薬物動態開発の経緯 特性製品概要臨床成績副作用2.5 1 25 5mgを空腹時に単回経口投与副作用また 日本人及び白人健康成人男性において アピキサバン 薬物動態薬物動態非臨床試験に関する事項非臨床試験に関する事項1. 血中濃度 (1) 単回投与 (CV18513) 11) 日本人健康成人男性 12 例に アピキサバン 2.5 1mg を空腹時に単回経口投与 したとき 投与後 3 3.5 時間で最高血漿中濃度に達し 消失半減期は 6 8 時間であった 単回投与時のアピキサバンの血中濃度 7 6 5 4 3 2.5mg 投与 単回投与時のアピキサバンの薬物動態パラメータ 平均値 SD 2 1 6 12 18 24 3 36 42 48 54 6 66 72 時 間 25 2 15 1 5 アピキサバン投与量 Cmx - Tmx b T 1/2c 2.5mg(n=12) 52.5(16) 466(17) 3.5(1.5 ~ 6.) 6.12(1.21) 1mg(n=12) 175.7(22) 1,628(18) 3.(1. ~ 6.) 8.11(4.18) n=1 幾何平均値 ( 変動係数 %) b 中央値 ( 最小値 最大値 ) c 算術平均値 ( 標準偏差 ) Cmx: 最高血漿中濃度 - : 無限大時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 Tmx: 最高血漿中濃度到達時間 T1/2: 消失半減期 承認用法 用量外 6 12 18 1mg 投与 時 8 歳以上 ( 高齢者への投与 の項参照 ) 体重 6kg 以下 血清クレアチニン 1.5mg/dL 以上 間 平均値 SD 24 3 36 42 48 54 6 66 72 したときの薬物動態を比較した結果 薬物動態パラメータの差はなかった Cmx は両群で同程度であり 高 用量 5mg 投与における - は 日本人でやや低値 ( 22%) であった 日本人及び白人に対するアピキサバン単回投与時の薬物動態 承認用法 用量外 Cmx 9 8 7 6 5 4 3 2 1 1, 8, 6, 4, - 2, 日本人白人 Cmx 1 2 3 4 5 6(mg) 日本人白人 投与量 - 1 2 3 4 5 6(mg) 各群 (n=12) の幾何平均 投与量 開発の経緯 特性製品概要臨床成績34 35
薬物動態開発の経緯 特性製品概要臨床成績副作用(3) 薬物動態に対する食事の影響 ( 海外データ )(B66119)13) 副作用薬物動態薬物動態非臨床試験に関する事項非臨床試験に関する事項(2) 反復投与 (CV18546) 12) 日本人健康成人男性 6 例に アピキサバン 1 回 2.5 5mg を 1 日 2 回朝夕空腹時 に 7 日間反復経口投与した 健康成人 22 例に アピキサバン 5mg を空腹時及び食後 ( 標準的な高脂肪高カロリー食摂取後 ) に単回経口投 とき 投与 3 日目に定常状態に到達し 両用量で同程度の濃度の累積が認められた ( 累積係数 1.7 1.9) 与 したとき 食後投与時の Cmx と - は 空腹時に比較してそれぞれ約 15% 及び約 2% 低下した 7 日間投与後のアピキサバンのT1/2は8 1 時間であった 朝夕投与は 12 時間毎に行い 朝投与は1 時間の絶食後 夕投与は 3 時間の絶食後に実施した 薬物動態パラメータに対する食事の影響 反復投与時のアピキサバンの血中濃度 薬物動態パラメータ アピキサバン投与量 投与方法 調整済み幾何平均 幾何平均値の比 点推定値 (9% 信頼区間 ) 25 2 15 1 :1 回 2.5mg 1 日 2 回投与 :1 回 5mg 1 日 2 回投与平均値 Cmx - 5mg 空腹時投与 (n=22) 121.3 5mg 食後投与 (n=22) 13.2 5mg 空腹時投与 (n=22) 1,229. 5mg 食後投与 (n=22) 982.3 Cmx: 最高血漿中濃度 - : 無限大時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 n=21 食後投与 / 空腹時投与.85(.79 ~.91) 食後投与 / 空腹時投与.8(.75 ~.85) 5 時間 24 48 72 96 12 144 168 192 216 反復投与時のアピキサバンの薬物動態パラメータ (7 日目の午前投与後 ) アピキサバン投与量 投与方法 Cmx (TAU) Tmx b T1/2 c 累積係数 トラフ値 2.5mg 1 日 2 回 83.6 592.5 2. 8.4 1.7 19.7 (n=6) (21) (17) (1. 4.) (2.9) (12) (18) 5mg 1 日 2 回 25.1 1,548.8 3.5 1.1 1.9 63. (n=6) (13) (11) (3. 4.) (4.1) (19) (11) T 1/2 をのぞく PK パラメータは 7 日目の 12 時間のデータより算出した T 1/2 は 7 日目の午後投与のアピキサバン濃度推移より算出した トラフ値 (Cmin) は 7 日目の投与 12 時間後の濃度 幾何平均値 ( 変動係数 %) b 中央値 ( 最小値 最大値 ) c 算術平均値 ( 標準偏差 ) Cmx: 最高血漿中濃度 (TAU):1 投与区間における血漿中濃度 - 時間曲線下面積 Tmx: 最高血漿中濃度到達時間 T1/2: 消失半減期 開発の経緯 特性製品概要臨床成績 承認用法 用量外 8 歳以上 ( 高齢者への投与 の項参照 ) 体重 6kg 以下 血清クレアチニン 1.5mg/dL 以上 36 37
薬物動態開発の経緯 特性製品概要臨床成績副作用(5) 薬物動態に対する肝機能障害の影響 ( 海外データ )(CV18525)15) 副作用薬物動態薬物動態非臨床試験に関する事項非臨床試験に関する事項(4) 薬物動態に対する腎機能障害の影響 ( 海外データ )(CV18518) 14) 腎機能障害者 軽度 ( クレアチニンクリアランス [CLcr]51 8mL/min:1 例 ) 中等度 (CLcr 3 5mL/min: 7 例 ) 重度 (CLcr 15 29mL/min:7 例 ) 及び腎機能正常成人 (CLcr>8mL/min:8 例 ) に アピキサバン1mgを単回経口投与 したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す 回帰モデルによる推定結果から 腎機能障害が軽度 (24 時間の CLcr=65mL/min) 中等度(24 時間の CLcr=4mL/min) 及び重度 (24 時間のCLcr=25mL/min) の被験者で 腎機能が正常な被験者 (24 時間のCLcr=1mL/min) と比較して アピキサバンのCmxの幾何平均値はそれぞれ2% 3% 及び4% 高く - の幾何平均値はそれぞれ16% 29% 及び38% 高かった 24 時間のCLcrが15mL/minと非常に低い場合でも 腎機能が正常な被験者からのの増加率は約 44% と推定された 腎機能別アピキサバンの血中濃度 4 15 3953 15 / 1 1.438(1.43 ~ 1.982) 35 3 25 2 15 1 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 時 間 薬物動態パラメータに対する腎機能障害の影響 薬物動態パラメータ Cmx - 承認用法 用量外 軽度腎機能障害腎機能正常 24 時間 CLcr (ml/min) 中等度腎機能障害重度腎機能障害 平均値 +SD 調整済み幾何平均値 幾何平均値の比点推定値 (9% 信頼区間 ) 1 23 65 234 65 / 1 1.2(.914 ~ 1.138) 4 238 4 / 1 1.34(.857 ~ 1.249) 25 24 25 / 1 1.43(.824 ~ 1.32) 15 241 15 / 1 1.49(.83 ~ 1.37) 1 2749 65 3193 65 / 1 1.161(1.17 ~ 1.325) 4 3552 4 / 1 1.292(1.3 ~ 1.621) 25 3788 25 / 1 1.378(1.38 ~ 1.829) 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) ( 抜粋 ) (4) 腎不全 ( クレアチニンクリアランス 15mL/min 未満 ) の患者 [ 使用経験がない ] 使用上の注意 ( 抜粋 ) (3) 腎障害 ( クレアチニンクリアランス 15 5mL/min) のある患者 [ 出血の危険性が増大するおそれがある ] 軽度肝機能障害 8 例 (Child-Pugh A) 中等度肝機能障害 8 例 (Child-Pugh B) 健康成人 16 例に アピキサ バン 5mg を単回経口投与 したとき 肝障害を有する成人 ( 軽度及び中等度 ) と健康成人の薬物動態は類似し ていた 肝機能別アピキサバンの血中濃度 12 1 8 6 4 2 6 12 18 24 3 36 42 48 54 6 66 72 時 間 薬物動態パラメータに対する肝機能障害の影響 肝機能障害の程度 正常 (n=16) 軽度 (n=8) 中等度 (n=8) Cmx 軽度の肝障害を有する被験者 (Child-Pugh 分類クラス A) 中等度の肝障害を有する被験者 (Child-Pugh 分類クラス B) 健康被験者 - Tmx b T 1/2 c CLT/F (L/h) CLR (L/h) UR c (%) 123 1,54 2.5 14.8 4.74.59 12.8 (26) (35) (1. 4.) (1.2) (35) (41) (4.6) 14 1,83 3.25 14.7 4.62.89 19.4 (29) (3) (2. 4.) (7.) (34) (29) (4.8) 115 1,152 3. 17.1 4.34.56 13.8 (25) (28) (2. 4.) (16.8) (41) (49) (5.5) 幾何平均値 ( 変動係数 %) b 中央値 ( 最小値 最大値 ) c 算術平均値 ( 標準偏差 ) Cmx: 最高血漿中濃度 - : 無限大時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 Tmx: 最高血漿中濃度到達時間 T1/2: 消失半減期 CLT/F: 見かけ上の全身クリアランス CLR: 腎クリアランス UR(urinry recovery): 尿中回収率 承認用法 用量外 8 歳以上 ( 高齢者への投与 の項参照 ) 体重 6kg 以下 血清クレアチニン 1.5mg/dL 以上 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) ( 抜粋 ) (3) 血液凝固異常及び臨床的に重要な出血リスクを有する肝疾患患者 [ 出血の危険性が増大するおそれがある ] 使用上の注意 ( 抜粋 ) (2) 重度の肝障害のある患者 [ 使用経験がない ] 開発の経緯 特性製品概要臨床成績38 39
薬物動態開発の経緯 特性製品概要臨床成績副作用(8) 母集団薬物動態及び曝露 反応解析副作用薬物動態薬物動態非臨床試験に関する事項非臨床試験に関する事項(6) 薬物動態に対する年齢及び性別の影響 ( 海外データ )(CV18522) 16) 21 4 歳の男女 4 例 65 79 歳の男女 39 例の健康成人に アピキサバン 2mg を単回経口投与 した とき Cmx に年齢の影響は認められなかったが - は高齢者で 32% 高かった また 女性の Cmx 及 び - は男性と比較して 18% 及び 15% 高かった 薬物動態パラメータに対する年齢及び性別の影響 年齢 性別 薬物動態パラメータ Cmx - (ng h/ml) Cmx - (ng h/ml) 年齢層 調整済み幾何平均 若年 (21 ~ 4 歳 ) (n=4) 315.4 高齢 (65 79 歳 ) (n=39) 337.6 若年 (21 ~ 4 歳 ) (n=4) 3,433 高齢 (65 79 歳 ) (n=39) 4,541 男性 (n=4) 31. 女性 (n=39) 353.7 男性 (n=4) 3,68 女性 (n=39) 4,235 Cmx: 最高血漿中濃度 - : 無限大時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 承認用法 用量外 幾何平均値の比 点推定値 (9% 信頼区間 ) 高齢 / 若年 1.7(.96 ~ 1.19) 高齢 / 若年 1.32(1.2 ~ 1.46) 女性 / 男性 1.18(1.6 ~ 1.31) 女性 / 男性 1.15(1.4 ~ 1.27) (7) 薬物動態に対する体重の影響 ( 海外データ )(CV18559) 17) 体重 5kg 以下 18 例 65 85kg18 例及び12kg 以上 19 例の健康成人に アピキサバン 1mgを単回経口投与 したとき Cmx 及び- は 65 85kg 群と比較して5kg 以下群では約 3% 及び約 2% 高く 12kg 以上群では約 3% 及び約 2% 低かった 薬物動態パラメータに対する体重の影響 薬物動態パラメータ Cmx - 体重群 調整済み幾何平均 幾何平均値の比 点推定値 (9% 信頼区間 ) 低体重 (5kg 以下 ) (n=18) 264 低体重 / 標準体重 1.272(1.75 ~ 1.56) 高体重 (12kg 以上 )(n=19) 144 高体重 / 標準体重.692(.586 ~.818) 標準体重 (65 ~ 85kg)(n=16 ) 27 低体重 (5kg 以下 ) (n=18) 2,424 低体重 / 標準体重 1.198(1.11 ~ 1.419) 高体重 (12kg 以上 )(n=19) 1,561 高体重 / 標準体重.771(.652 ~.912) 標準体重 (65 ~ 85kg)(n=16 ) 2,24 標準体重群の 2 例はデータ解析から除外した Cmx: 最高血漿中濃度 - : 無限大時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 承認用法 用量外 8 歳以上 ( 高齢者への投与 の項参照 ) 体重 6kg 以下 血清クレアチニン 1.5mg/dL 以上 使用上の注意 ( 抜粋 ) (4) 高齢者 ( 高齢者への投与 の項参照 ) (5) 低体重の患者 [ 低体重の患者では出血の危険性が増大するおそれがある ] 5. 高齢者への投与一般に高齢者では腎機能が低下し本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること 特に 8 歳以上の患者に対しては 腎機能低下 ( 血清クレアチニン 1.5mg/dL 以上 ) 及び体重 (6kg 以下 ) に応じて本剤を減量すること ( 用法 用量に関連する使用上の注意 薬物動態 の項参照 ) 母集団薬物動態解析は 第 Ⅰ 相試験 8 試験 心房細動患者を対象とした第 Ⅱ 相試験 1 試験及び第 Ⅲ 相試験 1 試験のデータに 急性冠症候群患者 ( 承認外の効能効果 ) を対象とした第 Ⅱ 相試験 2 試験のデータを加えて 4,385 例 ( そのうち3,71 例は心房細動患者 ) を対象とした 18) アピキサバンの曝露量と抗 FⅩ 活性の相関 ( 薬力学 ) 血漿中アピキサバン濃度と抗 FⅩ 活性との関係は 線形モデルにより最もよく表された アピキサバン血漿中濃度に対する抗 FⅩ 活性 (IU/mL) 15 1 5 bserved Predicted 2 4 6 特殊集団における薬物動態 母集団薬物動態解析において 体重 腎機能 性別及び年齢などの内因性因子がアピキサバンの曝露量に及ぼす影響の大きさについて推定を行い これらの因子による典型的な患者 ( 体重 7kg クレアチニンクリアランス8mL/min 65 歳の非アジア人心房細動男性患者 ) からの変化は概ね25% 未満と推定された 服用忘れ及び休薬時の曝露量の推定 血漿中アピキサバン濃度 アピキサバンを服用し忘れた場合には 気づいたときにすぐに1 回量を服用し その後通常どおり1 日 2 回服用するよう指導すること 服用し忘れた場合でも一度に2 回量を服用しないよう指導すること なお 患者が服薬を忘れ 次の服薬予定時に飲み忘れたものを同時に服用した場合 予定どおりに服薬した場合と比較し 服薬後 24 時間の 及びCmxは19% 及び32% 上昇すると予測された さらに 服薬を忘れた後に次の服薬予定時の6 時間前に飲み忘れたものを服用した場合 予定どおりに服薬した場合と比較して 及びCmxは1% 及び17% 上昇すると予測された このような服薬パターンでの曝露量の変化は比較的軽微であった 体重 7kg クレアチニンクリアランス8mL/min 65 歳の非アジア人心房細動男性患者がアピキサバン5mg 1 日 2 回投与を受け CYP3A4/P- 糖蛋白阻害薬は併用していない条件での血漿中濃度 - 時間プロファイルを母集団薬物動態モデルを用いて予測した 効能又は効果 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 使用上の注意 ( 抜粋 ) 2. 重要な基本的注意 ( 抜粋 ) (11) 患者の判断で本剤の服用を中止することのないよう十分な服薬指導をすること 本剤を服用し忘れた場合には 気づいたときにすぐに 1 回量を服用し その後通常どおり 1 日 2 回服用するよう指導すること 服用し忘れた場合でも一度に 2 回量を服用しないよう指導すること 開発の経緯 特性製品概要臨床成績4 41
薬物動態開発の経緯 特性開発の経緯 特性製品概要製品概要臨床成績臨床成績副作用(9) 薬物動態パラメータに対する内因性要因の影響 第 Ⅰ 相の薬物動態試験や母集団薬物動態解析の結果 アピキサバンの曝露量に対する腎機能 肝機能 年齢 性別 体重などの影響は限定的であることが示されている これらの因子を個別に持つ場合には用量調節の必要はないが 複数の因子を同時に持つ場合には 曝露量の増加と出血のリスクが高くなることを考慮し 減量する必要があることが示唆されている アピキサバンの薬物動態パラメータに対する内因性要因の影響 腎機能障害 重度 (CLcr:15~29mL/min) 中等度 (CLcr:3~5mL/min) 軽度 (CLcr:51~8mL/min) 年齢 65 歳以上 体重 12kg 以上 5kg 以下 肝機能中等度 (Child-Pugh 分類クラス B) 軽度 (Child-Pugh 分類クラス A) 性別女性 内因性要因 PK Cmx Cmx Cmx Cmx Cmx Cmx Cmx Cmx Cmx 倍数変化と 9% 信頼区間 推奨投与量腎機能障害注 ) 減量 定を確認重度 : 慎重投与 中等度 : 慎重投与 軽度 : 用量調節なし 年齢注 ) 減量 定を確認 65 歳以上 : 慎重投与 体重注 ) 減量 定を確認 12kg 以上 : 用量調節なし 5kg 以下 : 慎重投与 肝機能中等度 : 用量調節なし 軽度 : 用量調節なし 性別女性 : 用量調節なし 健康成人男性 6 例に アピキサバンを 1mg 1 日 1 回 または 2.5mg あるいは 5mg 1 日 2 回 7 日間反復経口 投与したとき いずれも投与 3 日目に定常状態に到達した 7 日間投与後のアピキサバンの Cmx 及び は 1mg 1 日 1 回投与のほうが 5mg 1 日 2 回投与より高かったが トラフ値は 5mg 1 日 2 回のほうが高かった 投与回数とアピキサバンの血中濃度 1, 1 2.5mg 1 日 2 回 5mg 1 日 2 回 1mg 1 日 1 回 平均値 ±SD 1 4 8 12 16 2 24 薬物動態パラメータと投与回数 アピキサバン投与量 投与方法 Cmx (TAU) 時 間 Tmx b T1/2 c 累積係数 トラフ値 2.5mg 1 日 2 回 62.3 462.8 3. 8.1 1.3 21. (n=5 ) (37) (35) (3. 9.) (1.8) (18) (17) 5mg 1 日 2 回 128.5 1,51.9 4. 11.7 1.8 49.6 (n=6) (1) (9) (2. 4.) (3.3) (22) (2) (1) 投与回数と薬物動態 ( 海外データ )(CV1852)19) 副作用薬物動態薬物動態非臨床試験に関する事項.5 1 1.5 2 2.5 3 対照に対する変化 1mg 1 日 1 回 21.4 2,15.7 3.5 14.9 1.3 26.8 (n=6) (15) (16) (3. 4.) (7.2) (23) (43) PK パラメータは 1 日 2 回投与の 7 日目の ~ 12 時間のデータより算出した トラフ値は 1 日 2 回及び 1 日 1 回投与の朝投与後それぞれ 12 または 24 時間後のアピキサバン濃度 (TAU) は 1 日 2 回投与では 12 時間 1 日 1 回投与では 24 時間 幾何平均値 ( 変動係数 %) b 中央値 ( 最小値 ~ 最大値 ) c 算術平均値 ( 標準偏差 ) Cmx: 最高血漿中濃度 (TAU):1 投与区間における血漿中濃度 - 時間曲線下面積 Tmx: 最高血漿中濃度到達時間 T1/2: 消失半減期 1 例は有害事象にて服用中止 承認用法 用量外 使用上の注意 ( 抜粋 ) 禁忌( 次の患者には投与しないこと ) ( 抜粋 ) (3) 血液凝固異常及び臨床的に重要な出血リスクを有する肝疾患患者 [ 出血の危険性が増大するおそれがある ] (2) 重度の肝障害のある患者 [ 使用経験がない ] (4) 腎不全 ( クレアチニンクリアランス15mL/min 未満 ) の患者 [ 使用経験がない ] (3) 腎障害 ( クレアチニンクリアランス15 5mL/min) のある患者 [ 出血の危険性が増大するおそれがある ] 用法及び用量 通常 成人にはアピキサバンとして1 回 5mgを 1 日 2 回経口投与する (4) 高齢者 ( 高齢者への投与 の項参照) なお 年齢 体重 腎機能に応じて アピキサバンとして 1 回 2.5mg 1 日 2 回投与へ減量する (5) 低体重の患者 [ 低体重の患者では出血の危険性が増大するおそれがある ] 用法 用量に関連する使用上の注意 5. 高齢者への投与 次の基準の 2 つ以上に該当する患者は 出血のリスクが高く 本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため 1 回 2.5mg 1 日 2 回経口投与する ( 臨床成績 の項参照) 一般に高齢者では腎機能が低下し本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること 特に8 歳以上の患者に対しては 腎機能低下 ( 血清クレアチニン1.5mg/dL 以上 ) 及び体重 (6kg 以下 ) に応じて 8 歳以上 ( 高齢者への投与 の項参照) 体重 6kg 以下 血清クレアチニン 1.5mg/dL 以上 本剤を減量すること ( 用法 用量に関連する使用上の注意 薬物動態 の項参照) 42 43 非臨床試験に関する事項
薬物動態開発の経緯 特性製品概要臨床成績副作用 妊娠動物における胎盤通過 ( ラット マウス ウサギ副作用薬物動態薬物動態非臨床試験に関する事項非臨床試験に関する事項(11) 薬物相互作用 ( 海外データ ) アピキサバンの薬物動態は CYP3A4/5またはP-gp 阻害あるいは誘導作用を有する薬剤により影響を受ける可能性がある 強力なCYP3A4/5 及び P-gpの阻害剤であるケトコナゾール併用時にはが2 倍及び Cmxが1.6 倍増加し 2) 強力な誘導剤であるリファンピシン併用時にはは54% Cmxは42% 低下した 21) 中等度のCYP3A4 及びP-gpの阻害薬であるジルチアゼムとの併用投与時にはが1.4 倍及びCmx が1.3 倍増加し 22) CYP3A4には影響を与えないP-gp 阻害薬であるナプロキセン併用時にはが1.5 倍及びCmxが1.6 倍増加した 23) また エノキサパリンとの併用時にはアピキサバンの曝露量に影響はなかったが Ⅹ 因子の阻害は相加的であった 24) )1 4) 妊娠ラットに [ 14 C] アピキサバン 5mg/kg を経口投与したとき アピキサバンは胎盤及び羊膜ならびに胎児 の血液 脳 腎臓及び肝臓に速やかに分布し Tmx は 4 時間であった 胎児血中 Cmx は 母体血中の 36 % であった また 妊娠ラットに アピキサバン3,mg/kg/ 日を経口投与したとき 胎児中濃度の Cmxは母動物血漿中濃度のCmxの9% であった 妊娠マウスにアピキサバン 6 1,5mg/kg/ 日を経口投与したとき アピキサバンの胎児中濃度の Cmx は母動物血漿中濃度の 1% であった 妊娠ウサギにアピキサバン5mg/kgを経口投与したとき アピキサバンの胎児血漿中濃度は母体血漿中濃度の1% であった (12)QT 間隔に対する影響 ( 海外データ ) 25) 乳汁移行性 ( ラット ) 5) 哺育ラットに [ 14 C] アピキサバン 5mg/kg を経口投与したとき 乳汁中及び血漿中のアピキサバンの経時変化 健康成人 4 例に アピキサバンの臨床用量を超える用量 (5mg) を1 日 1 回 3 日間反復経口投与したとき プラセボで補正したQTc 間隔は延長しなかった は類似しており 血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比 () は3であった 乳汁中放射能のアピキサバンの96. 99.4% は未変化体が占めた 2, 26) 2. 吸収 ( 海外データ ) アピキサバンの投与量 1mg までの絶対バイオアベイラビリティは約 5% であった 26, 28, 3 36) 4. 代謝 排泄 ( 海外データ ) アピキサバンは 主にCYP3A4/5によって代謝される 3-オキソピペリジニル基の- 脱メチル化及び水酸化がアピキサバンの主な代謝部位である 未変化体が活性本体であり その代謝物は薬理活性を持たない 3. 分布 ( 海外データなど ) 分布容積 ( 海外データ ) 26) 健康成人 6 例に アピキサバン.5 5mg を静脈内投与 したとき 分布容積は約 21L であった 健康成人に 14 C-アピキサバンを経口投与したとき 約 27% は未変化体として腎から排泄され 73% はCYP による代謝や胆汁排泄などの腎外クリアランスにより排泄され 投与量の約 25% が代謝物として主として糞中に排泄された アピキサバンの全身クリアランスは約 3.3L/hであり 消失半減期は約 12 時間である ヒトにおけるアピキサバンの推定代謝経路 開発の経緯 特性製品概要臨床成績 血清蛋白結合率 ( 海外データ ) 27) アピキサバンのヒト血清蛋白結合率は 約 87% であった 組織内分布 ( 海外データ ) 28) アピキサバンはヒト血球にも移行し 血漿中濃度に対する全血中濃度の比は.7.8 であった S3H M1 H M2 組織内分布 ( ラット ) 29) 雄ラットに [ 14 C] アピキサバン2mg/kgを経口投与したとき アピキサバンは広く組織に分布した 高い組織中濃度を認めたのは 膀胱 消化管及び甲状腺であり いずれも血中または血漿中濃度に対する組織中濃度の比が1を超えた 一方 最も低かったのは中枢系組織であり 比は.1 未満であった H アピキサバン S3H H CH3 CH3 H M4 M7 M1 承認用法 用量外 8 歳以上 ( 高齢者への投与 の項参照 ) 体重 6kg 以下 血清クレアチニン 1.5mg/dL 以上 H M13 H M1:- 脱メチルアピキサバン硫酸抱合体 M2:- 脱メチルアピキサバン M4: 水酸化アピキサバン ( 位置未決定 ) M7: 水酸化アピキサバン ( ケトラクタム環の 3 位 ) M1: 水酸化 - 脱メチルアピキサバン硫酸抱合体 -1 M13: 水酸化 - 脱メチルアピキサバン -2 44 45