経験ベイズ検定による 偽陽性制御の方法 大羽成征 (( おおばしげゆき )@@ 京大数理デザイン道場 22001144 年 0077 月 2244 日 1155::0055--1155::4400 Email: oba@i.kyoto- u.ac.jp Twi6er: @shigepong
神経細胞間の 解剖学的結合と機能的結合 軸索末端 シナプス小胞 シナプス後細胞 Wikipedia commons http://medcell.med.yale.edu/histology/nervous_system_lab/ i 1
カルシウムイメージングによる 神経活動解析 [Takahashi, Sasaki, Usami, & Ikegaya, Neurosci Res. 2007]
Material n Calcium imaging movie of mouse hippocampus n ( 84 * 194 ) [pixel] * 60000 [frame] (10min, 100Hz) n 60 ROIs (with high S/N rauo) are selected from automaucally detected 200 ROIs.
Observed Ume series and detected spikes 20 seconds
グレンジャー因果とは? Granger causality A n 観測点 A, B で時系列データを観測する p 例 : 脳波 神経スパイク 各種銘柄の株価 p 時系列データ x A (1),.x A (2),...,x A (T) x B (1),.x B (2),...,x B (T) n 観測値履歴による予測を行う ˆ x A A (t) = f A A (x A (t 1),...,x A (t p)) Time ˆ x A AB (t) = f A AB (x A (t 1),...,x A (t p),x B (t 1),...,x B (t p)) n 定義 : もしも Aß A よりも Aß AB のほうが予測誤差が ( 有意に ) 小さいならば Bà A のグレンジャー因果がある! とする t B
一般化線形モデル (GLM) に基づくスパイク応答モデル [Stevenson et al. 2008] ほか 過去 M フレーム分の履歴 第 i ニューロンの時間フレーム t における発火確率 ( 非定常ポアソン過程 ) 時刻 t N i (t) Time t ポアソン強度は 複数ニューロンの発火履歴の線形和で決まる f (x) = 1 1+ exp( x) 7
一般化線形モデル (GLM) に基づくスパイク応答モデル [Stevenson et al. 2008] ほか ポアソン強度は 複数ニューロンの発火履歴の線形和で決まる ニューロンペア毎の応答関数を見ると 機能的結合が分かる R i3 (s) R i1 (s) R i2 (s) s s s Neuron c N c (t) Time t
応答関数と機能的結合 R i1 (s) Excitatory 1 i None R i2 (s) s 2 R i3 (s) s 3 s
機能的結合の ( 古典的 ) 可視化法 Cross- correlogram Neuron i Neuron c Response of neuron i to activity of neuron c Spontaneous activity of neuron i
Cross- correlogram vs. GLM - - GLM が動力学的因果モデリングと呼ばれる理由 - - n Truth n Data n EsUmaUon n Result 1 2 1 2 1 2 4 3 1 3 1 3 1 2 3 1 2 3
問題点 多点電極 低速イメージング 高速イメージング ニューロン数少 L 多 J 多 J 時間解像度高 J 低 L 中 J ピクセルあたりノイズ低 J 中 J 高 L 連続撮像時間長 J 中短 L n J 高フレームレートイメージングでは 多数ニューロンを高い時間解像度で調べることができる n L しかし ニューロンあたり観測スパイク点数が減る -- パラメータあたりに換算するとさらに減る à 推定結果の統計的ゆらぎが大きい à 検定キッチリやって偽陽性リスクを見積もらねば!
機能的結合推定の偽陽性制御 i c R ic (s) 推定結果として得られたこの小さな応答関数は統計的に有意? 帰無仮説 H (i,c) 0 : R ic (s) = 0 を棄却するときの偽陽性リスクをどのように制御する? s Granger causality test [Kim et al. 2009] スパース推定 [Stevenson et al. 2008, などなど ] 経験ベイズ検定 L 正則化されていないため データが小さい ( 観測が短い ) とき不安定かつ検出力が低い L 調整がうまければ検出力は高いが 適当な検定統計量が無い J 正則化による検出力と 経験ベイズによる偽陽性制御を両立
False Discovery Rate (FDR) 制御 n 目的 p FDR とは ( 全検定対象の P 値が得られる場合 ) [ 偽陽性の個数 ] [ 陽性判定例の個数 ] の期待値 p FDR<α ( たとえば α=0.1) となるようにしたい Density * ratio FDR 1 0 1 H 1 陽性判定 偽陽性 H 0 1 π 0 P 値 真である帰無仮説の比率 0 陽性判定のしきい値
p 値のヒストグラム ( 例 ) n 10000 遺伝子それぞれ t 検定したとき p<0.01 であるものは 354 個 354 15
FDR 推定の手順 (4) FDR = + (5) 全遺伝子 i =1,,M について p i をしきい値にした場合の FDR 推定値を計算 これを Q 値と呼ぶ (1) 真である帰無仮説の比率を推定 (3) 偽陽性数の推定値が分かる (2) 任意にしきい値を決める 16 π 0
p 値のヒストグラム ( 例 2/2) n 10000 遺伝子中 p<0.01 であるものは 98 個 17
Bonferroni 補正と FDR 制御で 検出数を比較 N=10000, α=0.01 無補正生 P p<0.01 Bonferroni FWER<0.01 p<1e-6 FDR FDR<0.1 354 1 44 L L J 98 L 0 J 0 J 18
FDR のコントロール ( 任意統計量を直接叩く場合 ) n 目的 p FDR とは [ 偽陽性の個数 ] [ 陽性判定例の個数 ] の期待値 Density * ratio p FDR<α ( たとえば α=0.1) となるように 陽性判定のしきい値を決めたい 偽陽性 H 0 H 1 陽性判定 統計量の値 FDR 1 0 陽性判定のしきい値
経験ベイズ検定の方法 H 0 H 1 統計量の値 観測標本 帰無標本 n 方法 p 帰無分布 ( 帰無仮説 H 0 下の統計量の分布 ) の代わりに 帰無標本 ( 帰無仮説下シミュレーション観測値 ) を用いて 観測分布との密度比を推定する p 密度比が分かれば FDR も得られる p 帰無分布の理論値が分からない状況でも使える!
[ 用語確認 ] ベイズ 経験ベイズ 検定 p 帰無仮説 H_0 / 対立仮説 H_1 p 観測される確率変数 X とその 帰無分布 P( X H_0 ) 対立分布 P( X H_1 ) p 事前確率 P( H_0 ) = 1 P( H_1 ) = π0 p 事後確率 P( H_0 X ) = π0 P( X H_0 ) / P(X) エビデンス P(X) = π0 P(X H_0) + (1-π0) P(X H_1) n ベイズ推定とは事前確率 π0 で重み付けた推定のこと n 経験ベイズとは観測に基いて事前確率 π0 を決めること n 検定とは帰無仮説棄却の可否を決める手続きのこと n 経験ベイズ検定とは経験ベイズに基づく検定のこと
超多重検定に対する 経験ベイズ検定のメリット 対立分布形状 が使える通常の検定では推定方法がないため無視されるが 超多重検定の経験ベイズなら得られる! Density * ratio 帰無分布 合計分布 対立分布 [Efron, 2001] さきがけ領域会議 2010 年 6 月 22
非対称棄却域による検出力向上 n 対立分布の偏りによって正 負のしきい値が異なる n FDRのための統計量 局所 fdr を用いると 検出力が上がる Density * ratio 検出力 局所 fdr による ROC 古典的 t 統計量による ROC 第一種エラー率 23
2 次元統計量に基づく経験ベイズ検定 こんな統計量で理論的帰無分布など得られないが 経験的な帰無分布ならば得られる 検出力上がる z = ( t,log s) t = 1 群内平均の差 n 0 Δx s 群内標準偏差 [Ploner et al. 2006 Bioinformatics] 24
因果推定の数値実験 (1) n シミュレーションデータ p ニューロン数 15 p Hodgkin-Huxley sim. by NEST p 観測時点数 T=10000 n 比較対象 p グレンジャー因果検定 ( 青点線 ) p 提案手法 ( 赤線 ) n 検出力比較 p ROC 曲線 ( 正例負例の正解率 ) n 偽陽性制御比較 p Qvalue (FDR 推定値 ) p fdp ( 偽陽性比率実現値 )
因果推定の数値実験 (2) n 観測時点数を少なくすると 違いが顕著に
まとめ n グレンジャー因果に基づく機能的結合は 構造的結合と相互補完関係 n 観測信号の質 量が限られるため 統計的ゆらぎが避けられない 偽陽性リスク制御が必要 n 経験ベイズ検定によれば かなり面倒なモデルのもとでもリスク制御可能