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おさむたかはし
4 years ago
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1 甲状腺疾患の診療について笠木寛治 2017 年 10 月 26 日 morning conference

2 本日の講演テーマ甲状腺ホルモンの作用と甲状腺機能異常甲状腺ホルモンの分泌調節甲状腺疾患 ; 頻度と診断甲状腺疾患を見つけるには? 甲状腺臨床の最近のトピックス

3 甲状腺ホルモン作用と機能異常甲状腺ホルモン作用甲状腺機能亢進症甲状腺機能低下症基礎代謝の促進体重減少食欲増加体重増加粘液浮腫嗄声熱産生の増大交感神経の刺激暑がり発汗微熱皮膚湿潤頻脈速脈不整脈動悸手指振戦寒がり皮膚乾燥徐脈消化管の運動促進下痢軟便便秘中枢神経系の活性化神経質不眠無気力無関心昏睡成長分化の促進発育障害共通の症状 : 全身倦怠感生理不順自律神経関連症状が多い

4 甲状腺ホルモン作用と機能異常甲状腺ホルモン作用甲状腺機能亢進症甲状腺機能低下症基礎代謝の促進体重減少食欲増加体重増加粘液浮腫嗄声熱産生の増大交感神経の刺激暑がり発汗微熱皮膚湿潤頻脈速脈不整脈動悸手指振戦寒がり皮膚乾燥徐脈消化管の運動促進下痢軟便便秘中枢神経系の活性化神経質不眠無気力無関心昏睡成長分化の促進発育障害共通の症状 : 全身倦怠感生理不順自律神経関連症状が多い

5 症状動悸頻脈多汗下痢のぼせ疲労感不眠精神不安定動悸頻脈下痢微熱最高血圧上昇糖代謝異常体重減少尿糖生理不順抑鬱意欲低下記憶力低下鈍低体温生理不順便秘冷え性寒がり食欲不振皮膚かゆみ間違えられる疾患自律神経失調症更年期障害更年期障害精神障害心臓疾患急性腸炎過敏性腸症候群高血圧症糖尿病婦人科疾患鬱病認知症冷え性更年期障害甲状腺機能亢進症甲状腺機能低下症

6 I 細胞外液分泌酸化 I TPO MIT DIT T3 T4 MIT DIT サイログロブリン T3 加水分解 T4 MIT+DIT T3 DIT+DIT T4 コロイド小滴貯蔵

7 TB G TBG-T4 F r e e T4 + TB PA A lb TBPA-T4 Alb-T4 F r e e T3 + TB G TB PA A lb TBG-T3 TBPA-T3 Alb-T3

8 TB G 7 5 %, A L B 2 5 %, F r e e T % TB G 7 0 % TB PA 20% A L B 10% F r e e T %

9 Negative Feedback 刺激抑制甲状腺ホルモンが下垂体に働いて TSH の分泌を調節し血液中の甲状腺ホルモン濃度が増加し過ぎないように調節する機構

10 T3 T4 甲状腺下垂体における TSH の分泌 TSH 刺激抑制 TSH T3 T4 T3, T4 が正常範囲内に入るとそれぞれ潜在性甲状腺機能低下症亢進症と呼ばれる

11 甲状腺ホルモン濃度 TSH 濃度甲状腺機能 0.7 % 顕性低下 5.8 % 潜在性低下 89.8 % 正常 2.1 % 潜在性亢進 0.7 % 顕性亢進本院人間ドックでは TSHがもっとも高感度

12 潜在性甲状腺機能低下症 1. 個人レベルでは軽い甲状腺機能低下症である 2. 甲状腺機能低下症状 ( 寒がり疲れ便秘など ) やうつ状態の頻度が高いなどの報告もあるが否定的な報告もある 3. LDL コレステロール値は高値である 4. 脂質代謝とは異なる冠動脈疾患や動脈硬化の危険因子である 5. 左室機能の低下作用の報告もある

13 潜在性甲状腺中毒症 1. 内因性と外因性がある 2. 内因性の原因疾患としてはバセドウ病自律性機能性結節などがある 3. 個人レベルでは thyrotoxic であり中毒症状指数も健常人に比べてやや高い 4. 健常人に比べて心房細動の発生率が高く骨密度が有意に低い 5. 治療を行うかどうかは程度 (TSH0.1μU/ml 以下かどうか ) と原因疾患の予後により決定される専門医紹介が望ましい

14 一般内科受診患者における甲状腺疾患の頻度疾患 % 橋本病 8.3 腺腫腺腫様甲状腺腫 3.8 甲状腺癌 0.4 バセドウ病 % 浜田病院 1999

15 見逃してはいけない甲状腺疾患 ( 浜田ら 1999) 甲状腺機能低下症 0.47 % 甲状腺機能亢進症 0.47 % 甲状腺癌小計 0.40 % 1.34 %(1/75) 潜在性甲状腺機能低下症 1.48 % 妊婦では要治療合計 2.82 %(1/35)

16 バセドウ病症例 26 歳女性主訴動悸体重減少多汗脈拍 120/ 分皮膚湿潤手指振戦瀰漫性甲状腺腫甲状腺中毒症無痛性甲状腺炎症例 32 歳女性主訴動悸疲れ脈拍 100/ 分皮膚湿潤瀰漫性甲状腺腫甲状腺中毒症 TSH 受容体抗体 (TRAb) 陽性 TSH 受容体抗体 (TRAb) 陰性

17 バセドウ病英語圏では Graves disease 300 人に 1 人の頻度に発病

18 バセドウ病による甲状腺機能亢進症自己免疫疾患勘違いによる内戦自分の TSH 受容体を敵と勘違いしそれに対する抗体 (TRAb) を作ってしまいそれが TSH と同じように自分の甲状腺を刺激し甲状腺ホルモンの産生を高める

19 甲状腺中毒症血中にT3,T4 濃度が増加する病態甲状腺を異常に刺激する抗体 (TRAb) によりホルモンが過剰に TRAb 産生される自己免疫疾患バセドウ病甲状腺機能亢進症中毒症の90% を占める甲状腺の濾胞が破壊され蓄えられているホルモンが一時的に血中に放出されるタイプ破壊性甲状腺炎あるいは破壊性甲状腺中毒症無痛性甲状腺炎痛み発熱を伴う亜急性甲状腺炎 T3,T4 T3,T4

20 破壊性甲状腺炎 3 カ月以内に必ず甲状腺機能が正常化する時に ( 一過性 ) に機能低下となるもしそのようなケースで抗甲状腺剤を投与して無顆粒球症になったら訴えられることもありうる TSH 受容体抗体陰性なら甲状腺シンチで確かめる

21 慢性甲状腺炎 ( 橋本病 ) 甲状腺機能は初期では正常だが進行すると次第に低下症となる 10 人に 1 人は橋本病抗甲状腺抗体 (TgAb,TPOAb) 陽性超音波にて低エコー像自己免疫疾患橋本策

22 橋本病と単純性甲状腺腫における各種抗甲状腺抗体の検出率ー組織像との比較抗体橋本病単純性甲状腺腫 P 値 TgAb 抗サイログロブリン抗体精密測定 TPOAb TPO 抗体 96.4% (80/83) 73.5% (61/83) TGHA サイロイドテスト 44.6% (37/83) MCHA マイクロゾームテスト 65.1% (54/83) 3.7% (1/27) 3.7% (1/27) 3.7% (1/27) 3.7% (1/27) <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 Kasagi K et al. Thyroid 1995

23 正常甲状腺橋本病濾胞萎縮リンパ球線維化

24 一般患者の中から甲状腺疾患を見つけるには機能異常 1 典型症状より 2 一般血液検査結果よりあやしければ積極的な血液検査 (TSH) を形態異常まずは触診を大事に画像診断はエコーが基本全員にエコーは混乱のもと

25 血液検査で分かる甲状腺機能異常甲状腺機能亢進症 ALP 高値 GPT 高値 γgtp 高値 chol 低値 CRE 低値肝機能異常については意外と医師の間でも知られておらずその原因が甲状腺から来ていることに気づかれないことが多い甲状腺機能低下症 CPK 高値 chol 高値筋肉異常脂質異常症と誤診され治療されることもある

26 未治療バセドウ病患者 30 例における肝機能異常肝機能患者数 % AST(GOT) ALT(GPT) γgtp ALP Kubota et al. THYROID 18:283, 2008 破壊性甲状腺中毒症でも同様の頻度で肝機能異常が起こる原因不明の肝機能異常の時には甲状腺機能検査を薦める

27 甲状腺中毒症と肝機能異常 1. 甲状腺中毒症に伴う肝機能障害 1 肝臓への酸素の供給が足らない 2 心不全による肝鬱血 2. 抗甲状腺剤による副作用としての肝機能異常 3. 抗甲状腺剤治療中に現れる一過性の肝障害抗甲状腺剤投与前に肝機能 ( 白血球数も ) を測定すること

28 肝機能異常を伴うバセドウ病の 1 例 25 歳女性 G PT IU/L ALP IU/L LAP IU/L γg T P IU/L FT 3 pg/ml FT 4 ng/dl T SH mu/l 2011/4/ /5/16 5/27 6/6 6/13 6/27 7/ PT U 300mg/ 日 PT U 100mg/ 日初診時 :T R A b 16.5 IU/L (<1.24 ), T SA b 2212 % (<18 0 )

29 . 抗甲状腺剤治療中に現れる一過性の肝障害原理 : 不明中毒症時には肝酵素の産生と代謝がいずれも亢進している治療により機能正常になるに伴いいずれの効果も弱まるが代謝の抑 Kubota et al. THYROID 18:283, 2008 制が産生の低下より早く発揮される作られにくくなる << 壊れにくくなる month

30 甲状腺超音波検査の臨床応用甲状腺腫大例 ( 特に結節性 ) では絶対適応 CT は一次スクリーニングとしては不適腫瘍や結節があれば吸引針生検橋本病では低エコーを示す腺腫様甲状腺腫の診断に有用乳頭癌未分化癌悪性リンパ腫亜急性甲状腺炎の診断に有用バセドウ病では無痛性甲状腺炎に比べて血流多い超音波検査なしでは甲状腺の臨床はできない

31 日本人における甲状腺疾患の頻度甲状腺悪性腫瘍登録集計 ( ) 症例数 (%) 男 : 女乳頭癌 (85.7) 1:6.5 濾胞癌 3987 (11.3) 1:5.5 髄様癌 505 (1.4) 1:2.5 未分化癌 573 (1.6) 1:2.1 計 (100) 1:6.1

32 癌の 5% を占める甲状腺濾胞癌境界明瞭等エコー均一ハロー甲状腺濾胞腺腫 ( 良性 ) 甲状腺乳頭癌不整形低エコー多発性石灰化癌の 93% を占めるエコー診断が有用

33 PAC 63 歳女境界不明瞭不均一エコー小石灰化左葉

34 境界明瞭等エコー濾胞腺腫と思われる症例 (68 歳女 ) FNAB を行っていないが数年間にわたりサイズの増大はなくサイログロブリン値の増大もない (8-15ng/ml)

35 FNAB positive Cystic Papillary Predominantly cystic nodule Carcinoma 20 例のうち悪性だったHatabu, 7 例全例にこの Kasagi, et calcified al. Clin nodule Radiol 1991 signが認められ一方良性の13 例ではこのsignは見られなかった多数の点状の高エコーを FNAB positive 有する不整な壁在結節 FNAB negative

36 最終病理結果別に見た FNAB による診断伊藤病院 ( 東京 ) における成績良性 ( 腺腫または腺腫様甲状腺腫 ) の細胞診では約 1/3 が鑑別困難乳頭癌の細胞診ではほとんどが悪性または悪性疑濾胞癌の細胞診ではほとんどが鑑別困難

37 乳頭癌と濾胞癌乳頭癌の診断はエコーと吸引細胞診で可能である診断に困ることはまずないそれに比べて濾胞癌の診断はエコーと吸引細胞診では難しい大きくて solid ( 嚢胞を伴わない ) で増大傾向があれば積極的に疑い手術の適応とするサイログロブリン測定も役に立つ

38 腺腫様甲状腺腫の成り立ち甲状腺細胞は元来異なった性質を有し甲状腺腫成立過程においては種々の甲状腺増殖刺激物質の慢性刺激下において多様性はより顕著となる瀰漫性腫大の時期を経て次第に一部の反応性のよい濾胞細胞群のみが活性化し増殖し過形成を伴う結節が複数個生じるようになる

39 成人の 2-5% 多発性結節嚢胞変性石灰化びまん性甲状腺腫腺腫様甲状腺腫

40 血中サイログロブリン測定 1. 甲状腺全摘出後の再発や転移の検出に有用癌の全摘例では必須の検査 2. 甲状腺 ( 腫瘍 ) 内出血や破壊後に急に上昇する 3. 甲状腺の大きさを数値化できる点でおおまかな腫瘍マーカーとして利用できる ( ただし TSH に正比例する ) 4. 抗サイログロブリン抗体陽性例では低めに測定される

41 Serum Thyroglobulin 甲状腺癌の進行例や転移例では Concentrations in Patients サイログロブリン値が高い with Thyroid cancer Tg (ng/ml) no metastases neck lung bone lung, bone with metastases

42 甲状腺腫瘍の頻度対象と方法甲状腺癌甲状腺腺腫腺種様甲状腺腫嚢胞文献一般外来受診した患者を内科的診察 (1) 超音波検査によるスクリーニング剖検によるスクリーニング # 0.4% 2.6% 1.6% (1) 4.7% 14.1% 4.7% (2) 0.5% 18.9% 19.2% (3) 1.3% (4) 11.3% 7.4% 38.7% (5) 国立癌センター癌対策情報センターによる統計 (2008) 男 0.22% 女 0.9% 検出方法により頻度は著しく異なる (1) 浜田 2007 (2) 貴田岡 2009 ((3) 志村 2009(4) 武部 1997 (5)Yamamoto 1990 # 3.7~28.4%

43 健診として甲状腺超音波検査は必要か? 1. 確かに甲状腺癌の診断に超音波とエコー下吸引細胞診は非常に有用であるが剖検による潜在性癌は % と報告されているつまりほとんどの甲状腺癌は分化型で悪性度は低く数ミリ以下のものでは手術の適応があるか疑問である実際に定期的経過観察を行っている施設もある 2. 超音波検査では 40% 近くの人が何らかの異常を示す健診に甲状腺超音波検査を取り入れることにより甲状腺外来に混乱が起こり始めている

44 我々は甲状腺腫が触れないということで甲状腺疾患の可能性を無視していないか? 甲状腺腫大がなくても橋本病でありうるし甲状腺機能異常も起こりうる特に老人では甲状腺腫が小さいか触れない症例が多く要注意である take-home messages 甲状腺腫が触れないという理由で甲状腺疾患を除外しないこと

45 甲状腺機能と甲状腺腫大との関係甲状腺機能甲状腺腫あり ( 人 ) * 潜在性機能異常例も含む甲状腺腫なし ( 人 ) 触知率 % 甲状腺中毒症 * 機能正常例甲状腺機能低下症 *

46 ドックでの経験から 1. 本院ドック受検者 1818 名中甲状腺機能異常者は10% を占めた 2. 甲状腺腫の触れない女性のうちTgAbまたはTPOAb 陽性者は22% を占めた 3. 甲状腺腫の触知率は ( 潜在性を含めて ) 甲状腺中毒症では37% 低下症では41% に過ぎなかった例の顕性中毒症のうち診察時に甲状腺機能中毒症を疑った人は一人もいなかった 5. 内科的診察による軽症中毒症低下症の発見は難しく少しでも怪しければ甲状腺腫とは無関係にTSHの測定を積極的行うべきである Kasagi K, et al. THYROID 2009

47 質問未婚女性のバセドウ病患者に対して治療に用いる抗甲状腺剤は? MMI? PTU? 解答 PTU 妊娠初期にMMIを内服した患者において後鼻腔閉鎖症頭皮欠損症食道閉鎖症食道気管瘻など ( チアマゾール奇形症候群 ) が報告されている

48 質問甲状腺機能のスクリーニング検査としては TSH, FT4, FT3 を選びますか? 解答単なるスクリーニングが目的なら TSH, FT4 で十分である甲状腺中毒症の場合は破壊性中毒症とバセドウ病との鑑別に FT3/FT4 が有用 T3 優位型バセドウ病や T3 中毒症もある一方低 T3 症候群では T3 濃度が甲状腺機能と無関係に低下するので混乱する

49 Euthyroid Sick Syndrome (ESS) Non Thyroidal Illness (NTI) 重症消耗性疾患栄養障害発熱など急性および慢性重症疾患で血清 Free T3 濃度が低下する T3 が低い症例では予後が悪い低 T3 症候群

50 Non-thyroidal illness

51 12 10 ICU, HCU 救急病棟患者の甲状腺機能明らかな機能亢進症 (TSH 低値かつ FT4 または FT3 高値 ) と低下症 (TSH>10 または TSH 高値かつ FT4 低値 ) を除く 8 約半数が低値を示した 6 FT3 pg/ml ( ) FT4 ng/ml ( ) TSH uu/ml ( ) F- T3 F- T4 TSH

52 質問 : 甲状腺機能低下症と診断されたら必ずチラージンを一生飲み続けるのでしょうか? ヨード過剰による可逆性甲状腺機能低下症という疾患もある

53 海藻類は糖尿病高血圧高脂血症肥満などの生活習慣病の予防にもっとも優れた食物として推薦されているほか女性にも好まれているその理由 : 1. 低カロリーである肥満 2. 食物繊維を多く含む便秘 1) 保水性があり膨満し排便を促進する 2) コレステロール胆汁酸発癌性物質などを吸着し排泄する脂質異常症大腸癌 3) 粘液性が強く食物が胃に停滞する時間が長く食後の高血糖を妨げる糖尿病 3. 鉄分を多く含む貧血 4. アルギン酸カリウム塩のKとNaの交換反応によりNaの排泄を促し血圧を下げる高血圧症 5. カルシウムを多く含む骨粗鬆症

54 海藻制限で甲状腺機能低下症は改善する対象甲状腺機能低下症患者 33 例 (15 例は京都 18 例は小浜市在住 ) 方法すべての甲状腺機能低下症患者に 1-2 か月間海藻制限を行った結果 21 例 (64%) に甲状腺機能低下症が有意に改善したうち 11 例 (33%) では完全に正常化した

55 100 Effective Case 1.2 TS H F r e e T mu/l ng/dl Week

56 ヨードの供給源 1. 食品海藻類 : 昆布 ( 昆布だしを含む ) わかめひじき根昆布など 2. うがい薬 ( イソジンスプレー ) 3. アミオダロン ( 心臓の薬 ) ホルモン剤補給前に必ずチェックすること!

57 甲状腺機能低下症と妊娠甲状腺機能低下症では妊娠率の低下流産早産の増加妊娠中毒症の増加などが知られている殊に子癇と胎盤早期剥離が多いとされている甲状腺機能低下症の母親から生まれた子供では知能指数が低下する軽症でも早急な治療開始が必要

58 150 pregnancies with hypothyroidim TSH(mIU/L) 51 hypothyroid 16 overt hypo / subclincal hypo / euthyroid (treated) normal abortion premature delivery term delivery Abalovich M et al. THYROID 2002 甲状腺機能低下症妊婦における胎児損出率は高い overt hypo subclincal hypo euthyroid

59 Haddow JE et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. NEJM 341; 甲状腺機能低下症の妊婦 62 人 (TSH 濃度の平均 13uU/ml) から生まれた子供に対して 7-9 歳時に知能テストを行うと対照小児 (n=124) に比べて有意に IQ が低下していた特に妊娠期間中治療を行わなかった 48 例に限ると IQ score -2SD(85) 以下の頻度が 19% 対 5% で 4 倍の開きがあった

60 甲状腺機能異常を来す薬剤薬剤商品名甲状腺機能と頻度副作用発症機序適用疾患インターフェロンスミフエロンペガシスイントロン A 低下症 5.9% 中毒症 2.9% 免疫異常ヨード取り込み抑制有機化障害ホルモン分泌抑制慢性肝炎アミオダロンアンカロン低下症 1-10% 中毒症稀多量のヨード Wolff-chaikoff 高価不整脈 GnRH 誘導体リュープリンスプレキュア中毒症低下症バセドウ病などの報告約 10 例女性ホルモンの減少 GnRH 受容体の down regulation 前立腺癌子宮筋腫子宮内膜症乳癌

61 分子標的薬と甲状腺機能異常分類薬剤名甲状腺機能と頻度副作用発症機序適用疾患スニチリブ ( スーテント ) 低下症 (+ 中毒症先行 ) 33% VEGFR PDGFR 抑制腎細胞癌胃間質細胞腫瘍チロシンキナーゼ阻害薬アキシチニブ ( インライタ ) 低下症 (+ 中毒症先行 ) 18% VEGFR PDGFR 抑制腎細胞癌免疫チェックポイント阻害薬 PD-1 抗体 CTLA-4 ニボルマブ ( オポジーボ ) イピリムマブ ( ヤーボイ ) 甲状腺機能異常 1-10% 併用では 10-22% cytotoxic T cell 不活化を抑制悪性黒色腫非小細胞性肺癌難治性悪性腫瘍悪性黒色腫 VEGFR: vascular endothelial growth factor receptor PDGFR: platelet derived growth factpr receptor 血管の退化虚血アポトーシス急激な場合には破壊性甲状腺中毒症 PD-1: programmed death-1 CTLA-4: cytotoxic T lymphocyte antigen-4

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甲状腺専門医からのtake-home messages 1. 抗甲状腺剤を投不する前に必ずTSH 受容体抗体の測定を行うこと 2. 抗甲状腺剤を投不する前に白血球およびその分類と肝機能検査を行うこと 3. 妊娠を計画している女性に対して抗甲状腺剤を投不する場合には PTUの使用が望ましい 4. 甲状腺中每症 ( 機能亢進症 ) でない限り FT3の測定は丌要である 5. 甲状腺機能低下症患者では治療前に必ずヨード摂取過剰の有無を聞くこと