市民公開講座 あべのハルカス 25 階 2017/02/11 ウイルス性肝炎 (B 型 C 型 ) について 大阪市立大学医学部附属病院肝胆膵病態内科学小塚立蔵
肝癌による死亡者数 ( 人 ) 40000 全体 肝癌の原因の 75% は B C 型肝炎! 肝癌の年間死亡数 30000 20000 10000 男性 女性 HBV (11%) HBV (15%) HCV (60%) 0 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 ( 年 ) 国立がん研究センター : がんの統計 2014 より改変日本肝臓学会 : 肝がん白書平成 27 年度
トピックス B 型肝炎 ユニバーサルワクチン B 型肝炎の治療 C 型肝炎 C 型肝炎治療の変遷 DAA 治療
トピックス B 型肝炎 ユニバーサルワクチン B 型肝炎の治療
B 型肝炎ウイルスキャリアの臨床経過 母子感染 垂直感染 約 10% 約 90% 70 80% 臨床的治癒臨床的治癒 慢性肝炎肝硬変肝癌 20~30% 約 5%/ 年 年齢 0 10 20 30 40 50 60 70 歳 ) 成人期水平感染 急性肝炎 約 10% 慢性肝炎 肝硬変 肝癌 約 90% 臨床的治癒
日本での B 型肝炎ウイルスの遺伝子型の分布 慢性肝炎 急性肝炎 慢性化 約 10% A 型 数 % B 型 12% A 型 14% B 型 14% C 型 85% C 型 67% Ozaki, et al. Hepatplogy 2006; 44: 326-34 Orito, et al. Hepatplogy 2001; 34: 590-4
B 型急性肝炎の遺伝子型の分布 ( 首都圏 ) 100% 6.0 80% 56.3 52.6 35.2 14.0 遺伝子型の分布 60% 40% 20% 10.6 9.3 34.4 36.8 10.9 51.9 78.0 0% 1994-1998 1999-2002 2003-2006 2007-2010 A B C その他 Yano, et al. Intervirology 2010; 53: 70-5
ユニバーサルワクチン接種 すべての 0 歳児を対象として B 型肝炎ワクチンを 3 回接種する方針を決めた 2016 年 10 月から予防接種法に基づく定期接種として 公費で接種が受けられるようになった
定期ワクチン接種 HB ワクチン = 能動免疫 出生時 2 ヶ月 3 ヶ月 7~8 ヶ月 (4 週以上 ) (20 週以上 ) 生後 2 か月からヒブ 小児用肺炎球菌 ロタワクチンとの同時接種が行われている
母子感染予防のワクチン接種 抗 HB 免疫グロブリン = 受動免疫 HB ワクチン = 能動免疫 出生時 1 ヶ月 6 ヶ月 (12h 以内 ) 1986 年以降は抗 HBs ヒト免疫グロブリンと HB ワクチンの投与により B 型肝炎の母子感染は約 95% 以上防止できている
B 型肝炎の自然経過 免疫寛容期 免疫応答期 低増殖期 ( 非活動期 ) 再燃期 HBsAg HBe 抗原陽性 無症候性キャリア 慢性肝炎 HBe 抗体陽性 無症候性キャリア
B 型肝炎治療の変遷 インターフェロン インターフェロン 4 週間 インターフェロン 24 週間 ペグインターフェロン 48 週間 2000 1986 2002 2004 2006 2011 2014 2017 ラミブジン アデホビル エンテカビル テノホビル テノホビル ( ゼフィックス ) ( ヘプセラ ) ( バラクルード ) ( テノゼット ) ( ベムリディ ) 抗ウイルス薬
インターフェロン (IFN) の働き IFN IFN 肝炎ウイルス 受容体 IFN 関連遺伝子 抗ウイルス蛋白 肝細胞
抗ウイルス薬の働き Receptor に結合し肝細胞へ感染 脱殻 Dane 粒子 中空粒子 Dane 粒子 HBe 抗原 p22cr 分泌 放出 放出 HBs 抗原 不完全環状二本鎖 DNA HBe 抗原 被核集合 不完全環状二本鎖 DNA p22cr プラス鎖 DNA 合成 cccdna 肝細胞 核 修復転写 翻訳 HBs 抗原 PregenomicRNA 抗ウイルス薬 逆転写 コア粒子 mrna (4 種の mrna で HBsAg, HBcAg, HBeAg, 逆転写酵素 (X 蛋白 ) を翻訳 ) モダンメディア 54 巻 12 号,2008[ 新しい検査法 ] より
B 型肝炎の治療ガイドライン (35 歳未満 ) HBe 抗原陽性 HBe 抗原陰性 HBe 抗原陽性 / 陰性肝硬変 治療開始基準 HBV-DNA 量 4 log copies/ml 4 log copies/ml 2.1 log copies/ml ALT 値 31 IU/L 31 IU/L - 治療戦略 1 ペグインターフェロンまたはインターフェロン投与 (24 48 週 ) 特に ALT 値 >5ULN は第一選択 ただし HBV-DNA が 7 log 以上の症例は エンテカビルまたはテノホビルの先行投与も考慮する 線維化進行例 ( 血小板 15 万未満 or F2 以上 ) には エンテカビルまたはテノホビルが第 1 選択 2 エンテカビルまたはテノホビル ALT 低値例に適応 1 ペグインターフェロン (48 週 ) HBV DNA が 7 log 以上の症例は エンテカビルまたはテノホビルの先行投与を考慮する 線維化進行例 ( 血小板 15 万未満 or F2 以上 ) には エンテカビルまたはテノホビルが第 1 選択 2 エンテカビルまたはテノホビル 1 エンテカビルまたはテノホビル ( 代償性 非代償性 ) HBV-DNA 量が 2.1 log 以上の状態が持続する場合は ALT 値が 31 IU/L 未満でも治療対象となる 平成 28 年度厚生労働科学研究費肝炎等克服緊急対策研究公開報告会
B 型肝炎の治療ガイドライン (35 歳以上 ) 治療開始基準 HBV-DNA 量 ALT 値 治療戦略 HBe 抗原陽性 4 log copies/ml 31 IU/L 1 エンテカビルまたはテノホビル 2 ペグインターフェロンまたはインターフェロン長期投与 (~48 週 ) ゲノタイプ A, B ではインターフェロンの感受性が高く 投与可能な症例にはインターフェロン ( ペグインターフェロン ) 製剤の投与が好ましいが 7 log copies/ml 以上の症例ではエンテカビルまたはテノホビル単独あるいはこれらを先行投与後にインターフェロン ( ペグインターフェロン ) を選択 HBe 抗原陰性 4 log copies/ml 31 IU/L 1 エンテカビルまたはテノホビル 2 ペグインターフェロン (48 週 ) ゲノタイプ A, B ではインターフェロンの感受性が高く 投与可能な症例にはインターフェロンの投与が好ましい HBe 抗原陽性 / 陰性肝硬変 2.1 log copies/ml - 1 エンテカビルまたはテノホビル ( 代償性 非代償性 ) HBV-DNA 量が 2.1 log copies/ml 以上の状態が持続する場合は ALT 値が 31 IU/L 未満でも治療対象となる 平成 28 年度厚生労働科学研究費肝炎等克服緊急対策研究公開報告会
インターフェロンと抗ウイルス薬の比較 インターフェロン 抗ウイルス薬 投与経路 注射 経口 副作用 多 少 価格 ++ + ウイルス学的効果 低率 (~20%) 高率 (70%~) 投与終了後の再燃 低 高 投与期間 短期 (~1 年 ) 長期 (1 年 ~) 耐性 - +
治療効果 HBs 抗原 (log IU/mL) HBV-DNA (log copies/ml) HBe 抗原陽性例 HBe 抗原陰性例 エンテカビル (n=37) 0 エンテカビル (n=33) 0 0.10 0.38 0.56-1 0.94-1 ペグインターフェロン (n=69) ペグインターフェロン (n=61) -2-2 0 12 24 36 48 0 12 24 36 48 Week Week 0 0-1 ペグインターフェロン (n=61) -1-2 2.2-2 ペグインターフェロン (n=69) -3-3 エンテカビル (n=33) 3.7-4 -4 4.5 エンテカビル (n=37) 4.2-5 -5 0 12 24 36 48 0 12 24 36 48 Week Week Reijnders et al. J Hepatol 2011; 54: 449-54
抗ウイルス薬 ラミブジン アデホビル エンテカビル テノホビル
抗ウイルス薬の耐性変異率 (%) ラミブジン ( ゼフィックス ) アデホビル ( へプセラ ) エンテカビル ( バラクルード ) テノホビル ( テノゼット ) EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012.
テノホビル テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩 TDF:Tenofovir Disoproxil Fumarate 商品名 : テノゼット 用法 :300 mg/ 日 テノホビル アラフェナミドフマル酸塩 TAF:Tenofovir Alafenamide Fumarate 商品名 : ベムリディ 用法 :25 mg/ 日 TDF TAF
治療効果 ( 第 Ⅲ 相臨床試験 ) Study 108 (HBeAg 陰性例 ) Proportion of Patients, % (95% CI) P atients, % (95% C I) 100 80 60 HBV DNA <29 IU/mL (%) Treatment difference +1.8% (-3.6, +7.2); p=0.47 TAF: 94% (Wk 48) TDF: 93% (Wk 48) 40 20 0 0 8 16 24 32 40 48 P rop ortion of P atien ts, % 100 80 60 40 20 0 ALT 正常化 P<0.001 0 8 16 24 32 40 48 TAF TDF 50% 32% Study W eek Study W eek Study 110 (HBeAg 陽性例 ) Proportion of Patients, % (95% CI) P roportion of P atien ts, % 100 80 Treatment difference -3.6% (-9.8, +2.6); p=0.25 60 40 TAF: 64% (Wk 48) TDF: 67% (Wk 48) 20 0 0 8 16 24 32 40 48 Study W eek P rop ortion of P atien ts, % 100 80 60 40 20 0 0 8 16 24 32 40 48 Study W eek P=0.014 TAF TDF 45% 36%
安全性 ( 第 Ⅲ 相臨床試験 ) 骨への影響 腰椎骨密度の変化 腎機能への影響 TAF TDF P<0.001 Mean egfr Change from Baseline, ml/min 0-1 -2-3 -4-5 腎機能の変化 (egfr (ml/min)) -0.6-4.7 P<0.001 TAF TDF Mean (SD) % Change Mean (SD) % Change from Baseline from Baseline Mean (SD) % Change from Baseline 2 0-2 -4-6 0 2 0-2 -4-0.57-2.37 24 48 寛骨密度の変化 P<0.001-0.16-1.86-6 0 24 48 Week
B 型肝炎の治療目標 短期 治療目標 肝臓の炎症を正常化する ALT 持続正常化 ウイルスの量を減らす HBV-DNA の持続陰性化 ウイルスの増殖を抑える HBe 抗原陰性 +HBe 抗体陽性化 長期 治療目標 肝炎の活動性抑制による肝不全回避 HBs 抗原陰性化 肝癌の発生の抑制および生命予後改善
トピックス C 型肝炎 C 型肝炎治療の変遷 DAA 治療
インターフェロン治療の変遷 ゲノタイプ 1 IFN 24 週間 IFN/RBV 24 週間 PEG-IFN 48 週間 PEG-IFN/RBV 24 週間 テラプレビル PEG-IFN/RBV 24 週間 シメプレビル PEG-IFN/RBV 24 週間 バニプレビル PEG-IFN/RBV 24 週間 1992 2001 2003 2004 2005 2011 2013 2014 ゲノタイプ 2 PEG-IFN/RBV 24 週間 テラプレビル PEG-IFN/RBV 24 週間 IFN: インターフェロン PEG-IFN: ペグインターフェロン RBV: リバビリン
インターフェロンフリー治療の変遷 ゲノタイプ 1 アスナプレビルダクラスビル 24 週間 ソホスブビルレジパスビル 12 週間 パリタプレビルオムビタスビルリトナビル 12 週間 グラゾプレビルエルバスビル 12 週間 アスナプレビルダクラスビルベクラブビル 12 週間 ABT493 2014 2015 2016 2017 2018 ABT530 ゲノタイプ 2 ソホスブビルリバビリン 12 週間 パリタプレビルオムビタスビルリトナビルリバビリン 16 週間
大阪市立大学病院における抗 HCV 療法導入数の推移 400 ( 人 ) IFN-free 350 IFN-based 307 344 300 250 200 196 150 100 50 108 127 114 147 95 102 53 92 66 0 2 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 ( 年 ) 期間 2004 年 ~2016 年治療総数 1,753 例 ( ゲノタイプ 1 1,243 例 ゲノタイプ 2 510 例 )
大阪市立大学病院における抗 HCV 療法導入数の推移 400 ( 人 ) IFN-free 350 IFN-based 307 344 300 250 200 196 150 100 50 108 127 114 147 95 102 53 92 66 0 2 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 ( 年 ) 期間 2004 年 ~2016 年治療総数 1,753 例 ( ゲノタイプ 1 1,243 例 ゲノタイプ 2 510 例 ) IFN-based IFN-free
大阪市立大学病院における SVR 24 数の推移 400 350 300 ( 人 ) IFN-based IFN-free 185/97 250 200 150 100 50 0 1/0 47/0 46/27 44/34 32/21 25/25 22/24 14/13 33/25 12/29 138/20 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 ( 年 ) 期間 2004 年 ~2016 年 SVR 総数 1,034 例 ( ゲノタイプ 1 700 例 ゲノタイプ 2 334 例 ) 101/19 ゲノタイプ 2 ゲノタイプ 1
C 型肝炎ウイルスを標的とした 薬剤の開発 Direct Acting Antivirals (DAA)
DAA の分類と作用機序 C 型肝炎ウイルスのゲノム C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B NS3/4A プロテアーゼ阻害薬 NS5A 複製複合体阻害薬 NS5B 阻害薬 第 1 世代プロテアーゼ阻害薬 第 2 世代プロテアーゼ阻害薬 テラプレビル シメプレビルアスナプレビルバニプレビルパリタプレビルグラゾプレビル ダクラタスビルレジパスビルオムビタスビルエルバスピルベルパタスビル 非核酸型ポリメラーゼ阻害薬 ベクラブビル ABT-333 核酸型核酸アナログ ソホスブビル プロテアーゼ活性を阻害 複製複合体形成を阻害 核酸合成酵素活性を阻害 HCV RNA に取り込まれ伸長を阻害 Nakamoto S. et al, World J Gastroenterol. 2014:20(11):2902-2012 Esperance A. et al, Gastroenterology. 2012(142):1340 1350 Pelosi LA. et al, Antimicrob Agents Chemother. 2012 ;56(10):5230-5239
今 日本で受けることができる DAA 治療 NS3/4A プロテアーゼ阻害薬 2014 年 09 月 アスナプレビル ( スンベブラ ) (ASV) NS5A 阻害薬 ダクラタスビル ( ダクルインザ ) (DCV) NS5B 阻害薬 2015 年 05 月 ソホスブビル ( ソバルディ ) (SOF) 2015 年 09 月 レジパスビル (LDV) ソホスブビル (SOF) ハーボニー配合錠 2015 年 11 月 パリタプレビル (PTV) オムビタスビル (OBV) ヴィキラックス配合錠 2016 年 11 月 パリタプレビル (PTV) オムビタスビル (OBV) ヴィキラックス配合錠 併用薬 リバビリン リトナビル リトナビルリバビリン 2016 年 11 月 ~ グラゾプレビル ( グラジナ ) (EBR) 2016 年 12 月 ~ アスナプレビル (ASV) エルバスビル ( エレルザ ) (GZR) ダクラタスビル (DCV) ジメンシー配合錠 ベクラブビル (BEC)
インターフェロンフリー治療選択時の アルゴリズム 肝癌の合併なし かつ慢性肝炎あるいは代償性肝硬変 HCV セロタイプ セロ 2 セロ 1 HCV ゲノタイプ 2a, 2b 1a, 1b 1a, 1b 腎機能 (egfr) 30 ml/ 分 /1.73m 2 以上 30 ml/ 分 /1.73m 2 未満 ヘモグロビン 10 g/dl 以上? 制限なし 薬剤耐性変異 NS5B: S282T NS5B: S282T NS3/4A: D168E 併用薬 NS5A: L31M+Y93H NS5A: L31M, Y93H SOF + RBV SOF + LDV EBR +GZR OBV + PTV/r
各薬剤の臨床治験成績 ゲノタイプ 1 型 ゲノタイプ 2 型 100 91% 99% 100% 100% 99% 93% 98% 92% 96% 94% HCV RNA 持続陰性化率 (%) 80 60 40 20 43% 83% 70% 0 ASV/DCV OBV/PTV/r SOF/LDV EBR/GZR ASV/DCV/BEC SOF/RBV NS5A 耐性なしありなしありなしありなしありなしあり OBV/PTV/r/RBV ゲノタイプ 2a 2b
各薬剤の大阪市立大学病院での成績 ゲノタイプ 1 型 ゲノタイプ 2 型 HCV RNA 持続陰性化率 (%) 100 80 60 40 20 96% 88% 100% 100% 94% 99% 0 ASV/DCV OBV/PTV/r SOF/LDV SOF/RBV NS5A 耐性なしありなしありなしあり
肝炎治療医療費助成 B 型 C 型肝炎治療 ( インターフェロン治療 インターフェロンフリー治療および核酸アナログ製剤治療 ) にかかる医療費が助成されます 自己負担額治療費が高額になっても医療費の助成を受けることができます 自己負担額は世帯収入によって月額 1 万円または 2 万円までに軽減されます 世帯全員の市町村民税 ( 所得割 ) 課税年額の合計額 自己負担限度額 ( 月額 ) 申請の流れ申請から受給者証が交付されるまで約 1~2 ヶ月かかります 1 申請 申請者 約 1~2 ヶ月 235,000 円以上 20,000 円 2 審査 3 受給者証の交付 235,000 円未満 10,000 円 保健所 ( 都道府県 ) 申請に必要なもの申請には下記の書類が必要です 1 肝炎医療費助成の申請書 ( 保健所に用意されています ) 2 医師の診断書 ( 医師が記入します ) 3 世帯全員の住民票の写し ( 市町村など自治体から交付 ) 4 世帯全員の住民税の証明書 ( 市町村など自治体から交付 ) 5 健康保険証の写し
まとめ ユニバーサルワクチンにより B 型肝炎が今後さらに減少することが期待される B 型肝炎の進行を防ぐには ウイルスを抑える治療が必要であり インターフェロンと抗ウイルス薬を使い分けることが重要である さまざまな DAA 治療薬が開発されており 患者さん個々の病状合った治療法を選んで C 型肝炎を克服しましょう