添付文書の薬物動態情報 ～基本となる3つの薬物動態パラメータを理解する～

SAJP.SA.18.02.0496(2) 添付文書の薬物動態情報 基本となる 3 つの 薬物動態パラメータを理解する 城西国際大学薬学部 臨床統計学研究室山村重雄

医療用医薬品添付文書とは 目的 : 患者の安全を確保し 適正使用を図るために必要な情報を医師 歯科医師および薬剤師などの医療関係者に提供する 法的規制 : 医薬品医療機器等法第 52 条で記載内容が定められ 医薬品の製造販売業者は医薬品には情報を付与することが義務

薬物動態学 (Pharmacokinetics) とは 薬物血中濃度 ( あるいは推移 ) に着目 血中濃度が高ければ 薬の作用は強い と考える 血中濃度推移の変化を記述する 腎機能 肝機能に伴う変化 年齢に伴う変化 薬物相互作用による変化 など

添付文書に見られる薬物動態パラメータ 最高血中濃度 (C max ) 最高血中濃度到達時間 (t max ) 血中濃度 - 時間曲線下面積 (AUC) 生物学的利用率 ( バイオアベイラビリティー ) 消失半減期 (t 1/2 ), 消失速度定数 (k el ) 分布容積 (V d ) クリアランス (CL)

血中濃度推移と薬物動態パラメータ最高血中濃度 (C max), 最高血中濃度到達時間 (t max), AUC 血中濃度 最高血中濃度 (C max ) 血中濃度 - 時間曲線下面積 Area Under the Curve AUC 最高血中濃度到達時間 (t max ) 時間

薬物動態パラメータの意味 最高血中濃度 (C max ): 高くなれば効果が強くなる 高くなりすぎると副作用のおそれ 最高血中濃度到達時間 (t max ): 短くなると作用が速く発現 AUC: 血液中に入った薬物の割合 ( 吸収率 : 生物学的利用率 ) を表す 指標大きくなると効果が強くなったり 作用が持続

生物学的利用率

生物学的半減期 t 1/2 と 消失速度定数 k el t 1/2 は血中濃度が半分になるまでの時間 一次消失過程の場合 定常状態では投与量に依存しないはずの値 t 1/2 が 8 時間といえば 8 時間後に血中濃度は半分に 16 時間後にはさらに半分になる t 1/2 =0.693/k el t 1/2 値が長ければ消失速度定数は小さい k el が大きいと血中からの消失が速い

薬物動態パラメータの分類 投与量に比例する ( はずの ) 薬物動態パラメータ (C max, AUC) 投与量に依存しない ( はずの ) 薬物動態パラメータ (t max, t 1/2, k el, 生物学的利用率 ) 知りたいのはそうなっていないときの理由!!

オルメサルタンメドキソミル の薬物動態パラメータ 投与量 t max (hr) C max (ng/ml) t 1/2 (hr) AUC (ng hr/ml) 5mg 1.8±0.4 152±31 8.7±1.2 892±191 10mg 1.7±0.5 277±46 10.2±1.8 1576±244 20mg 2.2±0.4 482±117 11.0±3.8 2903±915 40mg 1.7±0.5 1006±152 10.6±4.7 5807±1142 n=6 Mean±SD

オルメサルタンメドキソミルと ロサルタンカリウム オルメサルタンメドキソミル : 腎機能障害患者に投与した時のオルメサルタンの AUC は 腎機能正常者と比較して 軽度 中等度 重症腎機能障害患者でそれぞれ 1.6 倍 1.8 倍 2.8 倍であった ロサルタンカリウム : 透析患者に ロサルタンカリウム 50mg を空腹時に 1 回経口投与した場合 ロサルタンの C max 及び AUC は 健康成人男子及び高血圧症患者と比較して C max 及び AUC はそれぞれ約 2 及び 3~4 倍の値を示した

生物学的利用率の記載例 エピナスチン塩酸塩 : 健康成人に経口投与した場合 吸収率は約 40% であり 生物学的利用率は約 39% である アレンドロン酸ナトリウム水和物 : 非高齢女性 ( 閉経後 60 歳未満 ) に経口及び静脈内点滴投与し 投与後 48 時間までの尿中排泄量を測定したとき 生物学的利用率は 2.49% だった ( 一部改変 ) 溶けにくい 吸収が悪い 血中に入る前に肝臓で一部代謝された ( 初回通過効果 )

生物学的半減期の使い方 一般に 投与を繰り返すと血中濃度は徐々に上がっていって 定常状態 ( 血中濃度が同じ濃度範囲を上下する ) になる 定常状態になるまでに t 1/2 の 4-5 倍の時間が必要 ( 投与間隔や投与量に依存しない ) t 1/2 が長い (k el が小さい ) と定常状態に達するまでに時間がかかる 安定な効果が得られるまで時間がかかる

生物学的半減期を使ってみる ジゴキシンの場合 ジゴキシンの生物学的半減期 : 約 40 時間 (48 時間とする ) ジゴキシン0.125 mgを1 日 1 回投与 生物学的半減期が投与間隔よりも長い場合 ジゴキシンの分布容積 :10 L/kg 体重 60kg として 分布容積は 600 L とします 吸収は速やかと考える

ジゴキシンの血中濃度推移 定常状態 2

生物学的半減期の長い薬物 安定な効果が現れるまで時間がかかる 作用発現までの時間を予測 血中濃度は高い値で定常状態になります 血中濃度が下がるのにも時間がかかる 服用を中止しても t 1/2 の 4~5 倍程度の時間は薬物が血中に残っている可能性 思わぬ相互作用に注意

ジゴキシンとフロセミドの作用 項目ジゴキシンフロセミド 用法 用量 1 日 1 回 1~2 錠 1 日 1 回 1~2 錠 生物学的半減期 安定な効果が現れるまでの期間 36 時間 ( 投与間隔よりも長い ) 約 1 週間 0.35 時間 ( 投与間隔よりも短い ) 数時間 吸収が良ければフロセミドはすぐに効果が現れそうであるが ジゴキシンは生物学的半減期の 4~ 5 倍の時間 ( 約 1 週間 ) がたつと効果が安定する しばらく飲み続けてもらう必要がある

ニルバジピンとフェロジピンの ニルバジピン 薬物動態パラメータ 投与量 t max (h) C max (ng/ml) t 1/2 (h) 2mg 1.5±0.84 1.48±0.47 10.7±2.3 4mg 1.08±0.49 3.48±0.53 10.9±2.4 フェロジピン 投与量 C max (ng/ml) t max (hr) t 1/2 (hr) t max と t 1/2 は投与量に依存しない C max と AUC は投与量に比例するはず そうならない理由は何? AUC 0-72 (ng hr/ml) 2.5mg 2.4±1.1 1.2±0.3 1.9±0.3 7.7±5.7 5mg 7.3±4.3 1.0±1.0 2.3±0.3 14.1±7.7 10mg 12.2±3.4 1.4±0.6 2.7±0.3 48.6±13.7

薬物動態の変化を理解するのに 必要な薬物動態パラメータ 分布容積とクリアランス

分布容積とは 投与量 ( 体内薬物量 :X ) と血中濃度 (C p ) の比例定数 V d = X / C p X = C p V d 体内において薬物の分布する実体積を示す数値ではない

体の外での分布容積の概念 ビーカーに V (ml) の水が入っている ( 血液量に相当 ) X (mg) の薬物を入れて溶かします ( 投与量に相当 ) 濃度 C(mg/mL) を測定すると ビーカーに入った水容積不明 ビーカーの中の水の容積 (V ) は :V =X/C で求まります

しかし 血液の容積 = 分布容積ではない!! 薬物は血液の中だけに存在するとは限らない

体の中の水分の分布 全体重 ( 成人 60kg) 水分 (60%: 36 kg = 36 L) 骨等水分以外 (24 kg) 細胞内液 (2/3:24 L) 細胞外液 (1/3:12 L) 間質液 (8 L) 血液 (4 L)

分布容積の意味を考える 主に血中だけに存在する薬物 4000 ml/60kg =67 ml/kg 細胞外液に存在して細胞内へ移動しない薬物 12000 ml/60kg = 200 ml/kg 細胞内と細胞外に均等に存在する薬物 36000 ml/60kg = 600 ml/kg 薬物が血液以外の組織に分布して 血中にあまり存在しない場合 (= 血中濃度 :C p が低い ) もっと大きな値 ( ジゴキシン : 約 10 L/kg)

分布容積とは 薬物が体のどこに分布しているかを示すパラメータ 小さければ (200 ml/kg): 主に血中 ( 細胞外液 ) に存在する薬物 大きければ ( 数 L/kg 以上 ): 主に組織に分布し 血中にわずかしか存在しない薬物

薬物の分布容積 主な分布範囲薬物名分布容積 主に血中だけに分布 主に細胞外液に分布 体内の体液全体に分布 特定の細胞内に分布 ( 血中にはわずか ) ヘパリン ワルファリン アスピリン アルベカシン フェニトイン リチウムジゴキシンアミトリプチリンハロペリドールアミオダロン 70 ml/kg 140 ml/kg 100-200 ml/kg 200 ml/kg 600-700 ml/kg 840 ml/kg 9.51 L/kg 15±3 L/kg 15~20 L/kg 106 L/kg

薬効の同じ薬物の分布容積 薬物名分布容積投与回数 ケトプロフェン 110 ml/kg 1 日 3 回 ナプロキセン 110 ml/kg 1 日 3 回 イブプロフェン 140 ml/kg 1 日 3 回 インドメタシン 200 ml/kg 1 日 3 回 セレコキシブ 335±33.5 L (5600 ml/kg) 1 日 1 回

分布容積が変化するとき 薬物の特徴を示す場合 薬物の組織移行性の指標 薬物間相互作用 ( 例 : タンパク結合 ) 患者の特徴を示す場合 分布容積が大きくなる場合 やけど 腹水 妊娠など 加齢 : 脂肪割合が高くなり脂溶性 ( 分布容積が大きい ) 薬物の分布容積がさらに大きくなる 血中濃度は低くなる 分布容積が小さくなる場合 脱水状態 ( 影響が出ることは少ない )

クリアランスは 血中から薬物を処理 ( 除去 ) する能力 単位時間あたりに処理した血液量 ( 薬物量でないことに注意 ) 血液中の薬物

クリアランスと分布容積 薬物の多くが血中に分布していれば (V d が小さい ) 同じ処理能力でも多くの薬物が処理されるので 薬物の血中からの消失は速い 薬物が血液以外に分布していれば (V d が大きい ) 血中濃度は低いのでクリアランスが大きくても薬物の血中からの消失は遅い 組織に分布している薬物が血中に移行する

血中からの薬物の消失 分布容積が小さい場合 血液中の薬物 の濃度が高い 消失 消失 クリアランスが大きい血中の薬物を速く処理する血中からの薬物の消失は速い クリアランスが小さい血中の薬物はゆっくり処理される血中からの薬物の消失は遅い

血中からの薬物の消失 分布容積が大きい場合 血液中の薬物 の濃度が低い 薬 消失 消失 組織 クリアランスが大きい血中薬物濃度が低いので薬物はゆっくり処理される血中からの薬物の消失は遅い クリアランスが小さい血中薬物濃度が低ので薬物はゆっくり処理される血中からの薬物の消失はさらに遅い

消失速度定数と クリアランスの関係 CL = V d k el k 消失速度定数 = el クリアランス分布容積 分布容積が同じ場合 : クリアランスが大きい方が血中からの薬物の消失が速い (k el が大きい ) 分布容積が異なる場合 : 血中からの薬物の消失はクリアランスだけでは比較できない = CL V d

血中からの薬物の消失は 分布容積が大きい薬物は血中薬物濃度が低いので クリアランスが大きくても ( 血液を処理する能力が高くても ) 血液からの消失は遅い ( 処理される薬物量が少ない ) クリアランスの値で血中からの薬物の消失速度を直接比較できるのは分布容積が同じ場合

血中からの薬物消失が速いのは? 薬物 クリアランス テオフィリン 0.04 L/hr/kg リドカイン 0.6 L/hr/kg イミプラミン 0.9 L/hr/kg 分布容積 0.5 L/kg 0.5 L/kg 20 L/kg

薬物消失速度と生物学的半減期 薬物 消失速度定数 (/hr) 生物学的半減期 (hr) テオフィリン 0.04/0.5=0.08 0.693/0.08=8.6 リドカイン 0.6/0.5=1.2 0.693/1.2=0.58 イミプラミン 0.9/20=0.045 0.693/0.045=15.4

クリアランスは クリアランスの大きさをそのまま比較していいのは薬物が変わらないとき 患者のクリアランスの変化を見ている 薬物間で比較するときは分布容積と一緒に考える k el とつなげることでクリアランスは実感できるイメージとなる 血中に多く存在する薬物 ( 分布容積の小さい ) のクリアランスは 血液からの消失速度を見積もるのに利用 組織移行性の高い薬物 ( 分布容積の大きい ) のクリアランスは 蓄積性の指標として利用

薬効の同じ医薬品の 薬物動態パラメータ 薬物名 クリアランス (ml/kg/min) 分布容積 (L/kg) 消失速度定数 (/hr) イトラコナゾール 6 12 0.03/hr ミコナゾール 3.5 21 0.01/hr フルコナゾール 0.38 0.71 0.032/hr アムホテリシン B 0.13 4.0 0.002/hr ミカファンギン 0.11 0.228 0.03/hr

クリアランスが重要になる場合 腎排泄型の薬物 : 腎機能が低下するとクリアランスが低下する 肝代謝型の薬物 : 肝機能が低下するとクリアランスが低下する 高齢者は腎機能 肝機能も低下する 処理能力が低下すると血中濃度が上昇して副作用の可能性

クリアランスが下がると 消失速度定数 = クリアランス分布容積 分布容積が変わらなければ消失速度定数は小さくなる 血中からの薬物の消失が遅くなる ( 特に分布容積の大きな薬物では ) 次の投与時間までに血中濃度が下がらないので蓄積する

t 1/2 の長い (k el の小さい ) 薬物 安定な効果が現れるまで時間がかかる 作用発現までの時間を予測 血中濃度は高い値で定常状態になります 血中濃度は下がるのにも時間がかかる 服用を中止しても t 1/2 の 4~5 倍程度の時間はある程度血中に残っている可能性 思わぬ相互作用に注意

プレガバリンの薬物動態の変化 投与量に伴う変化 投与量 (mg) C max (μg/ml) t max (h) AUC 0- (μg h/ml) t 1/2 (h) CL/F(L/h) 50 2.03 (0.40) 0.67 (-0.26) 10.7 (1.1) 5.98 (0.65) 4.72 (0.44) 100 3.56 (0.67) 0.75 (0.27) 20.4 (1.3) 5.66 (0.59) 4.93 (0.35) 200 6.35 (0.73) 1 (0.32) 43.2 (3.0) 5.93 (0.32) 4.64 (0.32) 250 7.18 (1.43) 1.17 (0.52) 49.2 (6.1) 5.57 (0.72) 5.15 (0.61) 300 8.25 (1.36) 1.08 (0.38) 61.7 (6.3) 5.8 (0.62) 4.91 (0.52) クレアチニンクリアランスに伴う変化 ( 投与量 50mg) 平均値 ( 標準偏差 ) クレアチニンクリアランス ( ml/min) C max (μg/ml) t max (h) AUC 0- (μg h/ml) 60 ml 1.86 (0.39) 1 (0.224) 15.9 (4.4) 9.11 (2.83) 30-<60 ml 1.53 (0.29) 1.29 (0.393) 28.2 (5.0) 16.7 (4.1) 15-<30m 1.9 (0.62) 1.93 (1.48) 52.3 (11.7) 25 (6.7) t 1/2 (h) CL/F ( ml/min) 56.5 (17.6) [3.39 L/h] 30.6 (7.3) [2.16L/h] 16.7 (3.9) [1.00 L/h] CLr ( ml/min) 44.9 (23.6) 15.4 (7.7) 9.23 (3.37) 平均値 ( 標準偏差 )

分布容積 クリアランス以外に 血中濃度の推移の変化を 説明するのに利用できるパラメータは k el または t 1/2

腎機能の変化に伴う t 1/2 の変化 プラミペキソール塩酸塩 レボフロキサシン水和物 CCr(mL/min) t 1/2 (hr) CCr(mL/min) t 1/2 (hr) >80 11.3±2.72 健常人 7.89±1.04 50-79 15.3±3.82 >50 9.17±1.28 30-49 36.3±18.8 20-50 15.88±3.79 5-29 38.4±12.7 <20 33.69±14.57 ミチグリニドカルシウム水和物 セチリジン塩酸塩 CCr(mL/min) t 1/2 (hr) CCr(mL/min) t 1/2 (hr) >91 1.48 >90 7.4±3.0 31-50 3.22 31-60 19.2±3.3 <30 11.70 7-30 20.9±4.4 平均値 ( 標準偏差 )

まとめ

薬物動態の情報を生かす 投与量に比例するはずのパラメータ (C max や AUC) が比例しない場合はその理由を考える 投与量に依存しないはずのパラメータ (t max, t 1/2, k el ) が変化する場合は理由を考える 理論からのずれの程度を医療従事者は注目しています それが 薬物 ( 製剤 ) の特徴を示しています

理論と合わなかったら 何が起こったかを考えるために重要な 3 つの薬物動態パラメータ 分布容積 クリアランス t 1/2 または k el 実際は分布容積とクリアランスなのだか t 1/2 または k el で考えると理解しやすくなる

薬物動態パラメータの意味 薬物の効果の強さ (AUC, C max ) 薬物の効果の発現時間 (t max, t 1/2 ) 病態 高齢者への投与 ( 投与量とAUC, C max の線形性 ) 薬物の組織移行性 (V d ) 副作用 相互作用予測 (t 1/2, AUC, CL の変化 )

薬物動態情報の使い方 薬物動態の使い方は様々です 血中濃度上昇 作用の増強 副作用の増加 生物学的半減期の延長は 蓄積性がまして副作用の発現 ( 特に分布容積が大きい薬物 ) 腎機能 肝機能の低下や高齢者では薬物動態の変化に注目 すべては患者さんの安全を守るため