DIABETES 2 型糖尿病治療における新しい ADA/EASD Position Statement: 患者中心のアプローチ The New ADA/EASD Position Statement on Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes

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あかりひろもり
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1 Selected Session Highlights DIABETES Presented at the 2 型糖尿病治療における新しい ADA/EASD Position Statement: 患者中心のアプローチ Silvio E. Inzucchi, MD Yale School of Medicine, USA 高血圧と糖尿病 : 最新のガイドラインとエビデンス Suzanne Oparil, MD University of Alabama at Birmingham, USA Peter M. Nilsson, MD Lund University, Sweden 2 型糖尿病患者における食後のインクレチンインスリンおよびグルカゴン分泌に及ぼすシタグリプチン単剤およびメトホルミン併用の影響 Jose de Jesus Garduno Garcia, MD University of Texas Health Science Center School of Medicine,USA 記載されている薬剤の使用にあたっては添付文書をご参照下さい HbA1c は NGSP 値による表示です糖尿病の診断後早期の HbA1c 低下が将来の死亡心筋梗塞のリスクを決める : UKPDS の legacy effect の解析から Marcus Lind, MD University of Gothenburg, Sweden 糖尿病と慢性腎臓病に関するガイドライン改訂 Rudy Bilous, MD Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK 2 型糖尿病患者に対するシタグリプチンとメトホルミンの GLP-1 およびインクレチン効果に及ぼす影響 Irfan Vardarli, MD Diabeteszentrum Bad Lauterberg, Garmany メトホルミンは高濃度グルコース下での fetuin A 産生を抑制する Rudy J. Valentine, MD Boston University,USA Distribution supported by 日本語版制作日本語版問い合わせ先 : メディカルカウンシル Tel: メール :info@medicalcouncil.jp

Nilsson, MD Lund University, Sweden 2 型糖尿病患者における食後のインクレチンインスリンおよびグルカゴン分泌に及ぼすシタグリプチン単剤およびメトホルミン併用の影響 Jose de Jesus Garduno Garcia, MD University of Texas Health Science Center School of Medicine,USA

2 DIABETES 2 型糖尿病治療における新しい ADA/EASD Position Statement: 患者中心のアプローチ The New ADA/EASD Position Statement on Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: State of the Art Lecture CT-OR 年 4 月に ADA( 米国糖尿病学会 )/EASD( 欧州糖尿病学会 ) による 2 型糖尿病治療の新たな Position Statement ( 合同声明 ) が発表され (Inzucchi SE. Diabetes Care 2012; 35: 1364 Diabetologia 2012; 55: 1577) 患者中心の個別化治療が強調されている Position Statement 策定委員会 (Writing G r o u p ) の共同委員長を務めた Silvio Inzucchi 氏 (Yale School of Medicine 米国) が改訂の背景や新しい合同声明が目指す治療などについて講演を行ったなぜガイドライン改訂が必要だったのかまず Inzucchi 氏はガイドライン改訂に至った背景を解説した糖尿病治療薬はここ 10 数年間で米国において 9 種類もの新しいクラスの薬剤が承認され ( 日本未発売の薬剤も含む ) 臨床現場で数多くの薬剤が使用できるようになったしかし各薬剤の役割は明確ではなく新規薬剤の安全性に関する懸念が高まりつつあったさらに近年の ACCORD や ADVANCE などの大規模臨床試験の結果から大血管合併症に対する強化血糖降下療法のリスクとベネフィットに関する新しいデータが明らかになった (Skyler JS. Diabetes Care 2009; 32: 187 N Engl J Med 2011; 364: 818) また一方ではプライマリケアの現場から患者中心の治療と個別化治療に関する議論が高まっていたこうした背景に基づき今回 ADA と EASD の 2 学会による 2 型糖尿病治療に関する合同声明の発表に至った患者中心の治療と個別化治療今回の改訂は患者中心の治療という考え方を取り入れたことで従来の治療ガイドラインとは大きく異なる Inzucchi 氏によると患者中心の治療とは個々の患者のニーズや価値観嗜好を尊重した治療である治療上の意思決定は患者の価値観に基づき患者の視点で行われるべきでありこの患者中心の治療は糖尿病のような慢性疾患の管理において基本となる考え方である医師と患者はお互いに治療に関する情報を共有し治療薬の選択や生活習慣の改善に関して十分なコンセンサスを得る必要がある患者が主体的に意思決定に参加することにより治療のコンプライアンスの向上も期待できる新しい合同声明のもう一つの特徴は個別化治療であり治療目標の設定や第一選択薬以降の治療において患者の病態やニーズを考慮した選択肢が設けられているそして高血糖管理へのアプローチについては治療目標に関して HbA1c 6.0 ~ 6.5% の厳格な治療か HbA1c 7.5 ~ 8.0% の緩徐な治大日本住友製薬医療情報サイト会員さま用コンテンツのご案内 Silvio Inzucchi 氏自身による S ADA/EASD oiion Position S State ment の解説動画を大日本住友製薬医療情報サイトメトグルコ製品ページからご覧いただけますメトグルコ錠検索スマートフォンや ipad 等での視聴はこちらの QR コードからアクセスできます閲覧には大日本住友製薬医療情報サイトへの会員登録が必要です図 1 SD Position Statement : 2 型糖尿病の血糖降下療法 General Recommendations HbA1c HbA1c Adapted with permission from Inzucchi SE. Diabetes Care 2012; 35:

Diabetes Care 2012; 35: 1364 Diabetologia 2012; 55: 1577) 患者中心の個別化治療が強調されている Position Statement 策定委員会 (Writing G r o u p ) の共同委員長を務めた Silvio Inzucchi 氏 (Yale School of Medicine 米国) が

3 DIABETES 療を選択するのかその判断の基準として 1 患者の治療に対する態度や意欲 2 低血糖やその他の有害事象のリスク 3 罹病期間 4 平均余命 5 重大な併存疾患の有無 6 血管合併症の有無 7 社会的なリソースや支援の有無の 7 つを示し (Ismail-Beigi F. Ann Intern Med 2011; 154: 554) 治療目標の個別化について具体的に説明している第一選択薬メトホルミンの後に 5 つの治療選択肢血糖降下療法の指針については第一選択薬には 2008 年に発表された前回のアルゴリズムと変わることなくメトホルミンが推奨され 3 ヶ月以内に HbA1c の目標値に達しない場合には 2 剤併用療法の選択肢を 5 つ設け治療の個別化が図れるようにしている ( 図 1) 例えば経済的事情から治療コストをできるだけ抑えたい患者では SU 薬と基礎インスリンを併用する治療を選ぶことができるまた SU 薬の替わりとして速効型インスリン分泌促進薬 ( メグリチニド ) の使用にも言及しており食事の時間が不規則な患者や SU 薬では次回の食事前に低血糖となるような患者では速効型インスリン分泌促進薬が使用できるなどきめ細かい治療選択肢が示されている一方で非常に治療意欲の高い患者には生活習慣の改善や運動のみによる非薬物療法で血糖を維持することも選択できる I n z u c c h i 氏は年発表の治療アルゴリズムと比べ 2012 年の新しい合同声明はアルゴリズムで治療を決めるようなものではないと述べ新ガイドラインのポイントとして以下の 7 点を強調した 1 血糖の目標値と治療法は個別化されなければならない 2 食事運動教育はいかなる 2 型糖尿病治療プログラムにおいても基本である 3 禁忌でない限りメトホルミンが第一選択薬である 4メトホルミン単剤で目標値に達しない場合メトホルミンに追加する薬剤を決めるデータは限られており副作用を最小限とした 1 ~2 種類の経口薬や注射薬の併用療法を考慮する 5 最終的には多くの患者でインスリン単独またはインスリンと他の治療薬との併用療法で血糖値を維持することになるだろう 6 治療の意思決定は患者の嗜好やニーズ価値観を考慮して行う 7 治療は包括的な心血管系リスクの軽減に焦点をあてる最後にこの新しい合同声明を検証するためにメトホルミンによる治療にも関わらず HbA1c が 6.5 ~ 8.5% の患者を対象に SU 薬 DPP-4 阻害薬 GLP-1 受容体作動薬インスリンとの併用療法に割り付けた 6,000 例規模の臨床試験 GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study) が計画されていることを Inzucchi 氏は紹介した高血圧と糖尿病 : 最新のガイドラインとエビデンス New Lessons in Hypertension and Diabetes: An Update on Clinical Trials and Clinical Guidelines: Symposium CT-SY12 糖尿病高血圧慢性腎臓病を合併した患者の第一選択薬米国の高血圧診療ガイドライン JNC 8 策定委員会の共同委員長を務める Suzanne Oparil 氏 (University of Alabama at Birmingham 米国) は糖尿病合併高血圧患者の降圧療法においてどのクラスの薬剤が第一選択薬となり得るか過去のエビデンスから考察を行った Oparil 氏はまず ADA の Standards of Medical Care 2012 年版の降圧治療ガイドライン ( 表 1) を紹介しそのエビデンスとして UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study) と ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) の結果をレビューした UKPDS38 では高血圧合併 2 型糖尿病患者 1,148 名のうち厳格降圧 (< 150/85mmHg) 群 758 名をアンジオテンシン変換酵素 (ACE) 阻害薬 ( カプトプリル ) 群またはβ 遮断薬 ( アテノロール ) 群に無作為化割付けを行ったが 2 治療薬群間で表 1 降圧治療ガイドライン糖尿病および高血圧合併患者の薬物療法には ACE 阻害薬と ARB を使用すべきである一剤に忍容性がない場合はもう一剤を代替とする (Level C)* 降圧目標に達するには一般的に多剤併用療法 (2 ~ 3 剤を最大用量で投与する ) を要する (Level B) A C E 阻害薬 A R B または利尿薬による治療時には腎機能および血清カリウム値をモニターすべきである (Level E) 糖尿病および慢性高血圧を合併した妊娠中の患者には ACE 阻害薬および ARB は禁忌である (Level E) Standards of Medical Care in Diabetes 2012, Diabetes Care 2012: 35(supple 1), S29 *A: 無作為化比較試験によるエビデンス B: ケースコントロール研究またはコホート研究によるエビデンス C: 十分にコントロールされていない臨床試験からのエビデンス E: エキスパートコンセンサスまたは臨床経験 3

治療の個別化が図れるようにしている ( 図 1) 例えば経済的事情から治療コストをできるだけ抑えたい患者では SU 薬と基礎インスリンを併用する治療を選ぶことができるまた SU 薬の替わりとして速効型インスリン分泌促進薬 ( メグリチニド ) の使用にも言及しており食事の時間が不規則な患者や SU 薬では次回の食事前に低血糖となるような患者では速効型インスリン分泌促進薬が使用できるなど

4 (%)DIABETES は降圧効果糖尿病または心血管疾患関連イベントさらに腎機能への影響に差は認められなかった ALLHAT は早期中断された α 遮断薬群を除く 33,357 名の高血圧患者をサイアザイド系利尿薬 ( クロルタリドン ) Ca 拮抗薬 ( アムロジピン ) または ACE 阻害薬 ( リシノプリル ) に無作為化割付けしそのうち糖尿病合併患者は 12,063 名であった心血管疾患および末期腎不全 (ESRD) の発症頻度は糖尿病合併患者と非合併患者では差がなく利尿薬群に比べ Ca 拮抗薬群では心不全の発症リスクが高く ACE 阻害薬群では脳卒中心不全および複合心血管疾患の発症リスクが高いという結果であったしかし Oparil 氏は ALLHAT では慢性腎臓病 (CKD) や尿蛋白を有する患者に着目していないことを指摘しアンジオテンシンⅡ 受容体拮抗薬 (ARB) の糖尿病性腎症に及ぼす影響を検討した 2 つの臨床試験を紹介したまず IRMA 2(Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria ) は微量アルブミン尿 ( 尿中アルブミン排泄率 20 ~ 200μg/ 分 ) を呈する 2 型糖尿病合併高血圧患者 (>135/85mmHg) を対象としイルベサルタンの投与により腎保護作用が得られるのかを検証した無作為化二重盲検プラセボ対照試験であるその結果イルベサルタンは顕性腎症の発症を有意 (p=0.001) に抑制し ( 図 2) 尿中アルブミン排泄量も減少させた (Parving HH. N Engl J Med 2001; 345: 870) RENAAL(Reduction of Endpoints in Non-Insulin Dependent Diabetes With the Angiotension Ⅱ Antagonist Losartan) の結果からもロサルタンの追加により一次エンドポイント ( 血清クレアチニン値の倍化 E SR D 死亡 ) を有意 ( p = 0. 02) に抑制したことが示された (Brenner BM. N Engl J Med 2001; 345: 861) これらの結果から KDIGO(Kidney Disease: Improving Global Outcomes ) の推奨に糖尿病および CKD を合併した高血圧患者の第一選択薬として ARB または ACE 阻害薬が位置づけられている ( 以上の講演をまとめて Oparil 氏は蛋白尿を伴う CKD の合併が認められない糖尿病合併高血圧患者では第一選択薬として一つのクラスの降圧薬を選ぶエビデンスは乏しいしかし CKD を合併した患者では ACE 阻害薬や ARB が第一選択薬となり糖尿病合併高血圧患者では降圧目標に到達するには 2 剤以上の降圧薬が必要となると述べた糖尿病合併患者における降圧目標 Peter M. Nilsson 氏 (Lund University スウェーデン) は欧米のガイドラインにおける糖尿病合併高血圧患者の降圧目標に関してレビューした ACCORD-BP の結果によると収縮期血圧 (SBP)<120mmHg とした厳格療法群と SBP < 140mmHg とした標準療法群では両群間で心血管疾患や死亡率に有意な差は認められず脳卒中のリスクは厳格療法群で有意 ( p = ) に低下した (N Engl J Med 2010; 362: 1575) ( 図 3) このエビデンスに基づき欧州高血圧学会 (ESH) では個々の糖尿病患者に応じた降圧目標を推奨している新規に診断された 2 型糖尿病患者では厳格なリスクファクターの管理が治療目標であるが罹病歴が長く合併症の多い高齢者では SBP 140mmHg 以下が妥当とされている一方 ESH では高血圧治療を開始すべき時期に関して血圧 140/90mmHg であるかさらに低い血圧であっても微量アルブミン尿などの標的臓器障害の兆候がみられれば治療開始するとしている正常血圧の 2 型糖尿病患者でも仮面高血圧の診断に 24 時間血圧測定を薦めている心血管疾患予防に関する欧州ガイドライン (Perk J. Eur Heart J 2012; 33: 図 2 IRMA 2:2 型糖尿病合併の高血圧患者における顕性腎症への進展抑制 ( 海外データ ) 図 3 CCORD-BP の一次および二次エンドポイント ( 海外データ ) % % % % % % Adapted with permission from Parving HH. N Engl J Med. 2001; 345: 870. Adapted with permission from N Engl J Med. 2010; 362:

受容体拮抗薬 (ARB) の糖尿病性腎症に及ぼす影響を検討した 2 つの臨床試験を紹介したまず IRMA 2(Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria ) は微量アルブミン尿 ( 尿中アルブミン排泄率 20 ~ 200μg/ 分 ) を呈する 2 型糖尿病合併高血圧患者 (>135/85mmHg)

5 DIABETES 1635) では糖尿病合併患者の降圧治療を正常高値 (130 ~ 139/85 ~ 89mmHg) から開始することを支持するエビデンスはないとしているそれに対し ADA では SBP < 130mmHg 拡張期血圧 ( DBP) <80mmHg を降圧目標としているが SBP の目標値は個々の患者の特徴や治療への反応を考慮して設定することが望ましいとも記載している (Standards of Medical Care in Diabetes ) さらに 13 の無作為化試験のメタ解析より 2 型糖尿病および空腹期血糖異常の患者ではより積極的な降圧治療 (SBP <130mmHg) は大血管症や細小血管症 ( 心腎網膜 ) のリスク低下にベネフィットはなく重篤な有害事象の頻度が高まることも示唆され SBP の目標値は 130 ~ 135mmHg が望ましいと報告されている (Bangalore S. Circulation 2011; 123: ) これらのエビデンスに基づき Nilsson 氏は新しいガイドラインの多くは降圧目標 <140/90 mmhg とし糖尿病や CKD を合併した患者では 130/80 mmhg 未満とされる (Flynn C. Curr Hypertens Rep 2011; 6: 452) と述べた 2 型糖尿病患者における食後のインクレチンインスリンおよびグルカゴン分泌に及ぼすシタグリプチン単剤およびメトホルミン併用の影響 Postprandial Incretin, Insulin and Glucagon Secretion in T2Dm Patients Treated with Sitagliptin Alone or in Combination with Metformin: Poster 1155-P 血糖値の恒常性維持のためにインクレチンが重要な役割を担っていることが近年認識されているが DPP-4 阻害薬を単剤あるいはメトホルミンと併用投与した場合の血糖降下作用のメカニズムについてはまだ十分な解明がなされていない Jose de Jesus Garduno Garcia 氏 (University of Texas 米国 ) らは 2 型糖尿病患者におけるシタグリプチンまたはメトホルミン単剤あるいはそれらの併用投与による治療が消化管ホルモンや血糖動態へ及ぼす影響について検討した本研究は診断から 1 年未満の 2 型糖尿病患者 16 名 ( 年齢 47 ± 10 歳男性 9 例 BMI 34 ± 5 kg/m 2 HbA1c 値 8.8 ± 1%) をプラセボ群メトホルミン群シタグリプチン群シタグリプチン +メトホルミン併用群に無作為化割付けし 4 週間の治療を行った 2 週間の休薬期間をおいた後食事負荷試験 (600kcal たんぱく質 20g 脂肪 25g グルコース 75g) を行ない空腹時血糖インスリンおよびグルカゴンのほかインクレチン ( 活性型 G L P -1 と G I P) インスリン分泌率 ( 血漿中の C-ペプチド分泌動態から deconvolution 解析 ) の測定を行なったまず食事負荷試験後 6 時間までの血糖値上昇の血糖曲線下面積 (incremental AUC) で評価した食後血糖値の上昇は併用群で最も抑制された ( 表 2) 空腹時血漿インスリン濃度はいずれの治療群でも差はなかったが食事負荷試験後 180 分間のインスリン分泌率は併用群で高い傾向が認められた ( ピークインスリン分泌率 )( 表 2) また空腹時血漿グルカゴン濃度は 4 群間で差はなかったが食事負荷試験におけるグルカゴン濃度の減少は併用群で有意に大きいことが示された (p < 0.05 vs. プラセボ群 )( 表 2) 血漿中 GIP 濃度には 4 群間に差はなかったが食事負荷試験による GLP-1 の血漿中濃度下曲線 (AUC) は併用群で最も増加した (p < 0.05 vs. プラセボ群 ) 以上の結果から Garcia 氏はシタグリプチンとメトホルミンはともに単剤で空腹時および食後血糖値の改善効果をもたらすが併用によりさらにその効果は増強したこの併用による血糖コントロールの改善は GLP-1 の血漿中濃度の上昇によるインスリン分泌の増加とグルカゴンの抑制によりもたらされると考えられると述べた表 2 結果のまとめ併用群メトホルミン群シタグリプチン群プラセボ群 p 値空腹時血糖 (mg/dl) 125 ± 2* 149 ± ± ± 4 <0.05 食事負荷試験後の平均血糖値 (mg/dl) 155 ± 9* 181 ± ± ± 15 <0.01 ピークインスリン分泌率 (pmol/kg min) ± ± ± 1.2 グルカゴン濃度減少率 (%)( 食事負荷試験時 ) 29* <0.05 食事負荷試験前の GLP-1 濃度 (pg/ml) 121 ± 7* 28±6 78 ± 15 32±6 <0.05 *p 値 : 併用群 vs. プラセボ群 5

135mmHg が望ましいと報告されている (Bangalore S. Circulation 2011; 123: 2 7 9 9 ) これらのエビデンスに基づき Nilsson 氏は新しいガイドラインの多くは降圧目標 <140/90 mmhg とし糖尿病や CKD を合併した患者では 130/80 mmhg 未満とされる (Flynn C.

6 DIABETES 糖尿病の診断後早期の HbA1c 低下が将来の死亡心筋梗塞のリスクを決める :UKPDS の legacy effect ( 遺産効果 ) の解析から Time-dependent Relationship Between HbA1c and Subsequent Death or Myocardial Infarction May Explain the Ukpds Legacy Effect: Late Breaking Session 146-LB UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study) の 10 年間追跡研究の結果から強化療法群と従来療法群の HbA1c にはほとんど差がなかったにもかかわらず強化療法群の患者では大血管症のリスク低下が 10 年経過した後でも観察された (N Eng J Med 2008; 359: 1565) Marcus Lind 氏 (University of Gothenburg, スウェーデン ) はこの legacy effect ( 遺産効果 ) について統計学的モデルを当てはめ大血管症のハザード比を HbA1c の変動から検討し糖尿病診断早期からの HbA1c の改善がその後長年にわたる心筋梗塞や死亡リスクの低減に寄与することを明らかにした糖尿病診断後すぐに HbA1c を 1% 下げると 20 年後の死亡リスクを 24.7% 減少させる UKPDS で明らかにされた遺産効果とは追跡研究開始時の 1997 年では従来療法群に対する強化療法群の心筋梗塞発症のハザード比が 0.84(p=0.052) であったものが 2007 年でも 0.85(p=0.014) でありまた総死亡のハザード比についても 1997 年では 0.94(p=0.44) であったものが 2007 年では 0.87 (p=0.006) となり強化療法群における大血管症に対するベネフィットが HbA1c にほとんど差のない 10 年後においても持続して観察されたことである今回の研究の目的は過去の HbA1c の経過が後年の心筋梗塞や死亡のリスクにどの程度影響を及ぼすのかまた診断後早期の HbA1c 推移が時間の経過とともにどのような影響を及ぼすのか解明することである Lind 氏は UKPDS の 3,849 名のデータを用い 0 ~ 20 年における死亡と心筋梗塞に対する連続ハザード関数を HbA1c 年齢性別治療群との関連から計算し総死亡を予測するモデルを作成したこのモデルを用いて生存曲線を作成しそれが実際の観察値によるカプランマイヤー曲線とほぼ重なることを確認したこのモデルを用いて死亡リスクを予測すると診断後早期に HbA1c を 1% 低下させた場合 15 年および 20 年後の死亡リスクはそれぞれ 21.0% 24.7% 減少させるが診断から 10 年経過してから HbA1c を 1% 低下させた場合死亡リスクの減少は 7.1% と 14.1% であった ( 図 4) この結果を基に 50 歳で 2 型糖尿病と診断され診断時の HbA1c が 8% の男性に当てはめると診断から 10 年後に HbA1c を 7% に低下させた場合 70 歳までの死亡確率を 6.6% 低下させるにすぎないが診断後早期に HbA1c を 7% に低下させた場合は 70 歳までの死亡確率は 18.6% 低下することになる ( 図 5) Lind 氏は UKPDS のデータから早期の HbA1c の改善が死亡や心筋梗塞のリスク低下に寄与することが確認された 2 型糖尿病の診断からなるべく早期に治療を開始し良好な血糖コントロールを達成し維持することで長期にわたり合併症のリスクを最小限に抑えることができると述べた図型糖尿病患者で HbA1c を 1% 低下させることによる死亡リスクへの影響図 5 新規 2 型糖尿病患者 (50 歳 HbA1c 8% 男性 ) の HbA1c を診断後直ちに低下させた場合と 10 年経過してから低下させた場合の 70 歳までの死亡確率に及ぼす影響 % 21.0% 14.1% 24.7% Adapted with permission from M. Lind, MD 6

Med 2008; 359: 1565) Marcus Lind 氏 (University of Gothenburg, スウェーデン ) はこの legacy effect ( 遺産効果 ) について統計学的モデルを当てはめ大血管症のハザード比を HbA1c の変動から検討し糖尿病診断早期からの HbA1c

7 DIABETES 糖尿病と慢性腎臓病 (CKD) に関するガイドライン改訂 Diabetes and Chronic Kidney Disease Guidelines Update: Symposium CT-SY12 Rudy Bilous 氏 (Newcastle University, 英国 ) は National Kidney Foundation(NKF) と Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) による糖尿病と CKD の治療ガイドライン 2007 年版の改訂について講演を行った今回改訂されたのは Guideline 2 CKD における血糖降下療法および一般的な糖尿病治療 Guideline 4 糖尿病と CKD における高脂血症の治療および Guideline 6 正常血圧の糖尿病患者におけるアルブミン尿の治療の項目であった新しいガイドラインは American Journal of Kidney Diseases 誌の 2012 年 9/10 月号に掲載される予定でありオンラインでも公表される ( Guideline 2 の改訂 2.1: 糖尿病性腎症を含め糖尿病の細小血管合併症の予防や進展抑制には HbA1c 目標値は 7.0% までとすることが推奨される (Level 1A)* 2.2: 低血糖のリスクのある患者では HbA1c 目標値 < 7.0% とすることは推奨されない (Level 1B) 2.3: 併存疾患を有するまたは余命が短い患者で低血糖のリスクがある場合は HbA1c の目標値は 7.0% より高い値とすることが推奨される (Level 2C) これらの改訂は厳格な血糖管理が 2 型糖尿病患者の腎症進展や死亡に対して効果があることを示すデータが十分でないことを反映している観察研究では厳格な血糖コントロールにより 2 型糖尿病患者の死亡や心血管疾患のリスクが低下することが示されているものの (DCCT/EDIC Research Group. N Engl J Med 2011; 365: 2366) ADVANCE などの臨床試験の結果からは強化療法による心血管疾患や死亡率の有意な低下は認められていない (ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358: 2560 Duckworth W. N Engl J Med 2009; 36 0 : 129) また 27,769 例を対象に強化療法 ( H ba1c<7%) と通常の血糖降下療法を比較したメタ解析の結果から強化療法が糖尿病腎症に及ぼす効果に有意な差は認められなかったと報告されている (Hemmingsen B. BMJ 2011; 343: d6898) Guideline 4 の改訂この改訂は糖尿病および CKD 患者に対して脂質低下療法が糸球体濾過速度の改善にほとんど影響を及ぼさなかったという数々の臨床試験の結果に基づいている Study of Heart and Renal Protection(SHARP) 試験によるとスタチンによる LDL- コレステロールの低下は糖尿病患者における主要な動脈硬化イベントの発症を減少させたが死亡率には影響が認められなかった (Baigent C. Lancet 2011; 377: 2181) これらの臨床試験の結果は透析導入患者に対するスタチン治療の改訂の根拠にもなっている Guideline 6 の改訂 6.1: ACE 阻害薬や ARB を正常血圧および正常アルブミン尿の糖尿病患者に対して糖尿病腎症の一次予防のために使用することは推奨されない (Level 1A) 6.2: 正常血圧の糖尿病患者でアルブミン尿 30 mg/g の糖尿病性腎症のリスクが高いかあるいは腎症が進行している患者には ACE 阻害薬または ARB を使用することが薦められる (Level 2C) 正常血圧で正常アルブミン尿の糖尿病患者において ACE 阻害薬または ARB が微量アルブミン尿への進展を抑制するというエビデンスはないいくつかの臨床試験では 2 型糖尿病患者のレニンアンジオテンシン系 (RAS) を阻害することが微量アルブミン尿の発症抑制につながることが示唆されている ( 図 6) しかしながらこれらの試験の対象患者は高血圧患者であってこれらの試験から分かることは RAS 阻害によって 2 型糖尿病患者の血圧を効果的に管理することが重要であり RAS を阻害することが直接アルブミン尿を減少させるとはまだ言えないと Bilous 氏は述べた図 6 2 型糖尿病における RAS 阻害による微量アルブミン尿発症のオッズ比 HOPE BENEDICT ADVANCE 4.1: スタチンやスタチン +エゼチミブの合剤などによる LDL- コレステロール低下療法は腎移植を受けた患者も含め糖尿病および CKD 患者に対して主要な動脈硬化イベントのリスク軽減のために推奨される (Level 1B) 4.2: 透析治療を受けている糖尿病患者にスタチン治療を行うことは推奨されない (Level 1B) *Level 1: 大多数の患者がうけるべき治療 Level 2: 異なる治療選択も適切である場合があり患者の価値観や嗜好によって治療選択ができる DIRECT ROADMAP Adapted with permission from R. Bilous, MD 7

正常血圧の糖尿病患者におけるアルブミン尿の治療の項目であった新しいガイドラインは American Journal of Kidney Diseases 誌の 2012 年 9/10 月号に掲載される予定でありオンラインでも公表される (http://www.kidney.org/professionals/) Guideline 2 の改訂 2.

8 ADVERTORIAL American Diabetes Association 72 nd Annual Scientific Sessions メトホルミンに関する ADA の話題 2 型糖尿病患者に対するシタグリプチンとメトホルミンの GLP-1 およびインクレチン効果に及ぼす影響 (Oral 60-OR) DPP-4 阻害薬 ( シタグリプチン ) はインクレチン (GLP-1 や GIP) の不活化を阻害するまたメトホルミンは GLP-1 レベルを上昇させる効果が示唆されている Irfan Vardarli 氏 (Diabeteszentrum Bad Lauterberg ドイツ ) らはシタグリプチンまたはメトホルミン単剤療法あるいはその併用療法が経口ブドウ糖負荷試験後の GLP-1 およびインクレチン効果に及ぼす影響を検討した本研究では薬物治療歴がないか経口糖尿病薬の単剤療法を行っている 2 型糖尿病患者 20 名 ( 年齢 30 ~ 75 歳 BMI 25 ~ 35kg/m 2 HbA1c 値は薬物治療を行っていない患者では 6.5 ~ 9.0% メトホルミンまたは SU 剤による治療中の患者は 6.0 ~ 8.5%) を対象としてプラセボ群シタグリプチン群メトホルミン群およびシタグリプチン +メトホルミン併用療法群の 4 群にクロスオーバーして割付けられたシタグリプチンの用量は 100mg/ 日メトホルミンは 500mg の 1 日 1 回投与から開始し 2,000mg/ 日まで増量した患者はそれぞれ 6 日間の治療を行い 5 日目に経口ブドウ糖負荷試験 (75g) を行い 6 日目にグルコースクランプ試験を行い血糖インスリン C- ペプチドインスリン分泌率 GLP-1 や GIP を測定した患者背景は年齢 59 ± 7 歳糖尿病の罹病期間 5 ± 3 年 HbA1c 7.0 ± 0.6% BMI 30.6 ± 3.0 kg/m 2 であり 80% が経口糖尿病薬の治療を受けており 75% がメトホルミンによる治療を受けその投与量の平均は 1,480 ± 585mg/ 日であった経口ブドウ糖負荷試験により total GLP-1 の AUC はメトホルミン群では増加したがシタグリプチンでは減少することが示されたこれは L 細胞のフィードバック抑制によるものと考えられた一方活性型 GLP-1 はメトホルミン群およびシタグリプチン群で増加したまた経口ブドウ糖負荷後のインスリン分泌はシタグリプチンでは有意に増加したがメトホルミン群における増加は有意ではなかった (p=0.39) いずれの治療群でも経口ブドウ糖負荷試験によるインスリン分泌はグルコースクランプ試験のグルコース静注時よりも高くこれらの数値から算出されたインクレチン効果はどの治療群でも有意な差は認められなかった以上の結果から Vardarli 氏はメトホルミンは GLP-1 分泌を亢進させることが示された一方シタグリプチンによるインスリン分泌の増強は経口および静注グルコース投与に反応して認められたがそのインクレチン効果はメトホルミン群や併用群と差はなかったこれは今まで考えられていた以上に基礎インクレチンレベルでもインスリン分泌効果が高いか DPP-4 にインクレチン以外の基質も存在する可能性が考えられると述べたメトホルミンは高濃度グルコース下での fetuin A 産生を抑制する (Poster 1790-P) メトホルミンは長年にわたり広く使用されてきた治療薬であるがその作用メカニズムについては未だ解明されていない点も多い本年の ADA においてもメトホルミンのインスリン抵抗性改善作用のメカニズムの解明をめぐる研究成果が報告された Fetuin A は肝臓から分泌される蛋白でインスリンシグナルを阻害インスリン抵抗性を惹起する糖尿病や心血管疾患非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD) などのメタボリック症候群に関連した疾患では血漿中の fetuin A が上昇していることが報告されている Rudy J. Valentine 氏 (Boston University 米国) らはヒト肝癌細胞 (HepG2) を用いて高血糖が fetuin A の産生量の増加をもたらしメトホルミンがその fetuin A の産生を抑制できるのか検討を行った細胞は低グルコース濃度 (5.5mM) および高グルコース濃度 (25mM) においてメトホルミン (2mM) 添加の有無で 24 時間培養した高グルコース濃度での培養では fetuin A の産生量は著明に増加したがメトホルミンによりその増加は抑制された (6.5 vs. 2.8μg/mL) メトホルミンはまた低グルコース濃度の培養でも fetuin A の産生量を抑制した (3.9 vs. 2.4 μg/ml) 一方 AMPK 活性化薬である AICAR でも同様な結果が得られたまたメトホルミンは細胞内 p-ampk を有意に上昇させ p-ampk と fetuin A とは逆相関を示した (r=-0.66 p<0.05) Valentine 氏は HepG2 細胞において高血糖の状態は fetuin A の産生を高めメトホルミンは AMPK の活性化を介して fetuin A の産生を抑制するとの結論を述べた MET /12A 年 8 月作成 GUT 10 MDK 8 This peer-reviewed article was based on an poster presentation from the ADA 2012 Scientific Sessions. The development of this advertorial was supported by Dainippon Sumitomo Pharma.

薬物治療歴がないか経口糖尿病薬の単剤療法を行っている 2 型糖尿病患者 20 名 ( 年齢 30 ~ 75 歳 BMI 25 ~ 35kg/m 2 HbA1c 値は薬物治療を行っていない患者では 6.5 ~ 9.0% メトホルミンまたは SU 剤による治療中の患者は 6.0 ~ 8.

わが国における糖尿病と合併症発症の病態と実態糖尿病では高血糖状態が慢性的に継続するため細小血管が障害され腎臓網膜神経などの臓器に障害が起こります糖尿病性の腎症網膜症神経障害の3つを糖尿病の三大合併症といいます糖尿病腎症は進行すると腎不全に至り透析を余儀なくされますが糖尿病腎症

わが国における糖尿病と合併症発症の病態と実態糖尿病では高血糖状態が慢性的に継続するため細小血管が障害され腎臓網膜神経などの臓器に障害が起こります糖尿病性の腎症網膜症神経障害の3つを糖尿病の三大合併症といいます糖尿病腎症は進行すると腎不全に至り透析を余儀なくされますが糖尿病腎症 2009 年 4 月 27 日放送糖尿病診療における早期からの厳格血糖コントロールの重要性東京大学大学院医学系研究科糖尿病代謝内科教授門脇孝先生平成 19 年糖尿病実態調査わが国では生活習慣の欧米化により糖尿病患者の数が急増しており 2007 年度の糖尿病実態調査では糖尿病が強く疑われる方は 890 万人糖尿病の可能性が否定できない方は 1,320 万人と推定されました両者を合計すると