臨床血液 53:2 量シタラビン (high dose-cytarabine: HD-Ara-C) を含む CON 療法 -6-メルカプトプリン (6-mercaptopurine; 6- MP),VCR,MTX,PSL による CR 後 2 年間の治療法である 404 人が登録され,74% の C

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1 臨 特 床 血 液 集 臨床血液学 今後の展望 2012 年版 リンパ系疾患 リンパ性白血病 急性 慢性 薄 井 紀 子 Key words : Chemotherapy, Minimal residual disease, Prognostic factors, Philadelphia-positive ALL はじめに リ ン パ 系 白 血 病 に は 急 性 リ ン パ 性 白 血 病 acute 発症頻度が欧米人と日本人などアジア人との間に大きな 違いがある事から 遺伝子の変化が発症に関与している ことが疑われる lymphoblastic leukemia: ALL と 慢 性 リ ン パ 性 白 血 病 ALL と CLL は 急性と慢性といった病悩期間の長短 chronic lymphocytic leukemia: CLL がある ALL は造 だけでなく 生物学的に異質な白血病であり その治療 血幹細胞に近いリンパ前駆細胞の CLL は成熟リンパ 法はそれぞれ異なる ここでは 成人 ALL および CLL 球の腫瘍性疾患である の治療における現況と今後の展望について検討する わが国の白血病発症頻度は 10 万人に約 6 人とされ ALL の 発 症 は 年 間 約 2,300 人 で 成 人 急 性 白 血 病 の 小 児 の を 占 め て い る と 推 定 さ れ I ALL の治療法 1 成人 ALL の治療の概要 年齢別罹患率は乳幼児期と 50 歳以降の二つの 初発 ALL の治療は リンパ系腫瘍に有効性の高い抗 ピークを認めている ALL の原因は不明であるが ト がん薬の多剤併用療法が主体となり 1)白血病細胞の リソミー 21 Down syndrome や Klinefelter 症候群な 除去と骨髄の正常な造血能の回復 2)治療に抵抗性の る 1 3) どの染色体異常を有する先天性疾患や Fanconi 貧血 クローンの発現を抑制 3)ALL 細胞が逃げ込みやすい Bloom 症候群 ataxia-telangiectasia などの遺伝性疾患で サンクチュアリー 部位 中枢神経や精巣 への予防 は ALL の発症リスクが高いと言われており 発症に遺 4)微小残存白血病 minimal residual disease: MRD の 伝 子 の 関 与 が 示 唆 さ れ る ま た human Epstein-Barr 除去を目標として施行される 治療様式は寛解導入療法 virus EBV が成熟 B 細胞 ALL の発症に関与しており remission induction therapy: IND 寛解後療法の地固 この他にも ある種のウイルス感染などが ALL の発症 め療法 consolidation therapy: CON 維持療法 main- に関与する可能性がある tenance therapy: MTN の 3 つの治療フェーズから成り 4) CLL は 小型成熟 CD5+B リンパ球の血液中 骨髄中 立つ 8 11) 同種造血幹細胞移植療法 allogeneic hemato- そしてリンパ組織の単クローン性増殖を特徴とする腫瘍 poietic stem cell transplantation: allo-hsct は寛解後療 と定義され 欧米では全白血病の約 3 割を占める頻度の 法の重要な治療法の一つであり また 中枢神経 cen- 高い白血病である しかし わが国では白血病全体の tral nervous system: CNS 浸潤の予防は IND および 5 と稀であり 非典型例や T 細胞性の割合が欧米に比 CON 中に適切に行われる 5) して多いとされる6, 7) CLL は 小リンパ球性リンパ腫 small lymphocytic lymphoma: SLL と同じ細胞起源を わが国の Japan Adult Leukemia Study Group JALSG: 日 本 成 人 白 血 病 共 同 研 究 グ ル ー プ の JALSG ALL97 有し 比較的緩徐な経過を取ることを特徴としている study は12) 海外の治療レジメン 9, 13 15) を参考に開発さ CLL の発症年齢の中央値は 67 歳 男性は女性の 2 倍 れた治療法の Phase II study である シクロフォスファ 診断時約 8 割の患者でリンパ節腫大と約 5 割の患者で脾 ミド cyclophosphamide: CPM ダウノルビシン dau- 腫を有する CLL の原因は不明であるが 上述の如く norubicin: DNR ビン ク リ ス チ ン vincristine: VCR プレドニゾロン prednisolone: PRD アスパラギナーゼ L-asparaginase: ASP の 5 剤による IND 療法-大量メト 東京慈恵会医科大学内科学 腫瘍 血液 164 ト レ キ セ ー ト high-dose-methotrexate: HD-MTX 大

2 臨床血液 53:2 量シタラビン (high dose-cytarabine: HD-Ara-C) を含む CON 療法 -6-メルカプトプリン (6-mercaptopurine; 6- MP),VCR,MTX,PSL による CR 後 2 年間の治療法である 404 人が登録され,74% の CR が得られたが, 5 年 - 全生存 (overall survival: OS) 率は 32% であり, Philadelphia 染色体陽性 ALL(Ph + ALL)116 人の成績の悪さが要因の一つである ( 図 1) この成績は, 海外の代表的な治療法と比較して遜色はないが ( 表 1), 小児 ALL の長期生存率約 80% と比較すると, 成人 ALL の治療成績の向上は不十分である これまで施行された多くの国内外の臨床研究より, 年齢, 診断時の白血球数, 細胞 分子遺伝学的背景 ( 染色体異常 ), 白血病細胞の表面形質, 治療への反応性 ( 完全寛解の到達期間 ) など重要な予後不良因子が抽出されている 最近では, これらの因子を基にリスク分類がなされ, リスクに応じた治療戦略を選択して,ALL の治療成績を向上させる試みが施行されるようになった 2.Ph + ALL(9;22 転座 ALL) Ph + ALL は,JALSG ALL 97 の成績でも示されたように, 最も予後不良な染色体異常を有するサブタイプであり, 成人 ALL の 25 30% を占める 9;22 転座で Ph 染色体上に形成される BCR-ABL1 融合遺伝子の産物である BCR-ABL チロシンキナーゼは,Ph + ALL 発症に深く関与する分子である この分子を標的とした ABL チロシンキナーゼ阻害薬 (tyrosine kinase inhibitor: TKI)-イマチニブ (imatinib: IMA) が,Ph + ALL の治療に組み込 まれ, 治療成績の改善がみられるようになった 2, 3, 16 22) JALSG の開発した IMA 併用化学療法による治療方法 (JALSG Ph + ALL202) は,IMA と化学療法を併用し, CR 到達後は可能な限り Allo-HSCT を施行するプロトコールである 初発 Ph + ALL に対し CR 率 96%,2 年無再発生存率 51% と従来の治療法を遙かに上回り 19, 20, 23), 米国 MD Anderson Cancer Center の Hyper C- 18, 21) VAD+IMA の成績と同等の成績をもたらした IMA を含む併用療法の有用性は欧米でも確認された ( 表 2) 23 27) Ph + ALL では,BCR-ABL1 の検索という形で MRD の検出が可能であり, 分子レベルの CR 評価が容易である 表 2 に示されたように,IMA 併用化学療法により, 38 86% に PCR で BCR-ABL1 の未検出 ( 陰性化 ) の深い CR が得られたことは興味深い これまで,Allo- HSCT 以外に得ることが難しい分子遺伝学的 CR(molecular CR: MolCR) を, 化学療法だけでも得られる可能性が示された JALSG study では, 長期の観察で, Allo-SCT を施行し得なかった患者では,CR 持続は比較的短期間であること 28, 29) が示されたが, 一方で,CR 中の死亡原因のかなりの部分を Allo-HSCT 関連毒性が占めており ( 表 2),Allo-HSCT の役割を再検討する必要があるかもしれない IMA 併用化学療法の問題点として,IMA への耐性や, 高齢者 Ph + ALL への至適治療法の未確立などが挙げられるが, これらは, 新規 TKI の開発などで克服可能である 実際に, 第二世代 TKI のダサチニブ (dasatinib: 図 1 Results of JALSG ALL-97 study 165

3 臨床血液 1 CR ED OS Median Age range No of Pts Maintenance CNS prophylaxis Consolidation Induction MTX, Ara-C, DEX VCR, PSL, MTX, 6-MP yo Y CPM, DOX Ara-C, VCR, MTX, ETP, 6MP, DEX, MIT JALSG ALL CPM, DNR, VCR, PSL, ASP MTX, WBI VCR, PSL, MTX, 6-MP yo Y CPM, 6MP, Ara-C, VCR, ASP DOX, CPM, 6-TG CALGB CPM, DNR, VCR, PSL, ASP NA 38 5Y 25 5Y 41 5Y 54 5Y 29 5Y NA Ph 93 Ph 97 SR 90 HR VCR, 6-MP, PSL, MTX 1, , MTX, WBI, SRT Ara-C HD-MTX, ASP Allo-HSCT, Auto-HSCT, or Ara-C, ETP, DEX DNR, CPM, Ara-C, 6-TG DNR, VCR, ASP, PSL, MTX CPM, Ara-C, 6-MP, MTX MRC XII/ECOG E2993 CALGB: Cancer And Leukemia Study Group, JALSG: Japan Adult Leukemia Study Group, MRC: Medical Research Council, ECOG: Eastern Clinical Oncology Group, CR: complete remission, ED: early death, OS: overall survival, DNR: daunorubicin, CPM: cyclophosphamide, VCR: vincristine, PSL: prednisolone, ASP: L-asparaginase, 6MP: 6-mercaptopurine, DOX: doxorubicin, Ara-C: cytarabine, MTX: methotrexate, 6TG: 6-thioguanine, IDR: idarubicin, MIT: mitoxantrone, ACR: aclarubicin, G-CSF: granulocyte-colony stimulating factor, ETP: etoposide, mpsl: methyl PSL, WBI: whole brain irradiation, SR: standard risk, HR: high risk, Ph : Philadelphia chromosome-positive, Ph : Philadelphia chromosome-negative DAS) やニロチニブ (nilotinib: NIL) は,IMA 併用療法で再発 抵抗性 Ph + ALL のサルベージ療法として有用であり,DAS では, 既に初回療法に用いる試みもなされている 30) IMA と DAS のどちらの TKI が有用であるかについては, 今後の臨床研究が明らかにすると思われるが, 今後の成人 ALL 治療においては, 初診時に Ph 染色体 (BCR-ABL) の有無を検索し,Ph + ALL であれば,TKI を含む治療戦略を選択することが推奨される 3. 思春期 若年成人 ALL に対する治療法小児 ALL 治療のパイオニアは Berlin- Frankfurt-Muenster(BFM) グループで,1980 年代に開発した治療法は, 多剤併用化学療法による IND 療法および CON 療法と後期の強化併用療法からなり, その後の成人 ALL の治療法の基礎にもなっている 前述のように, 小児 ALL の治療成績は, 寛解率 9 割, 長期生存率 8 割と, この 20 年間で著明に改善している これは, 成人に比べて小児 ALL 自体が生物学的に予後良好なサブタイプが多いことに加えて, 予後因子に基づくリスクに応じた適切な治療選択 (risk-adapted treatment: RAT) を導入させたことに拠っている 初診時の年齢, 染色体所見, 生物学的特徴に加えて IND 後の MRD レベルは,RAT の決定上大変重要な要素であり, これらを踏まえた予後因子は, 種々の臨床試験で用いられている ( 表 3) 31 33) ALL 治療の中で,15 歳から 21 歳の思春期 若年成人 (adolescents and young adults: AYA)- ALL は, 内科にとっては若年者であり予後良好のグループに属するが, 小児科にとっては年齢が高く予後不良とされた しかし,Dana Farber Cancer Institute で,1991 年から 2000 年までに小児科で治療された 歳の ALL 患者は,5 年 - 無イベント生存 (event-free survival: EFS) 率が 78% で,1 10 歳の 85% と有意差はなかった 34) Children s Oncology Group は, 小児 ALL を対象とした地固め療法の強度と成績を評価する CCG1961 試験において,16 21 歳の ALL 患者の 5 年 EFS 率と OS 率がそれぞれ 71.5%, 77.5% であり, 小児 ALL で予後不良の年齢層でも長期 CR 維持が可能であることを示唆した 35) 166

4 臨床血液 53:2 2 Ph ALL 11 6 MDACC 18 Koea 23 GMALL 24 JALSG 20 GRAALL 25 PETHEMA 26 NILG 27 N 20 N 20 N 92 N 80 N 45 N 32 N 59 VCR, DNR, PDN VCR, IDR, ASP, PDN DNR, CPM, VCR, ASP, PDN, MIT, AraC, DEX CPM, DNR, VCR, PDN DEX, CPM, VCR, DNR, ASP, Ara-C, MP IND / Hyper-CVAD DNR, VCR, PDN, ASP mg/ CR HSCT IND NR CR by HSCT 5 27 by HSCT 11 9 by HSCT 35 by HSCT by HSCT OS 75 at 20 months 60, at 2.5 years 36 43, at 2 years 61, at 1 year 65, at 1.5 year 30, at 4 years 38, at 5 years PCR MDACC, MDAnderson Cancer Center; GMALL, German Multicenter Study Group for Adult ALL; ALSG, Japan Adult Leukemia Study Group; GRAALL, Group for Research in Adult ALL; PETHEMA, Programa Español de Tratamientos en Hematologia; NILG, Northern Italy Leukemia Group; Hyper-CVAD, hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, adriamycin, dexamethasone plus methotrexate, high-dose cytarabine; DNR, daunorubicin; VCR, vincristine; PDN, predinisone; ASP, asparaginase; DEX, dexamethasone; CPM, cyclophosphamide; IDR, idarubicin; Ara-C, cytarabine; MP, 6-mercaptopurine; MIT, mitoxantrone; CR, complete remission; HSCT, hematopoietic stem-cell transplantation; OS, overall survival そこで,15 21 歳の AYA に対して, 成人型治療と小児型治療の後方視的比較試験が施行された Cancer and Leukemia Group B (CALGB) と Children s Cancer Group(CCG) は 1998 年 2001 年に双方の治療研究に登録された 歳の AYA-ALL321 人を解析し,CR 率は双方 90% であるが,7 年 -EFS と OS は,CCG は 63% と 67% であったのに対して,CALGB では 34% と 46% と有意に低いことを示した 36) 同様の解析は, 欧米の治療グループで行われ, 表 4 に示すように, いずれも,CR 率は同等だが,EFS と OS は小児型治療が成人型治療を上回った 36 41) ただし, フィンランドにおける比較では, AYA-ALL に対する成人型治療法が小児型に類似していることから,5 年 -EFS と OS はそれぞれ小児型が 67% と 77% で, 成人型の 60% と 70% と有意差はなかった 42) CALGB-CCG の解析で, 成人型と小児型治療の相違について, 以下の点が挙げられた CCG 治療群 ( 小児型 ) では,IND-CON 療法で, 非骨髄抑制薬剤 ( 副腎皮質ステロイド剤,VCR,ASP) の投与量が多い点, CNS 白血病予防を治療早期から繰り返し頻回に施行する点, そして, 全体の治療期間が長い点である また,MTN 療法も CALGB 治療群に比べて長かった 36) AYA-ALL に対しては, 小児型治療を行うことで, 治療成績の向上が図れる可能性が示唆され, 欧米や JALSG では, 小児科と同じ治療プロトコールの安全性と有用性を検討している 小児型治療が AYA を超えて 歳代まで応用が可能となれば, 成人 ALL 治療成績の向上が期待できる 4.MRD に基づく治療戦略 ALL 治療の成否は化学療法への 167

5 臨床血液 3 ALL / / ALL /l Cortical T cell Earky T cell, Mature T cell BCR-ABL1 MLL-AF4/other MLL Hypodiploidy 44 Complex 5 abnormalities IND MRD / / ALL /l Precursor B cell Early thymic precursor Hyperdiploidy 50 ETV6-RUNX1 Hypodiploidy 44 BCR-ABL1 MLL-AF4/other MLL IND MRD IND: remission induction 反応性で決定される IND 療法の第 1 コース (3 5 週間 ) で CR が得られること, 末梢血液および骨髄から速やかに ALL 細胞が消失すること,PRD 治療への反応性が良いことは, 良い治療効果が期待される こうした初回治療の反応性を確実に評価できるのは,MRD の検出である MRD は, 顕微鏡下では検出できない ALL 細胞の残存と定義され,CR に到達直後では, 未だ 個の ALL 細胞が検出される IND+ 初回 CON 療法の直後 ( 治療開始より 4 22 週 ) に MRD レベルが 10,4 個 (0.01%) では, 化学療法への耐性が内在し, 短期間に再発する可能性が高い 43, 44) MRD は,multichannel flow cytometry (MFC) や real-time polymerase chain reaction(rq-pcr) を用いて,10, ,000 の正常細胞から 1 個 ( %) の感度で検出される 45) MFC 法では, ALL 細胞に表出される種々の抗原 (B 細胞性 ALL であれば,CD19/ CD34/ TdT/ CD10/ CD22/ CD45/ CD38/ CD45,T 細胞性 ALL であれば,TdT/CD2/cCD3/CD5/ CD7 などが用いられる ) を組み合わせて MRD を検出する PCR 法では, 染色体異常に伴う分子異常 (BCR-ABL1, MLL-AF4), あるいは, 免疫グロブリンの再構成や T 細胞受容体シークエンス (TCRb/g/d, IgH, IgK-Kde) などで MRD を検出する (BCR-ABL1 については Ph + ALL で 既述した ) 検出技術のバラツキを考慮し, 現時点では, 0.01% 以上の ALL 細胞を検出された場合を MRD 陽性と定義している ドイツグループでは, 表 3 に示すような標準リスクの成人 ALL で, 初回 IND で CR 導入された患者について MRD を検出し, その予後を検討した 43) 196 人中の 10% が治療 11 日目と 24 日目の MRD が 0.01% 未満となり,3 年再発率は 0% との低リスク群であることを見いだした 23% の患者は, 治療 16 週でも MRD>0.01% と陽性であり,94% が再発した高リスク群とし, これ以外を中間リスク群とすると, 中間リスク群では 47% が再発した MRD の検索で再発リスクを把握できれば, 46) allo-hsct の選択や標的分子を標的とした新薬の組込みを含めた寛解後療法の改良が可能となる 小児 ALL 治療のように,MRD に基づく寛解後療法の選択は, Ph + および Ph, ALL の全ての成人 ALL で, 治療成績の向上に欠かせない戦略となろう II.CLL の治療法 1. 概要 CLL の診断は The International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia(IWCL) のガイドラインの診断 47) 48) 基準や, これを考慮した本邦の取り扱い規約に準拠する Rai および Binet 分類による病期 リスク分 168

6 臨床血液 53:2 4 ALL / 124/19 197/16 100/18 77/16 73/20 47/12 95/16 150/15 67/ /NA 99/18 36/16 CR CR: complete remission, OS: overall survival, EFS: event-free survival, NA: not available 7 OS EFS EFS OS OS OS , 50) 類に基づく予後予測が可能である CLL の治療は原疾患への治療と合併症に対する治療より成り立つが, 治癒をもたらす治療法は確立されておらず, また CLL の患者の大半は高齢者であることから, リンパ球増加だけで無症状の場合は, 治療を控える Watch and Wait 治療も選択しうる 治療のタイミングは,(1) 貧血や血小板減少が進行する Rai 分類システムの病期 III/IV か Binet 分類システムの病期 C,(2) 病気に関連する症状 ( 脱力感, 盗汗, 体重減少, 有痛性リンパ節腫脹, 発熱 ) の発現,(3) 病気の進行 ( リンパ球の倍加速度が 6 ヵ月未満, リンパ節, 脾臓, 肝臓の急速な腫大 ) やびまん性大細胞 B リンパ腫等への形質転換をきたす場合のいずれかを認めた場合とされる しかし, 最近では, 予後不良因子を有する患者では早期から治療を行うことも検討されている 2. 予後因子 CLL の予後予測は,Rai 分類および Binet 分類の病期が進行するほど不良となる Rai 分類の生存期間中央値 は 49),0 期 :150 ヵ月,I 期 101 ヵ月,II 期 71 ヵ月,III および IV 期 19 ヵ月,Binet 分類のそれは 50),B 期 :84 ヵ月,C 期 24 ヵ月である これ以外の予後因子として, 診断時の年齢, 血清 b2 ミクログロブリン (b2m) 値, リンパ球絶対数 (ALS), 染色体異常,CD38 陽性細胞比率, 免疫グロブリン重鎖可変部 (IgV H) の変異,zetaassociated protein of 70kDa(ZAP-70) の発現率などが挙げられる 47, 51 53) 11 番染色体長腕欠損,del(11q) と 17 番染色体短腕欠損,del(17p) は予後不良であり,13 番染色体長腕欠損,del(13q) は予後良好, 正常核型と 12 番染色体トリソミーは, 予後中間群とされ 3.CLL の初期治療臨床症状を有する symptomatic CLL の初期治療として, プリン誘導体のフルダラビン (fludarabin: FLD) やクラドリビン (cladribine: CLD), アルキル化薬のクロラムブシル (chlorambucil: CLB) やベンダムスチン (bendamustine: BDM), モノクローナル抗体薬 (monoclonal antibody: MoAb) のリツキシマブ (rituximab: RTX) やアレムツズマブ (alemtuzumab: ALM) の単独あるいはこれらの併用療法が用いられ, 標準的治療法の確立に向けた種々の臨床試験が遂行されている 米国 NCCN が提唱する CLL の初期治療を表 5 に示した (1)CLB 治療法重篤な副作用なく増加するリンパ球の減少が望める経口薬剤として, 過去 40 年,FLD などのプリン誘導体が導入される前までは, 第一選択薬と広く用いられてきた 53 55) CR 率は低いが部分寛解 (partial response: PR) を含む全奏効割合 (overall response: OR) は 60 70% に得られ, 合併症を有し FLD など免疫抑制効果の強い薬剤による治療の適応とならない CLL 患者に対しては有用な薬剤である 53, 56) ただし, 長期投与による二次発ガン率は, 無治療患者に比べて僅かに高い傾向があり, 注意が必要である (2) プリン誘導体 (FLD, CLD) を含む治療法大きな無作為化比較試験とメタアナリシス 55, 57) が, FLD 単独療法は,CR 率および患者の QOL の改善で, CLD 療法を上回ることを示した また, 他のリンパ系腫瘍で有効なアドリアマイシン (adriamycin: ADR) を含む CAP,CHOP 療法は,FLD 療法に比べて CR 率と OS 率が劣ることが示され 58),FLD は CLL 初期治療の第一選択薬となった 治療効果は,FLD を含む併用療法でさらに改善され, 特に CPM との併用である FC 療法は, 予後不良な 11q, や 17p, を有するサブタイプにも有効である 59) 後方視的検討では,FLD 治療は無治療群と二次発ガンの発症率に差異はなかったが, 日和見感染のリスクが 169

7 臨床血液 5 NCCN q 17p CLL 1 CLB PRD 2 RTX STR CLB PRD 2 BR BDM, RTX 3 CPM PRD RTX 4 ALM 5 RTX 6 FLD RTX 7 CLD Chemoimmunotherapy 1 FCR FLD, CPM, RTX 2 FR FLD, RTX 3 PCR PTS, CPM, RTX 4 BR BDM, RTX 3 17p CLL 4 11q CLL 1 FCR FLD, CPM, RTX 2 FR FLD, RTX 3 HDMT RTX 4 ALM RTX 5 BDM RTX CLB PRD 2 BR BDM, RTX 3 CPM PRD RTX 4 FCR FLD, CPM, RTX 5 ALM 6 RTX Chemoimmunotherapy 1 FCR FLD,CPM, RTX 2 FR FLD, RTX 3 PCR PTS, CPM, RTX 4 BR BDM, RTX 1 6 CLB: Chlorambucil, PRD: Prednisone, RTX: Rituximab, STR: Corticosteroids, FLD: Fludarabine, CPM: Cyclophosphamide, HDMT: high-dose methylprednisolone, ALM: Alemtuzumab, BDM: Bendamustine, CLD: Cladribine, PST: Pentostatin 高く,FLD 関連自己免疫性溶血性貧血 (autoimmune hemolytic anemia: AIHA) の発症, 造血幹細胞動員効果の低下などの問題が指摘されている FLD と PRD の併用は, 有効性の改善なく, むしろ日和見感染リスクを増大させるため推奨されない 54) FLD 関連 AIHA は 2 8% の頻度とされるが,CPM との併用療法での発症は稀とされる AIHA の発症があれば,FLD の再投与は控えるべきである 有効性と副作用のバランスを考慮して CLL の治療は選択されるが,CR 率の高さ, および患者の QOL から,FC 療法はファーストライン治療として推奨される FLD の他,CLD やペントスタチン (pentostatine: PTN) の単独 併用療法も FLD と同様の有効性が報告されている (3)MoAb を含む治療法 CLL に表出される CD20 を標的とした RTX と,FLD 60, 61) の併用 -FR 療法あるいは FLD,CPM との併用 -FCR 62, 63) 療法は, 再発および初期治療で高い有効性が報告されている CALGB9712 study の FR 療法は, 初期治療として, FLD と RTX を同時あるいは異時併用を比較した第 II 相試験であるが,CR 率は同時併用が 47%, 異時併用が 28%,OR 率は, それぞれ 90% と 77% となり 60),5 年 OS 率は 71% となった 61) FCR 療法の OR および CR 率は 95% と 70% で 62),6 年 OS 率は 77% 63) と良好であった FC 療法と FCR 療法の比較試験では,FCR 療法の OS 率が FC 療法を上回る成績が報告されているが 64), FR 療法および FCR 療法は, いずれも CLL の治療成績を著明に改善させる可能性が示唆される 65) 抗 CD52MoAb の ALM は,CLB との比較試験で CR 率 24% を含む 83% の高い OR 率と,15 ヵ月という長期の無進行生存 (progression-free survival: PFS) 期間をもたらした 特に予後不良な 17p 欠損に対して 64% と高い有効率が得られた 66) ALM は腫瘍量の大きい CLL では十分な治療効果が発揮されないため, 腫瘍量を減じた後の寛解後療法での利用に最大限の効果が得られる FLD を含む初回治療に続けて地固め療法として ALM の有用性を検討した臨床第 III 相試験が施行された 67) こ 170

8 臨床血液 53:2 の試験は, 初期に重篤な感染症が相次いだため, 途中で打ち切られたが, 長期の経過観察で, 地固め (CON) 療法で ALM 投与できた患者の PFS 率が,ALM 非投与の患者と比べて著明に高いことが示された CON 療法での ALM は,MRD レベルを持続的に減少させ, 毒性はあるが, 長期 OS の改善に大きく貢献する可能性がある (4)BDM を含む治療法アルキル化薬とプリン誘導体の双方の構造を有する BDM は古くから東ドイツでリンパ腫治療に用いられており, アルキル化薬としての抗腫瘍効果が期待できる CLL の初期治療として CLB との大規模比較試験で, 有効性が確認され, 米国 FDA で認可された BDM は 100 mg/m 2 を 30 分点滴で 2 日間を 28 日毎に繰り返して 6 コースまで投与され,68% の OR 率,21.6 ヵ月の長期 PFS 期間が得られ,CLB のそれぞれ 31% と 8.3 ヵ月を有意に上回った 68) 4. 再発 難治性 CLL の治療初期治療で紹介した CLB 以外の治療法は, 再発 難治性 CLL に対する有効性が認められ, 初期治療に導入された プリン誘導体を含む併用療法,MoAB を含む 治療,BDM による治療法は,CLB で再発 治療抵抗性 CLL のセカンドラインとして選択しうる FC 療法では最大で 86% までの OR が,CLD を含む治療では 64% の OR を得るとされる 54) FLD を含む治療での再発 難治性 CLL では, 初期治療が終了し 6 ヵ月以上の場合は,FC 療法や FCR 療法が有効となる 初期治療中の再発や CR/PR が得られない場合は,FLD には抵抗性と判断し, プリン誘導体以外の治療法や新規薬剤の臨床試験の選択を考慮する Allo- HSCT は, 年齢的に適応となることが少ないこと, 移植後も生存曲線が平坦化しないこと, 治療関連死亡率が高いことなどから, その有用性は十分には検討されていない 54) 新規薬剤として, 抗 CD20MoAb である ofatumumab 69, 70),flavopiridol 71),lenalidomide 72) などがあり, 第 I/II 相臨床試験で良い成績が得られている 5.CLL の合併症対策感染症は頻度高く認められる合併症であり,CLL 関連の死因の 5 割を占めている 高齢者, 進行病期, 前治療のレジメン数, 副腎皮質ステロイドによる治療, ALM 治療, 治療への抵抗性,IgG レベルの低下, 好中 6NCCN IgG IgG 500 mg/dl IgG g/kg IgG 500 mg/dl : PCP ST : / AIHA ITP pure red blood cell aplasia : PRCAParvo B12 A : 5 : 171

9 臨床血液 球減少の遷延,CD4 リンパ球数の低下, 腎機能低下などで, 感染症頻度が高くなる CLB による治療で合併する感染症の多くは細菌性であり, 肺炎などの呼吸器感染症が多い FLD や ALM など T 細胞免疫抑制効果の高い治療法では, カリニ肺炎などが多く認められる 再発 難治性 CLL の治療では, ヘルペスやサイトメガロウイルスによる日和見感染症の合併が増加する 予防的な抗菌薬の投与, ワクチンによる細菌 ウイルス感染の予防, 顆粒球減少に対する G-CSF の投与等を必要となる また,CLL に合併あるいは FLD 治療中に合併する AIHA の対策, 貧血や血小板減少に対する成分輸血は支持療法として重要である NCCN が提唱する CLL の合 53) 併症対策を表 6 に示した 6. わが国の CLL 治療欧米で初期治療として繁用される CLB が, 保険未承認薬であるため, わが国では CPM の少量経口投与が一般に用いられるが,OR 率は 2 割を下回る プリン誘導体の FLD,CLD はいずれも保険適応薬であり, 初期治療として臨床応用が可能である RTX は B 細胞リンパ腫治療に適応があるが, 血液中に大量の腫瘍細胞 (>25,000/ml) がある場合は投与禁忌である FLD で腫瘍量を減量させてから RTX を投与する工夫が必要となる FLD 治療で再発 難治性 CLL に対しては,ALM を含めた新規薬剤の開発が進められている CLL は稀な白血病であるため, これまでわが国の罹患頻度が明確ではない 社会の高齢化と共に, わが国での発症頻度は増加の可能性があり, 正確な患者数の把握から始まり, 治療の実態, 今後の治療開発の在り方を早急に決めて行く必要がある おわりに リンパ系白血病の ALL と CLL の治療は, 発症年齢の違いのほかに, 前者は診断後直ちに多剤併用化学療法で, 後者は疾患の進行を見極めて 1 3 剤の併用化学療法で寛解導入を図る違いがある しかし, いずれも予後因子には白血病細胞の細胞遺伝学的変化が含まれ, この変化に特有の分子異常を捉えた標的療法の開発や, 変化を指標に残存する白血病細胞を検索して除去する共通の治療戦略が取られる 理想的な治療法は, 患者への副作用が最小で, 白血病細胞のみを標的として, これを完全に除去して治癒を得ることである 優れた新薬の開発と, その臨床応用に向けた治療研究の積み重ねが, この理想治療の確立に不可欠となる 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 本論文発表内容に関連して特に申告なし 文献 1)Tsukuma H, Ajiki W, Oshima A. Cancer incidence in Japan. Gann Monograph on Cancer Research. 2004; 51: ) 薄井紀子. 急性リンパ性白血病の治療方針. 臨血. 2008; 49: ) 薄井紀子. 成人急性リンパ性白血病に対する化学療法の現況. 臨血. 2010; 51: )Buffler P, Kwan ML, Reynolds P, Urayama KY. Environmental and genetic risk factors for childhood leukemia: appraising the evidence. Cancer Invest. 2005; 23: )Müller-Hermalink HK, Montserrat E, Catovsky D, Campo E, Harris NL, Stein H. Chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th Edition, Lyon, IARC Press; 2008: ) 鈴宮淳司. CLL の分類 診断 治療. 金倉譲 ( 監修 ). 松村到, 高橋聡, 宮崎泰司 ( 編集 ). 血液診療エキスパート白血病. 東京, 中外医学社 ; 2009: )Tamura K, Sawada H, Izumi Y, et al. Kyushu Hematology Organization for Treatment (K-HOT) Study Group. Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is rare, but the proportion of T- CLL is high in Japan. Eur J Haematol. 2001; 67: )Rowe JM. Optimal management of adults with ALL. Br J Haematol. 2008; 144: )Rowe JM, Buck G, Burnett AK, et al. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1,500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood. 2005; 106: )Advani AS. Novel targets in the treatment of adult acute lymphocytic leukemia. ASCO 2010 Educational Book. 2010: )Bassan R, Hoelzer D. Modern therapy of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2011; 29: )Jinnai I, Sakura T, Tsuzuki M, et al. Intensified consolidation therapy with dose-escalated doxorubicin did not improve the prognosis of adults with acute lymphoblastic leukemia: the JALSG-ALL97 study. Int J Hematol. 2010; 92: )Larson RA, Dodge RK, Burns CP, et al. A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia group B study Blood. 1995; 85: )Kantarjian HM, O Brien S, Smith TL, et al. Results of treatment with hyper-cvad, a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2000; 18: )Huguet F, Leguay T, Raffoux E, et al. Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: the GRAALL-2003study. J Clin Oncol. 2009; 27: )Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, et al. Activity of a 172

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