1. 血漿中濃度 (1) 健康成人の血漿中濃度 ( 単回経口投与 ) 8) 健康成人男子にスイニー 100mg 又は200mgを空腹時に単回経口投与したときの血漿中アナグリプチン濃度は 投与後約 1~ 2 時間で C maxに達した後 二相性の消失を示し t 1/2αは約 2 時間 t 1/2βは約 6 時間であった C max 及びAUC0- は投与量の増加に伴って増加した 血漿中アナグリプチン濃度推移 ( 単回経口投与 空腹時 ) 1,000 スイニー 100mg 群 (n=6) スイニー 200mg 群 (n=6) 平均値 ± 標準偏差 血漿中アナグリプチン濃度 100 10 1 0.1 0 6 12 18 24 30 36 42 48( 時間 ) 時間 薬物動態パラメータ ( 単回経口投与 空腹時 ) 投与量 Cmax Tmax AUC0- (ng h/ml) t1/2α t1/2β スイニー 100mg 624±176 0.92±0.20 2,650±586 2.02±0.208 6.20±3.11 スイニー 200mg 1,040±291 1.8±1.2 5,360±457 1.87±0.296 5.75±1.34 平均値 ± 標準偏差 1 用量あたり n=6 対象 : 健康成人男子 ( 1 用量あたり6 例 ) 方法 : スイニー 100mg 又は200mgを空腹時に単回経口投与 用法 用量 通常 成人にはアナグリプチンとして 1 回 100mg を 1 日 2 回朝夕に経口投与する なお 効果不十分な場合には 経過を十分に観察しながら 1 回量を 200mg まで増量することができる 59
(2) 健康成人の血漿中濃度 ( 反復経口投与 ) 9) 健康成人男子にスイニー 200mgを1 日 2 回 ( 朝夕食直前 ) 7 日間反復経口投与したとき 血漿中アナグリプチン濃度は投与 2 日目には定常状態に達した 投与 7 日目における C max 及びAUC 0-72hの累積係数はそれぞれ 0.96 及び1.03 であり 蓄積性は認められなかった 血漿中アナグリプチン濃度推移 ( 反復経口投与 ) 10,000 平均値 ± 標準偏差 1,000 血漿中アナグリプチン濃度 100 10 1 0.1 : 実測値を表す : 初回投与 ( 時期 0) の血漿中濃度から重ね合わせ法により計算した予測濃度曲線を表す時期 0( 初回投与日 ) 時期 9( 最終投与日 ):1 日 1 回朝食時投与時期 3~ 時期 8:1 日 2 回朝食時及び夕食時投与 (n=6) 時期 0 時期 3 時期 8 時期 9 0.01 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288( 時間 ) 時間 薬物動態パラメータ ( 反復経口投与 ) 投与日 Cmax Tmax AUC0- (ng h/ml) t1/2α t1/2β 初回投与 1,280±214 1.2±0.68 4,740±582 2.08±0.301 7.93±2.97 最終投与 1,200±284 1.2±0.68 4,890±820 2.19±0.347 7.03±1.38 平均値 ± 標準偏差 n=6 対象 : 健康成人男子 6 例方法 : スイニー 200mgを 1 日 2 回 ( 朝夕食直前 ) 7 日間経口投与 (3) 食事の影響 13) 健康成人男子 11 例にスイニー 100mgを空腹時又は食後 ( 食事開始 30 分後 ) に単回経口投与したとき Cmax 及びAUC 0-24hの 食後投与 / 空腹時投与 は それぞれ 0.845 (0.655~1.091) 及び0.882(0.782~0.995) であり 食事による大きな影響はないと考えられた (4) 高齢者における血漿中アナグリプチン濃度 1) 食事療法又は食事療法 運動療法で血糖コントロールが不十分な2 型糖尿病患者にスイニー 100mgを 1 日 2 回 ( 朝夕食直前 ) 12 週間投与し 年齢 ( 高齢者 :65 歳以上 非高齢者 :65 歳未満 ) による層別解析を実施した その結果 高齢者の非高齢者に対する血漿中アナグリプチン濃度の Cmax 及びAUC 0-2hの は それぞれ 0.97(0.65~1.45) 及び1.05(0.72~1.55) であり 年齢による大きな差は認められなかった 60
(5) 腎機能障害患者における血漿中アナグリプチン濃度 ( 外国人データ ) 14) 軽度 中等度 重度腎機能障害患者 血液透析治療中の末期腎不全 (ESRD) 患者及び健康成人にスイニー 4 0 0 m g を空腹時単回経口投与したとき 各腎機能障害患者群 ( 軽度 中等度 重度 E S R D ) の健康成人に対する血漿中アナグリプチン濃度のAUC0- の はそれぞれ1.65(1.22~2.25) 1.76(1.28~2.43) 2.70(1.99~3.66) 3.22(2.37~4.38) であり 腎機能の低下に伴う AUC0- の増加が認められた C maxは腎機能障害の影響をわずかに受ける程度であった ESRD 患者がスイニー投与後に血液透析を実施したとき 投与量の 12.6% が透析液中に除去された 薬物動態パラメータ Cmax Tmax AUC0- (ng h/ml) t1/2 軽度 (n=6) 3,349(26.1) 1.0(0.5,2.0) 12,533(27.1) 7.17(45.6) 1.40 (0.96~2.03) 1.65 (1.22~2.25) 0.75 (0.50~1.11) 中等度 (n=6) 2,769(42.6) 2.0(0.5,3.0) 13,370(36.0) 6.84(44.5) 1.15 (0.79~1.68) 1.76 (1.28~2.43) 0.71 (0.47~1.08) 重度 (n=6) 2,991(32.0) 0.8(0.5,3.0) 20,446(26.1) 7.25(20.4) 1.25 (0.85~1.82) 2.70 (1.99~3.66) 0.76 (0.51~1.13) ESRD 患者 (n=6) 3,396(38.6) 1.41 (0.97~2.06) 1.0(0.5,4.0) 24,437(28.5) 8.54(18.0) 3.22 (2.37~4.38) 0.89 (0.60~1.33) 健康成人 (n=6) 2,401(34.6) 1.5(0.5,2.0) 7,582(25.5) 9.58(39.9) 幾何平均値 (CV%) Tmax は中央値 ( 最小値 最大値 ) 軽度 :6 0 Ccr<90mL/min/1.73m 2 中等度 :3 0 Ccr<60mL/min/1.73m 2 重度 :1 5 Ccr<30mL/min/1.73m 2 ESRD: 血液透析で治療中 対象 : 軽度腎機能障害患者 中等度腎機能障害患者 重度腎機能障害患者 血液透析治療中の末期腎不全患者 及び健康成人 ( 各 6 例 ) 方法 : スイニー 400mgを空腹時単回経口投与 (6) 肝機能障害患者における血漿中アナグリプチン濃度 ( 外国人データ ) 15) 中等度肝機能障害患者 (Child-Pugh Class B) 及び健康成人にスイニー 400mgを空腹時単回経口投与したとき 肝機能障害患者の健康成人に対する血漿中アナグリプチン濃度の Cmax A U C 0- 及び t 1/2の は それぞれ 1.07(0.78~1.48) 1.17(0.93~1.47) 及び0.71 (0.48~1.04) であった 用法 用量 通常 成人にはアナグリプチンとして 1 回 100mg を 1 日 2 回朝夕に経口投与する なお 効果不十分な場合には 経過を十分に観察しながら 1 回量を 200mg まで増量することができる < 用法 用量に関連する使用上の注意 > 腎機能障害患者では 排泄の遅延により本剤の血中濃度が上昇するため 重度以上の腎機能障害患者では 下表を目安に用量調節すること 重度腎機能障害患者 / 末期腎不全患者 クレアチニンクリアランス (ml/ 分 ) Ccr<30 末期腎不全患者については 血液透析との時間関係は問わない 注 1) クレアチニンクリアランスに相当する換算値 ( 年齢 60 歳 体重 65kg) 血清クレアチニン値注 1) (mg/dl) 男性 :C r>2. 4 女性 :C r>2. 0 投与量 100mg 1 日 1 回 使用上の注意 一部抜粋 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (1) 重度腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者 61
2. 吸収 吸収率 ( 外国人データ ) 16) 健康成人男子 6 例に [ 14 C] アナグリプチン 100mgを空腹時単回経口投与したとき 総放射能の尿中排泄率から本剤の吸収率は少なくとも 73.2% と見積もられた 3. 分布 (1) 組織分布 ( ラット ) 17) アルビノラットに [ 14 C] アナグリプチンを 10mg/kgで単回経口投与したとき 組織内放射能濃度は投与後 3 0 分又は 6 時間に最高濃度を示した 胃 小腸 腎臓 肝臓及び膀胱などの組織内放射能濃度が高く 眼球 中枢組織 白色脂肪の放射能濃度は低く 各組織に移行した放射能は 投与後 72 時間では最高濃度の10% 以下に 投与後 120 時間では最高濃度の7% 以下に減少した 生殖器への特異的な分布は認められなかった 有色ラットに [ 14 C] アナグリプチンを 10mg/kg で単回経口投与したとき メラニン非含有組織の放射能濃度はアルビノラットと同様であったが メラニン含有組織においては 虹彩 毛様体 網膜 脈絡膜及び強膜の放射能濃度が高く 各組織からの消失はメラニン非含有組織と比較して遅延した (2) 胎盤通過性 ( ラット ) 17) 妊娠ラットに [ 14 C] アナグリプチンを 10mg/kgで単回経口投与したとき 胎児組織に移行した放射能のAUC 0-48hは母体血漿の0.51 倍以下であった (3) 乳汁中への移行性 ( ラット ) 18) 哺育中ラットに [ 14 C] アナグリプチンを 10mg/kgで単回経口投与したとき 放射能の乳汁中への移行が認められ 乳汁 / 血漿中濃度比は3.35~14.25であった 乳汁中に移行した放射能は血漿中濃度の低下に対応して消失した (4) 血清たん白結合率 (in vitro) 17) [ 14 C] アナグリプチンを 10~100,000ng/mLの濃度でヒト血清に添加したとき たん白結合率は 37.1~ 48.2% であった (5) 血球移行率 (in vitro) 17) [ 14 C] アナグリプチンを 10~100,000ng/mLの濃度でヒト血液に添加したとき 血球移行率は21.3~ 24.9% であった 62
4. 代謝 (1) 健康成人 ( 外国人データ ) 16) 健康成人男子 6 例に [ 14 C] アナグリプチン 100mgを空腹時単回経口投与したとき 血漿中及び尿中にはアナグリプチン及びシアノ基が加水分解された不活性代謝物 ( S K L - 1 2 3 2 0 ) が存在した ( 1 2 時間後までの血漿中の存在割合としてアナグリプチン 66.0% SKL-12320 22.3%) 投与後 72 時間までの糞中にはアナグリプチン及び SKL-12320が認められ ( 投与量に対する割合として それぞれ 4.14% 1 1. 7 3 % ) これら以外に S K L - 1 2 2 7 7( 0. 7 9 % ) 二水酸化体 ( 0. 2 4 % ) S K L - 1 2 3 2 0 の還元体 ( 0. 0 5 % ) 及び未同定代謝物 2 種類 (0.27% 及び0.15%) が認められた 尿糞の総計における存在比は アナグリプチンが投与量の50.69% SKL-12320が29.18% であった アナグリプチンのヒトにおける推定代謝経路 C2 3C C3 3C 3C SKL-12320 ( 血漿 尿 糞 ) 3C C3 SKL-12277 ( 糞 ) 3C C 3C C3 アナグリプチン ( 血漿 尿 糞 ) C2 +2 3C C3 3C 3C SKL-12320 の還元体 ( 糞 ) C 3C C3 二水酸化体 ( 糞 ) (2)in vitro 試験 19) アナグリプチンはヒト肝 S9による代謝をほとんど受けなかった アナグリプチンは100μg/mL において CYP1A2 CYP2C8/9 CYP2C19 及びCYP3A4に対するわずかな誘導を示したが 10μg/mL ではいずれに対しても誘導を示さなかった また アナグリプチンは CYP1A CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 及びCYP3A4に対する阻害を示さなかった アナグリプチンの不活性代謝物である SKL-12320への代謝においては DPP-4 コリンエステラーゼ カルボキシルエステラーゼが関与することが示唆された 5. 排泄 (1) 尿中排泄率 8)9) 健康成人男子 6 例にスイニー 100mgを空腹時単回経口投与したとき 投与 72 時間後までのアナグリプチンの尿中排泄率は 49.87% であり 投与 24 時間後までの腎クリアランスは 315mL/h/kg であった 健康成人男子 6 例にスイニー 200mgを1 日 2 回 ( 朝食時及び夕食時 食直前 ) 7 日間反復経口投与したとき 投与 216 時間後までのアナグリプチンの累積尿中排泄率は 54.2% であった (2) 尿中及び糞中排泄率 ( 外国人データ ) 16) 健康成人男子 6 例に [ 14 C] アナグリプチン 100mgを空腹時単回経口投与したとき 投与後 168 時間までに総放射能の 7 3. 2 0 % が尿中に 2 4. 9 8 % が糞中に排泄され 回収率は 9 8. 18 % であった 尿及び糞中に排泄されたアナグリプチンの割合はそれぞれ投与量の 46.55% 及び4.14% であった (3)in vitro 試験 18) アナグリプチンはヒト P 糖たん白及び有機アニオントランスポーター (hat1 hat3) などの基質であることが示された また 有機アニオントランスポーター (hat3) 及び有機カチオントランスポーター (hct2) に対する弱い阻害作用が認められた (IC50 値 :2 5. 2 及び 3 3. 8μg /m L) 63
6. 薬物相互作用 (1) ミグリトール 11) 食事療法又は食事療法 運動療法で血糖コントロールが不十分な 2 型糖尿病患者 18 例にスイニー 1 0 0 m g 1 日 2 回とミグリトール 5 0 m g 1 日 3 回を 3 日間併用投与したとき アナグリプチンの Cmax 及び AUC0-24hは単独投与時と比較してそれぞれ58.4% 及び22.9% 減少し ミグリトールはそれぞれ14.2% 及び27.0% 増加した (2) メトホルミン 12) 食事療法又は食事療法 運動療法で血糖コントロールが不十分な 2 型糖尿病患者 18 例にスイニー 100mg 1 日 2 回とメトホルミン 500mg 1 日 2 回を3 日間併用投与したとき アナグリプチンの Cmax 及び AUC0-24hは単独投与時と比較してそれぞれ 7.2% 及び6.2% 増加し メトホルミンはそれぞれ 1.3% 減少及び10.5% 増加した (3) グリベンクラミド ( 外国人データ ) 20) 健康成人 15 例にスイニー 400mgを1 日 1 回 5 日間単独投与した後 グリベンクラミド 5mgと単回併用投与したとき アナグリプチンの C max 及びAUC0-24hは単独投与時と比較してそれぞれ 1% 増加及び5% 減少し グリベンクラミドの C max 及びAUC0- はそれぞれ 44% 及び 7% 増加した (4) ピオグリタゾン ( 外国人データ ) 21) 健康成人 16 例にピオグリタゾン 45mgを1 日 1 回 7 日間単独投与した後 スイニー 400mg1 日 1 回と 5 日間併用投与したとき アナグリプチンの C max 及びAUC 0-24hは単独投与時と比較してそれぞれ15% 及び 7% 増加し ピオグリタゾンはそれぞれ20% 及び7% ピオグリタゾン代謝物 M-Ⅱはそれぞれ11% 及び 9% M-Ⅲはそれぞれ 7% 及び2% M-Ⅳはそれぞれ 3% 及び3% 減少した (5) プロベネシド 13) 健康成人 11 例にスイニー 100mg 単回単独投与後 プロベネシド 1,000mgを1 日 2 回 3 日間単独投与した後 スイニー 1 0 0 m g と単回併用投与したとき アナグリプチンの C max 及びAUC 0-24hは単独投与時と比較してそれぞれ 53.9% 及び80.6% 増加した プロベネシド : 有機アニオントランスポーター (hat1 hat3) の阻害剤 64
(6) ジゴキシン ( 外国人データ ) 22) 健康成人 20 例に定常状態のジゴキシン (0.25mg 1 日 1 回 ) と併用してスイニー 400mgを1 日 1 回 5 日間反復経口投与したとき ジゴキシンの Cmax 及びAUC 0-24hは単独投与時と比較してそれぞれ49% 及び 18% 増加した ジゴキシン :P 糖たん白の基質 (7) シクロスポリン ( 外国人データ ) 23) 健康成人 1 9 例にスイニー 4 0 0 m g を 1 日 1 回 4 日間単独投与した後 シクロスポリン 6 0 0 m g と単回併用投与したとき アナグリプチンの C max 及びAUC 0-24hは単独投与時と比較してそれぞれ 25% 及び 20% 増加した シクロスポリン :P 糖たん白の阻害剤 用法 用量 通常 成人にはアナグリプチンとして 1 回 100mgを1 日 2 回朝夕に経口投与する なお 効果不十分な場合には 経過を十分に観察しながら 1 回量を 200mgまで増量することができる 使用上の注意 一部抜粋 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (2) スルホニルウレア剤 速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤を投与中の患者 [ 低血糖のリスクが増加するおそれがある ( 重要な基本的注意 相互作用 副作用 の項参照 )] 2. 重要な基本的注意 (1) 本剤の使用にあたっては 患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること 特にスルホニルウレア剤 速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤と併用する場合 低血糖のリスクが増加するおそれがある これらの薬剤による低血糖のリスクを軽減するため スルホニルウレア剤 速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤と併用する場合には スルホニルウレア剤 速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤の減量を検討すること ( 慎重投与 相互作用 副作用 の項参照 ) 3. 相互作用併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等 : 糖尿病用薬 ( スルホニルウレア剤 α-グルコシダーゼ阻害剤 ビアグナイド系薬剤 チアゾリジン系薬剤 ) 臨床症状 措置方法糖尿病用薬と本剤を併用する場合には 低血糖症状を発現するおそれがあるので 慎重に投与すること 特に スルホニルウレア剤 速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤と併用する場合 低血糖のリスクが増加するおそれがある これらの薬剤による低血糖のリスクを軽減するため スルホニルウレア剤 速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤の減量を検討すること ( 慎重投与 重要な基本的注意 副作用 の項参照 ) α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはショ糖ではなくブドウ糖を投与すること 機序 危険因子糖尿病用薬との併用により血糖降下作用が増強され 低血糖症のリスクが増加するおそれがある 薬剤名等 : ジゴキシン臨床症状 措置方法本剤との併用によりジゴキシンの血漿中濃度がわずかに増加したとの報告があるので 適切な観察を行うこと ( 薬物動態 の項参照 ) 機序 危険因子機序不明 65