例と経済状況が似通っている症例と生活環境が似通っている欠点一般人に比して喫煙者が多く含まれる可能性があるために得られる結果が過小評価となっているかもしれない対照を選択する際のこのような系統的な歪みのことを選択バイアスという DollとHillは年齢をどう取り扱うべきかを考えた当時のロンドンでは喫煙は社会ステータスの1つであり年齢が増すほど喫煙率が高いという状況であった一方で加齢により肺がん罹患率が高まることは知られていた曝露 (exposure) 結果 (Outcome) 喫煙肺がん加齢により喫煙率が高くなる実際に喫煙している人は高齢者に多い年齢加齢により肺がん率が高くなるそこで年齢の影響を排除するために対照は症例と同性で同年齢の者とした 3

4 交絡因子を調整する方法として以下の方法がある 1. マッチング (matching) それぞれの症例に対してマッチングで交絡因子の等しい対照を選ぶ場合研究開始時点であらかじめ決めておく必要があるマッチさせた症例対照研究 2. 層化 (stratification) 症例と対照の間の交絡因子をそろえて比較する統計的解析法交絡因子のレベルに応じてサブグループ化し各層毎に曝露因子と結果を検討するマンテル-ヘンツェル法を用いたオッズ比マッチさせた症例対照研究症例と対照を因子でマッチさせた組み合わせは 15 組で症例 1 対照 1 症例 2 対照 2 症例 3 対照 3 危険因子 A 症例 15 対照 15 X Y 症例対照曝露曝露 (+) ( ー ) 曝露 W X (+) 曝露 Y Z (-) オッズ比 =X / Y 4

5 解析疫学 ( 関連性の強さを検討 ) ある因子に曝露された結果結果としてある疾病を発症曝露 (exposure) 因子? 倍結果 (Outcome) 疾病 10 倍の関連性があるとの結果が出た場合の解釈真に 10 倍の関連性があった誤りの可能性はないか?( 本当は5 倍 15 倍かもしれない ) 偶然にその結果が出ただけバイアスにより結果が歪められた可能性もある選択バイアス情報バイアス調査者のエラーが無いか交絡因子の関与はないか? 交絡因子とは? 調査したい因子以外で結果に影響を与える第 3 の因子曝露 (exposure) 因子? 結果 (Outcome) 疾病条件 2 曝露の因子と関連があるただしその因子の結果であってはならない第 3 の因子交絡因子 (Confounding factor) 条件 1 結果の原因となりえる 5

6 交絡因子とは? 調査したい因子以外で結果に影響を与える第 3 の因子曝露 (exposure) 飲酒因子? 結果 (Outcome) 疾病がん条件 2 曝露の因子と関連があるただしその因子の結果であってはならない喫煙者はより多く飲酒する傾向にある喫煙は飲酒の結果としておこるわけではない第 3喫の因子煙交絡因子 (Confounding factor) 条件 1 結果の原因となりえる喫煙はガンの原因の一つであるサルモネラ食中毒の調査を行ったところ患者の多くがあるチェーン店を利用していることが判明したその店は自家製クリームを使ったシュークリームが人気の店だったそこで症例対照研究行うことにした症例は 50 名で症例にその店を利用した時に同席した者を 2 名以内で紹介してもらいそのうちから 50 名を対照として選定した症例のうちシュークリームを食べたのは 40 名だったのに対して対照では 20 名だった問 1 オッズ比 95% 信頼区間を求め結果を解釈せよ 6

7 表 1 シュークリームの2 2 表シュークリーム症例対照曝露非曝露オッズ比 =6 95% 信頼区間 =2.5~14.7 その店ではカフェラテも人気の店だったそこでカフェラテについても同様に症例対照研究をおこない表 2 の結果を得た表 2 カフェラテの2 2 表カフェラテ症例対照曝露非曝露問 2 表 2 からオッズ比 95% 信頼区間を求め解釈せよオッズ比 =3.9 95% 信頼区間 =1.7~9.2 7

8 すなわちオッズ比はシュークリームで ( 6 ) 倍カフェラテで (3.9 ) 倍であった粗オッズ比 6 倍関連あり粗オッズ比 3.9 倍また以前からカフェラテを注文するヒトはシュークリームを同時に注文する傾向が多かったそうであるシュークリームとカフェラテはともに真の原因なのか? カフェラテはシュークリームの交絡因子にすぎないのか? 因子 A が真の因子で因子 B が交絡因子であれば因子 B の有無別に層化させても因子 A によるオッズ比が有意になるであろうまずはシュークリームのオッズ比をカフェラテ有無別に求めてみた因子 A 関連あり因子 B 8

9 粗オッズ比 6 倍カフェラテ有の層シュークリーム症例対照曝露非曝露 1 3 層の総数 =58 層化オッズ比 =6 95% 信頼区間 =0.59~61.8 カフェラテ無の層シュークリーム症例対照曝露 4 2 非曝露 9 27 層の総数 =42 層化オッズ比 =6 95% 信頼区間 =0.94~38.4 問 3 それぞれの層化オッズ比 95% 信頼区間を計算せよ K 層における 2 2 表を下図のようにした場合 k 層症例対照曝露あり a k b k k 層におけるオッズ比 = a k d k b k c k 曝露なし c k d k Nk(k 層の総数 )=a k +b k +c k +d k 調整したオッズ比はマンテル - ヘンツェル要約オッズ比 OR MH として下記の計算法で推定できる OR MH = Σ(a kd k /N k ) Σ(b k c k /N k ) 9

10 粗オッズ比 6 倍カフェラテ有の層シュークリーム症例対照曝露非曝露 1 3 層の総数 =58 カフェラテ無の層シュークリーム症例対照曝露 4 2 非曝露 9 27 層の総数 =42 問 4 調整オッズ比を計算せよ調整オッズ比 OR MH = = 次にシュークリーム有無別のカフェラテのオッズ比を求めてみた粗オッズ比 3.9 倍シュークリーム有の層カフェラテ症例対照曝露非曝露 4 2 層の総数 =60 層化オッズ比 =1 95% 信頼区間 =0.17~5.98 シュークリーム無の層カフェラテ症例対照曝露 1 3 非曝露 9 27 層の総数 =40 層化オッズ比 =1 95% 信頼区間 =0.09~10.87 問 5 それぞれの層化オッズ比 95% 信頼区間を計算せよ 10

11 次にシュークリーム有無別のカフェラテのオッズ比を求めてみた粗オッズ比 3.9 倍シュークリーム有の層カフェラテ症例対照曝露非曝露 4 2 層の総数 =60 シュークリーム無の層カフェラテ症例対照曝露 1 3 非曝露 9 27 層の総数 =40 問 6 調整オッズ比を計算せよ調整オッズ比 MH = = 1 結論粗オッズ比 6 倍調整オッズ比 6 倍関連あり粗オッズ比 3.9 倍調整オッズ比 1 倍シュークリームのオッズ比はカフェラテの有無で層化しても 6 倍であったシュークリームが真の因子であるカフェラテはシュークリームの交絡因子であるカフェラテはシュークリームの層化によって発症との関連性が見られなくなった (3.9 倍 1 倍 ) すなわちカフェラテは真の因子ではない 11

12 コホート研究でも同様に K 層における 2 2 表を下図のようにした場合 k 層症例健康計曝露あり a k b k 曝露なし c k d k a k +b k c k +d k Nk(k 層の総数 )=a k +b k +c k +d k k 層におけるリスク比 = a k (c k +d k ) c k (a k +b k ) 調整したリスク比はマンテル - ヘンツェル要約リスク比 RR MH として下記の計算法で推定できる RR MH = Σ(a k (c k +d k )/N k ) Σ(c k (a k +b k ) k /N k ) 疫学ケーススタディ 16 カキ飲酒と A 型肝炎の関係 A 型肝炎ウイルスこのケーススタディは EPIET で作成されたものを AIRIS 教育用に編集したものである 12

13 本ケーススタディの目的交絡因子の概念を理解するデータ解析の際の交絡因子の調整法について学ぶマンテルヘンツェル法 (Mantel-Haenszel method ) を用いて関連性の強さを評価するアウトブレイク調査の目的は事例の概要を明らかにし感染源感染経路に関する危険因子を特定することであるが症例数が多い場合にはさまざまな付帯事象を検討する絶好の機会ともいえる食品由来感染症の場合には原因となる食材を摂取することが曝露 (exposure) であり食中毒症状の発症が結果 (outcome) となるがある種の飲食物や添加物の中には発症を促進させたり抑制させたりするものがある曝露 (exposure) 結果 (Outcome) 原因食材の摂取食中毒の発症 13

14 例えば胃酸分泌とコレラの発症の関係である胃酸分泌に影響を与える食品又は医薬品がコレラ発症にどのような影響を及ぼすか等をアウトブレイク調査に合わせて実施できるのである本ケーススタディーは汚染された食事と同時に摂取した場合のアルコールの効果について検証したもので 1988 年米国でのA 型肝炎アウトブレイク調査中に行われた研究である曝露 (exposure) 原因食材の摂取結果 (Outcome) 食中毒の発症アルコール摂取 1988 年 8 月フロリダ州のメキシコ湾側にあるパナマ市でA 型肝炎のアウトブレイクが発生したあなたは米国 CDCからフロリダ州に派遣された実地疫学専門家としてこの事例を担当することになった予備的な調査によってフロリダ州の住民とその近隣州 ( ジョージア州アラバマ州テネシー州 ) からパナマ市へ旅行した者などから少なく米国 CDC とも 50 名が A 型肝炎を罹患していることがわかったパナマ市 14

15 フロリダ州で調査をすすめていくと多くの患者がパナマ市内のレストランなどで生カキを喫食していた事が判明したそこで本事例では症例を 1988 年 7 月 1 日から8 月 20 日までの間にA 型肝炎を発症しかつ発症の10~50 日前にパナマ市でのシーフード喫食に関連がある者とした問 1a どのように症例を探査するか? グループで討議せよ (1) 地域住民に発熱全身倦怠感黄疸の症状を有する者は指定する医療機関を受診するように広報する (2) 医療機関を対象に症例定義に該当する者がいるかどうか電話で問うか訪問して確認する米国 CDC パナマ市問 1b 症例に対する質問事項をグループで検討せよ個人属性情報氏名住所年齢性職業 ( 職場学校 ) 連絡先結果 ( 発症 ) に関する情報発症の有無 ( 有の場合は発症日 ) 入院の有無( 有の場合は入院日 ) 臨床症状( 発熱の程度黄疸の有無 ) 検査結果(AST ALTの最高値 T.Bilの最高値 ) 合併症の有無基礎疾患曝露因子に関する情報カキの喫食の有無喫食日喫食量調理法 ( 生フライ ) レストラン名飲酒の有無種類量予防因子に関する情報既往歴 (A 型肝炎その他の疾患 ) 予防接種の有無など情報収集者に関する情報質問者名日時 15

16 新規発生数フロリダ州保健当局は積極的症例探査の結果 61 名の症例を検出した人図 1 フロリダ州における A 型肝炎発症の推移 ~1988 年 7 月 1 日 ~8 月 20 日 ~ 症例 61 名 7 月発症日 (3 日間隔 ) 8 月問 2 発症曲線を解釈せよ記述疫学の結果症例の多くが発症の1か月以内に複数のパナマ市内のシーフードレストランを利用し生カキを喫食していることが分かったあなたは研究デザインについて協議するためにCDC 本部の上司に連絡したすると折角の機会なのでこのアウトブレイク調査で飲酒とA 型肝炎の発症との関連についても検討してみてはどうか? との提案を受けた 16

17 あなたはまず症例のうちパナマ市内のレストランでのシーフード喫食に関連ある者 53 名を用いて症例対照研究を行うことにした問 3 対照をどのように選定するかグループで考察せよ対照は症例にシーフード喫食を共にしながら発症しなかったものを 3 名以内で紹介してもらうように依頼しその中から選定した対照としては 64 名を選定し標準化された質問票を用いて電話インタビューを行ったその結果症例と対照のシーフード消費についての検討を表 1 にまとめた表 1 症例と対照におけるシーフードの消費についての検討シーフード症例 (53 名 ) 対照 (64 名 ) オッズ比 95% 信頼区間生カキフライ又は焼きカキカキ蒸し生エビフライ又は焼きエビあさり蒸し魚問 4a 表 1 を完成させよ 17

18 生カキの喫食量毎に症例対照研究を行った表 2 症例と対照における生カキ喫食量についての検討生カキ喫食量症例 (53 名 ) 対照 (64 名 ) オッズ比 95% 信頼区間 12 個以上 ~11 個なし問 4b 表 2 を完成させ結果を解釈せよこれらの結果から本事例は生カキ喫食に強い関連 ( オッズ比 =24 倍 ) がありしかも量依存関係があること統計学的に有意であることが判明した曝露 (exposure) 生カキ関連性 : オッズ比 24 倍統計学的有意差あり量依存関係あり結果 (Outcome) A 型肝炎ただし対照は症例に比して年配である ( 平均 32.2 歳 :27.5 歳 ) ことや男性が少なかった (39%:81%) という状況であった 18

19 次に飲酒が A 型肝炎の発症や重症度にどのような影響を与えるかを検討することにしたこの検証には生ガキを喫食した者 ( 症例 51 名対照 33 名 ) を用いることにした生カキを食べた者 (84 名 ) 飲酒? アルコールで胃液がうすめられたり食べ物が胃に停留している時間が短くなり発症を促進させる? A 型肝炎アルコールでウイルスが浄化されて発症を予防できる? 表 3 生カキ喫食例における症例及び対照の飲酒との関係飲酒症例 (51 名 ) 対照 (33 名 ) ありなし粗オッズ比 95% 信頼区間 ~3.9 問 5a 表 3 のオッズ比及び 95% 信頼区間を計算し解釈せよ症例は対照に比べて飲酒の関与が 1.6 倍であったが統計学的な有意差はない飲酒 1.6 倍統計学的有意差なし A 型肝炎交絡因子正しく解釈するためにはバイアス ( 選択バイアス情報バイアス誤分類バイアス ) の有無や交絡因子の可能性を考慮しなければならない 19

20 次に飲酒をアルコール濃度 (10% 以上と未満 ) で分けて検討してみたところ表 4 の結果となった表 4 生カキ喫食例における症例及び対照の飲酒との関係飲酒症例 (51 名 ) 対照 (33 名 ) 粗オッズ比 95% 信頼区間 10% 以上 % 未満なし問 5b 表 4 を完成させて解釈せよアルコール濃度が高い場合はオッズ比は 0.4 倍であり負の相関 (A 型肝炎の発症を抑制 ) があるがアルコール濃度が低い場合はオッズ比が 2.5 倍となり正の相関 (A 型肝炎の発症を促進 ) となるただし統計学的な有意差は認めない米国では毎年各州ごとに電話を用いた行動危険因子 ( 喫煙飲酒シートベルト使用血圧運動など ) の調査が行われている 1988 年フロリダ州では生カキの喫食が行動危険因子として追加され 1481 名が対象となり調査されたその結果生カキを食べる人は同時に飲酒する傾向にあることが判明した問 6 生カキ喫食者において生カキの消費量は飲酒と A 型肝炎の関連における交絡因子といえるか? 飲酒オッズ比 1.6 倍 A 型肝炎 1988 年フロリダ州での行動危険因子調査で生カキを多く食べる人は同時に飲酒する傾向にある ( 飲酒をすると生カキの消費量がふえるわけではない ) 第生カキ消費量 3の因子生カキと A 型肝炎の発症には統計学的に有意で強い正の相関があり量依存関係があり 20

21 交絡因子を調整するためには一般的に以下のような方法をとることができるこれらは 1 つだけでなく複数を組み合わせることができるが調整には限界がある 1. マッチング (matching) それぞれの症例に対してマッチングで交絡因子の等しい対照を選ぶ場合研究開始時点であらかじめ決めておく必要がある 2. 層化 (stratification) 症例と対照の間の交絡因子をそろえて比較する統計的解析法交絡因子のレベルに応じてサブグループ化し各層毎に曝露因子と結果を検討するマンテル - ヘンツェル法を用いてオッズ比を計算する 3. 制限 (Restriction) あらかじめ特定の交絡因子を持つ ( あるいは持たない ) 人だけを対象とする方法対象者を限定してしまうために一般化可能性がそこなわれ必要な症例数を得る事が困難となる 4. 統計学的補正 (adjustment) 条件付きロジステック回帰分析 conditional logistic regression を用いた多変量解析を行うと多数の交絡因子を同時に補正できるあなたは交絡因子の影響を取り除く方法のひとつである層化分析 ( 生カキ喫食量ごとに層化 ) して検討した表 5 生カキ喫食量の層化による症例及び対照の飲酒との関係層化層分類飲酒症例対照 95% 信頼区間オッズ比あり ~11 個なし個以上ありなし 10 2 問 7a 表 5 を完成させて解釈せよ層化オッズ比は 1 以下なので飲酒は何らかの抑止因子となっている可能性がある 12 個以上群の方が 1~11 個群に比べて飲酒による A 型肝炎の抑止効果が少ない傾向にあるしかしながら統計学的な有意差はなかった 21

22 表 3 生カキ喫食例における症例及び対照の飲酒との関係飲酒症例 (51 名 ) 対照 (33 名 ) ありなし層分類飲酒症例対照 1~11 個 12 個以上あり 2 10 なし 5 11 あり粗オッズ比 95% 信頼区間 ~3.9 表 5 生カキ喫食量の層化による症例及び対照の飲酒との関係なし 10 2 層化オッズ比問 7b 表 3 と表 5 のオッズ比を比較して考察せよ 95% 信頼区間粗オッズ比 (1.6) では正の関連が層化オッズ比 (0.4~0.7) では負の関連があるように示された ( いずれも統計学的な有意差はないが ) 粗オッズでは飲酒とA 型肝炎には正の関連 (1.6) があるように見えていたものが第 3の因子で層化することによって飲酒とA 型肝炎には負の関連 (0.4と0.7) があるような結果が得られたこれは第 3の因子が交絡因子として作用したために飲酒とA 型肝炎とに関係があるように見えたためである飲酒粗オッズ比 1.6 倍層化オッズ比生ガキ小 :0.4 生ガキ大 :0.7 A 型肝炎生カキ消費量 22

23 本事例における調整したオッズ比はマンテル = ヘンツェル要約オッズ比 (OR MH ) として下記の計算法で推定できる k 層症例対照曝露あり a k b k k 層におけるオッズ比 = a k d k b k c k 曝露なし c k d k N k =a k +b k +c k +d k OR MH = Σ(a kd k /N k ) Σ(b k c k /N k ) 表 5 生カキ喫食量の層化による症例及び対照の飲酒との関係層分類飲酒症例対照 1~11 個あり 2 10 なし個以上ありなし 10 2 計 =28 計 =56 問 8 表 5 から OR MH を求めその結果を解釈せよ Σ(a OR MH = k d k /N k ) = Σ(b k c k /N k ) = 0.56 生カキ喫食量は飲酒と A 型肝炎との関連の交絡因子であり調整オッズ比は 0.56 倍である 23

24 これまでの研究の結果をまとめてみると表 7 になる表 7 生カキの喫食量飲酒の有無別に見た A 型肝炎の発生状況生カキ喫食 12 個以上 1~11 個飲酒症例 (53 名 ) 対照 (64 名 ) オッズ比 95% 信頼区間ありなしありなし無し 2 31 問 9 本研究における生カキ飲酒 A 型肝炎の関連について結論を延べよ生カキの喫食で A 型肝炎のリスクが高まる喫食量が増えるとそのリスクは増大する生カキの喫食と同時に飲酒することで A 型肝炎のリスクが減少するが消え去るわけではない年齢と性も飲酒とA 型肝炎の発症の関連において他の交絡因子となりえるこのことは症例対照研究の結果 ( 症例は対照に比して若いことや男性が多い ) ことが示されたことと 1988 年のフロリダ州での行動危険因子調査結果から飲酒者はより若年者 (46.5 歳 vs 52.8 歳 P= ) で男性 (50.2% vs 36.6% P= ) に多かったことが判明したからである飲酒オッズ比 1.6 倍 A 型肝炎 1988 年のフロリダ州行動危険因子調査結果年齢性交絡因子 (Confounding factor) 症例対照研究の結果 24

25 エピローグその後関連があるカキと同じ水槽にいたカキを検査したところ A 型肝炎ウイルス遺伝子がPCRによって検出された本ケーススタディでは交絡因子が本当は存在しない人工的な関連性を作り上げ真の関連性を隠してしまうということを確認することができたしたがって研究者は研究プロトコルを作成する際に可能性のある交絡因子を注意深く見直してデータ採取や解析を行うときに考慮しなければならないエピローグ飲酒とA 型肝炎との間の負の相関は本当だろうか? 確かに調整オッズ比では強い関連性をみることができたしかし飲酒は同じ食事の間に取られたとされているが質問票ではアルコールが先なのか同時なのか後なのかまでは聴いていいないバイアスや他の交絡因子は可能性のある説明として除外されていない 25

26 エピローグ負の相関関係は生物学的には本当らしいのだろうか? 細菌 ( サルモネラ菌赤痢菌カンピロバクター菌 ) では疫学的に実験的に同時の飲酒が胃酸の分泌増加をもたらすことによってその疾患の発生のリスクが減少することが確認されているしかしながら A 型肝炎ウイルスにそのデータは適用することはできない結論として若干の因果関係の基準には合致するものの汚染された食事と同時に飲酒することがA 型肝炎の発症を抑止すると確信して結論付けることはできないおわり Simpson s Paradox 飲酒と心筋梗塞発症との関連を調べるために心筋梗塞患者 100 名と健康人 100 名を使って症例対照研究を行った曝露 (exposure) 結果 (Outcome) 飲酒心筋梗塞発症健康飲酒有飲酒無計粗オッズ比 =8.6 倍 26

27 Simpson s Paradox 喫煙の有無で層化分析を行った粗オッズ比と層化オッズ比とに乖離があるこれがパラドックス曝露 (exposure) 飲酒結果 (Outcome) 心筋梗塞喫煙が交絡因子だから OR MH =1 層化分析発症健康喫煙発症健康非喫煙発症健康飲酒有飲酒無計飲酒有 8 16 飲酒無計飲酒有飲酒無 7 4 計粗オッズ比 =8.6 倍オッズ比 =1 倍オッズ比 =1 倍 27

平成 28 年度感染症危機管理研修会資料 2016/10/13 平成 28 年度危機管理研修会疫学調査の基本ステップ国立感染症研究所実地疫学専門家養成コース (FETP) 1 実地疫学調査の目的 1. 集団発生の原因究明 2. 集団発生のコントロール 3. 将来の集団発生の予防 2 1

平成 28 年度感染症危機管理研修会資料 2016/10/13 平成 28 年度危機管理研修会疫学調査の基本ステップ国立感染症研究所実地疫学専門家養成コース (FETP) 1 実地疫学調査の目的 1. 集団発生の原因究明 2. 集団発生のコントロール 3. 将来の集団発生の予防 2 1 平成 28 年度危機管理研修会疫学調査の基本ステップ国立感染症研究所実地疫学専門家養成コース (FETP) 1 実地疫学調査の目的 1. 集団発生の原因究明 2. 集団発生のコントロール 3. 将来の集団発生の予防 2 1 1 1 3 3 7 7 9 9 11 11 13 13 1 1 17 17 19 19 21 21 23 23 2 2 27 27 29 29 31 31 33 33 3