タリオン 錠 5mg, タリオン 錠 10mg タリオン OD 錠 5mg, タリオン OD 錠 10mg 製造販売承認事項一部変更承認申請書 添付資料 第 2 部 ( モジュール 2) 2.6 非臨床試験の概要文及び概要表 2.6.4 薬物動態試験の概要文 田辺三菱製薬株式会社 1
2.6.4 薬物動態試験の概要文 目次 略語 略号一覧... 3 2.6.4 薬物動態試験の概要文... 5 2.6.4.1 まとめ... 5 2.6.4.1.1 吸収... 5 2.6.4.1.2 分布... 5 2.6.4.1.3 代謝 ( 動物種間の比較 )... 6 2.6.4.1.4 排泄... 6 2.6.4.2 分析法... 6 2.6.4.2.1 放射性標識ベポタスチンベシル酸塩及び放射能の分析... 6 2.6.4.3 吸収... 7 2.6.4.3.1 幼若及び成熟イヌに経口及び静脈内投与時の血漿中放射能濃度推移... 7 2.6.4.4 分布... 9 2.6.4.4.1 幼若及び成熟イヌの組織 - 血漿間液容量... 9 2.6.4.4.2 幼若及び成熟イヌの組織内放射能濃度... 10 2.6.4.4.3 幼若及び成熟イヌの in vitro 血漿蛋白結合及び血球移行性... 12 2.6.4.5 代謝... 14 2.6.4.5.1 幼若及び成熟イヌの血漿中代謝物... 14 2.6.4.5.2 幼若及び成熟イヌの尿中代謝物... 14 2.6.4.6 排泄... 15 2.6.4.6.1 幼若及び成熟イヌにおける尿, 糞中排泄... 15 2.6.4.7 薬物動態学的薬物相互作用... 17 2.6.4.8 その他の薬物動態試験... 17 2.6.4.9 考察及び結論... 17 2.6.4.10 図表... 19 参考文献... 19 2
2.6.4 薬物動態試験の概要文 略語 略号一覧 AUC 0-8h 略語 略号略していない表現 ( 英語 ) 略していない表現 ( 日本語 ) AUC 0-8h,u AUC 0-24h AUC inf AUC inf,u area under the plasma concentration-time curve from time zero to 8h area under the plasma concentration-time curve from time zero to 8h based on the unbound drug area under the plasma concentration-time curve from time zero to 24h area under the plasma concentration-time curve from time zero to infinity area under the plasma concentration-time curve from time zero to infinity based on the unbound drug 時間 0 から投与後 8 時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 非結合型薬物濃度基準の時間 0 から投与後 8 時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積時間 0 から投与後 24 時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 時間 0 から投与後無限時間まで外挿した血漿中濃度 - 時間曲線下面積 非結合型薬物濃度基準の時間 0 から投与後無限時間まで外挿した血漿中濃度 - 時間曲線下面積 BSA bovine serum albumin 牛血清アルブミン C 0 C 0,u initial plasma concentration after intravenous administration initial plasma concentration based on the unbound drug after intravenous administration C max maximum plasma concentration 最高血漿中濃度 C max,u maximum plasma concentration based on the unbound drug 静脈内投与直後 ( 時間 0) の初期血漿中濃度静脈内投与直後 ( 時間 0) の非結合型薬物濃度基準の初期血漿中濃度 非結合型薬物濃度基準の最高血漿中濃度 CL (oral) oral clearance 経口クリアランス CL total total clearance 全身クリアランス CL total,u total clearance based on the unbound drug CL r renal clearance 腎クリアランス CL r,u renal clearance based on the unbound drug 非結合型薬物濃度基準の全身クリアランス 非結合型薬物濃度基準の腎クリアランス CL r, kidney renal clearance per kidney weight 腎重量当たりの腎クリアランス CL r, kidney,u renal clearance per kidney weight based on the unbound drug 非結合型薬物濃度基準の腎重量当たりの腎クリアランス eq. equivalent 当量 HPLC high performance liquid 高速液体クロマトグラフィー chromatography Kp tissue-to-plasma radioactivity 組織 / 血漿中放射能濃度比 concentration ratio R B blood-to-plasma radioactivity concentration ratio 血液 / 血漿中放射能濃度比 3
2.6.4 薬物動態試験の概要文 略語 略号略していない表現 ( 英語 ) 略していない表現 ( 日本語 ) SD standard deviation 標準偏差 t 1/2 elimination half-life 半減期 T max time to reach maximum plasma 最高血漿中濃度到達時間 concentration V 0 initial volume of distribution after 投与初期の分布容積 administration V 0,u initial volume of distribution based on the unbound drug after administration 非結合型薬物濃度基準の投与初期の分布容積 Vd volume of distribution 分布容積 Vd ss volume of distribution at steady-state 定常状態の分布容積 Vd ss,u volume of distribution at steady-state 非結合型薬物濃度基準の定常状態 based on the unbound drug の分布容積 4
2.6.4 薬物動態試験の概要文 2.6.4 薬物動態試験の概要文 2.6.4.1 まとめベポタスチンベシル酸塩の非臨床薬物動態はタリオン錠初回承認申請時にラットとイヌについて資料を提出済みである. 今回は小児における体内動態の相違の有無を考察するために, 放射性標識されたベポタスチンベシル酸塩を用い, 幼若イヌ (25 日齢 ) 及び成熟イヌ (7~8 ヶ月齢 ) における薬物動態特性を比較した. 以下にその概略を記す. 2.6.4.1.1 吸収 14 C 標識ベポタスチンベシル酸塩 ( 以下,[ 14 C] ベポタスチンベシル酸塩 )0.3 mg/kg を幼若イヌに経口投与した時, 幼若イヌにおける消化管吸収は成熟イヌと比較して緩慢であり, 投与後 3 時間で最高血漿中濃度 (C max )118.7 ng eq./ml に達し, 半減期 (t 1/2 )12.4 時間で消失した. また, 投与後 8 時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 (AUC 0-8h ) は 0.70 μg eq. h/ml, 無限時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 (AUC inf ) は 1.32 μg eq. h/ml であり, 経口クリアランス (CL (oral) ) は 172.6 ml/h/kg であった.[ 14 C] ベポタスチンベシル酸塩 (0.3 mg/kg) を幼若イヌに経口投与した時の薬物動態パラメータは, 成熟イヌと比較して C max が 0.52 倍,AUC 0-8h が 0.61 倍,AUC inf が 0.70 倍,CL (oral) が 1.54 倍であり, 投与初期の血中曝露が低かった. [ 14 C] ベポタスチンベシル酸塩 (0.3 mg/kg) を幼若イヌに静脈内投与した時の初期血漿中濃度 (C 0 ) は 376.4 ng eq./ml, 投与初期の分布容積 (V 0 ) は 559.8 ml/kg, 定常状態の分布容積 (Vd ss ) は 1032.9 ml/kg であり,t 1/2 7.7 時間で消失した. また,AUC inf は 1.49 μg eq. h/ml, 全身クリアランス (CL total ) は 147.1 ml/h/kg, 腎クリアランス (CL r ) は 107.4 ml/h/kg であった.[ 14 C] ベポタスチンベシル酸塩 (0.3 mg/kg) を幼若イヌに静脈内投与した時の薬物動態パラメータは, 成熟イヌと比較して C 0 が 0.61 倍,V 0 が 1.56 倍,Vd ss が 1.06 倍,AUC inf が 0.86 倍,CL total が 1.19 倍,CL r が 1.19 倍であった. これらの結果から, 幼若イヌの薬物濃度は成熟イヌに比べて投与直後で低く, 薬物の分布に差があることが示唆された. 2.6.4.1.2 分布 [ 14 C] ベポタスチンベシル酸塩 (0.3 mg/kg) を幼若及び成熟イヌに経口投与した時の放射能の組織内濃度及び組織 / 血漿中放射能濃度比 (Kp) を比較した. 幼若及び成熟イヌにおける放射能の分布パターンは類似しており, 共に肝臓, 腎臓及び膵臓の放射能濃度が高く, 血漿中放射能濃度の 1~4 倍であり, 幼若イヌでは脾臓も高かった. その他の組織は血漿中放射能濃度とほぼ同等かそれ以下であった. 幼若イヌでは脂肪と骨髄を除き, 成熟イヌの曝露を上回る組織はなかった. 幼若及び成熟イヌに [ 14 C] ベポタスチンベシル酸塩を投与した時の初期血漿中濃度の相違を考察するために, 血漿 - 組織間液マーカーとして 125 I 標識牛血清アルブミン ([ 125 I]BSA) を用い,2.5 μg/kg を静脈内投与した時の血漿中放射能濃度推移を比較した. その結果, 幼若イヌでは, 成熟イヌと比べ,[ 125 I]BSA の血漿中放射能濃度は約 1/2 で推移し, 血漿 - 組織間液容量は 5
2.6.4 薬物動態試験の概要文 ほぼ同等かそれ以下であった. 脂肪と骨髄を除き, 幼若イヌでは成熟イヌにおける組織の曝露量を上回ることは無く, 本試験における [ 14 C] の放射能分布パターンは幼若イヌと成熟イヌとの間でおおむね類似していた. 表 2.6.4.4-1 幼若及び成熟イヌに [ 14 C] ベポタスチンベシル酸塩 (0.3 mg/kg) を経口投与並びに [ 125 I]BSA(2.5 μg/kg) を同時に静脈内投与後 4 時間の組織内放射能濃度 組織 血漿 血液 大脳 小脳 下垂体 胸腺 心臓 気管 肺 肝臓 腎臓 副腎 脾臓 膵臓 脂肪 骨格筋 皮膚 骨髄 動脈 精巣 胃 小腸 大腸 [ 14 C] (ng eq. of ベポタスチン /g or ml) 放射能濃度 [ 125 I] (ng eq. of BSA/g or ml) 幼若 成熟 幼若 成熟 59±12 139±14 2.57±0.52 7.06±0.43 58±11 131±5 2.08±0.38 4.31±0.30 (0.98) (0.94) (0.81) (0.61) 10±2 16±2 0.15±0.04 0.25±0.01 (0.17) (0.12) (0.06) (0.04) 12±2 18±0 0.16±0.03 0.19±0.01 (0.20) (0.13) (0.06) (0.03) 52±19 150±16 0.42±0.28 1.72±0.16 (0.88) (1.08) (0.16) (0.24) 58±10 116±6 0.51±0.10 1.09±0.19 (0.98) (0.83) (0.20) (0.15) 73±17 150±12 0.75±0.11 1.72±0.33 (1.24) (1.08) (0.29) (0.24) 41±5 80±10 1.09±0.30 2.39±0.34 (0.69) (0.58) (0.42) (0.34) 74±10 167±3 1.15±0.35 2.74±0.09 (1.25) (1.20) (0.45) (0.39) 137±25 453±30 1.74±0.03 3.65±0.45 (2.32) (3.26) (0.68) (0.52) 119±37 535±39 4.13±0.96 8.81±0.17 (2.02) (3.85) (1.61) (1.25) 58±5 102±4 0.95±0.06 1.71±0.11 (0.98) (0.73) (0.37) (0.24) 107±17 151±11 N.D. 1.84±0.08 (1.81) (1.09) (0.26) 98±25 292±40 0.83±0.05 2.12±0.10 (1.66) (2.10) (0.32) (0.30) 90±70 20±8 0.56±0.11 0.36±0.17 (1.53) (0.14) (0.22) (0.05) 58±6 118±5 0.46±0.10 0.82±0.12 (0.98) (0.85) (0.18) (0.12) 34±1 80±7 0.90±0.13 2.69±0.29 (0.58) (0.58) (0.35) (0.38) 74±9 56±2 1.27±0.27 1.05±0.21 (1.25) (0.40) (0.49) (0.15) 60±10 147±14 0.99±0.09 2.64±0.20 (1.02) (1.06) (0.39) (0.37) 58±9 126±16 0.86±0.32 2.01±0.20 (0.98) (0.91) (0.33) (0.28) 85±23 141±18 0.96±0.34 2.05±0.36 (1.44) (1.01) (0.37) (0.29) 91±36 149±16 1.10±0.38 2.56±1.21 (1.54) (1.07) (0.43) (0.36) 76±4 (1.29) 543±122 (3.91) 0.90±0.26 (0.35) 6.50±6.69 (0.92) ( ): 組織 / 血漿中放射能濃度比 (Kp) を示す. N.D.: 検出限界未満 ( 平均値 ±SD, n=3) 11
2.6.4 薬物動態試験の概要文 各種臓器における [ 14 C] ベポタスチン及び [ 125 I]BSA 由来の [ 14 C] 及び [ 125 I] の組織分布率を比較すると, 幼若イヌの腎臓及び成熟イヌの肝臓, 腎臓を除いて [ 14 C] 及び [ 125 I] の組織分布率は比較的良く一致していた. また, 幼若及び成熟イヌの [ 14 C] の Kp 値を比較すると, 脂肪及び骨髄において幼若イヌで Kp 値が高く, 薬物の組織移行性が異なっていた. 一方, 脂肪においては [ 125 I] の Kp 値の相違と比較して [ 14 C] の Kp 値の相違が大きく, 幼若イヌに特徴的な点として脂肪への高い移行性が挙げられる. なお, 脾臓については幼若イヌの [ 125 I] 濃度が検出限界未満であった. 表 2.6.4.4-2 幼若及び成熟イヌに [ 14 C] ベポタスチンベシル酸塩 (0.3 mg/kg) を経口投与 並びに [ 125 I]BSA(2.5 μg/kg) を同時に静脈内投与した後 4 時間の組織 分布率 ( 投与量に対する割合 ) 組織分布率 (%) 組織 [ 14 C] ([ 14 C] ベポタスチン ) [ 125 I] ([ 125 I]BSA) 幼若 成熟 幼若 成熟 大脳 0.13±0.03 0.05±0.01 0.18±0.06 0.06±0.02 小脳 0.01±0.01 0.01±0.00 0.02±0.01 0.01±0.00 下垂体 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00 胸腺 0.03±0.00 0.02±0.02 0.02±0.01 0.02±0.01 心臓 0.21±0.06 0.47±0.08 0.18±0.04 0.46±0.10 肺 0.36±0.06 0.63±0.11 0.47±0.16 0.90±0.17 肝臓 3.57±0.67 5.40±0.22 3.88±0.09 3.80±0.72 腎臓 0.83±0.24 1.18±0.07 2.46±0.53 1.70±0.23 副腎 0.01±0.01 0.00±0.00 0.01±0.00 0.01±0.01 脾臓 0.20±0.06 0.19±0.03 N.D. 0.20±0.03 膵臓 0.12±0.04 0.31±0.05 0.09±0.01 0.19±0.02 精巣 0.00±0.00 0.05±0.02 0.00±0.00 0.07±0.02 N.D.: 検出限界未満 ( 平均値 ±SD, n=3) 以上より,[ 14 C] ベポタスチンのイヌにおける組織移行性は成熟イヌと比較して, 幼若イヌにおいて骨髄や脂肪に高い移行性を示すものの, その他の組織においては両者間で大きな差は無いことが示された. また, 幼若イヌを用いた毒性試験 [2.6.6.3.4] では, 骨髄や脂肪において毒性学的変化は観察されていないことから,[ 14 C] ベポタスチンのこれらの組織への高い移行性に対する毒性学的な懸念は低いと推察された. 12
2.6.4 薬物動態試験の概要文 積放射能排泄率は投与後 24 時間までにそれぞれ 73.6% 及び 11.9% であり, 投与後 168 時間では 79.8% 及び 18.7% であった. また, その際の放射能の総回収率は 99.2% であった. また, 静脈内投与した時の尿及び糞中への累積放射能排泄率は投与後 24 時間までにそれぞれ 69.0% 及び 16.2% であり, 投与後 168 時間では 75.9% 及び 22.3% であった. また, その際の放射能の総回収率は 98.4% であった. イヌにおける [ 14 C] ベポタスチンの主排泄経路は腎を介した尿中への排泄であり, 幼若及び成熟イヌの間で排泄率に明らかな月齢差は認められなかった.[ 14 C] ベポタスチンベシル酸塩を経口及び静脈内投与後の尿中への放射能排泄率の比から算出した [ 14 C] ベポタスチンの消化管吸収率は, 幼若及び成熟イヌでそれぞれ 100.6% 及び 105.1% であった. したがって, 経口投与された [ 14 C] ベポタスチンは, 幼若及び成熟イヌにおいて消化管より速やかに, かつほぼ完全に吸収され, 主に未変化体のまま腎を介して尿中に排泄されることが明らかとなった. 2.6.4.7 薬物動態学的薬物相互作用該当なし 2.6.4.8 その他の薬物動態試験 該当なし 2.6.4.9 考察及び結論 [ 14 C] ベポタスチンベシル酸塩 (0.3 mg/kg) を幼若及び成熟イヌに経口及び静脈内投与した時の血漿中濃度推移は, 特に投与初期の時間帯において幼若イヌで低いことが明らかとなった. 薬物投与条件として幼若イヌは摂食条件下, 成熟イヌは絶食条件下であり, 食餌条件が異なることが経口投与時の C max 及び T max に一部影響を与えていると推察されたが, 静脈内投与時の投与初期の時間帯における影響は食餌条件の違いのみでは説明が難しいため, 分布容積に着目して検討を行った. 分布容積に影響を与える要因として, 血漿 - 組織間液容量 ( 分布容積の小さな化合物 ) や血漿蛋白結合率などが考えられる. そこで,[ 125 I]BSA を幼若及び成熟イヌに静脈内投与した時の薬物動態パラメータから, 血漿 - 組織間液容量を見積もったところ, 成熟イヌの 176 ml/kg に対して, 幼若イヌでは 370 ml/kg と, 幼若イヌで血漿 - 組織間液容量が約 2 倍であることが明らかとなった. また,[ 14 C] ベポタスチンの in vitro 血漿蛋白結合率測定の結果, 幼若イヌにおける非結合型分率は成熟イヌの約 1.3 倍であった. そこで, 薬物動態パラメータを非結合型薬物濃度基準で補正した結果を表 2.6.4.9-1 及び表 2.6.4.9-2 に示す. 17
2.6.4 薬物動態試験の概要文 表 2.6.4.9-1 幼若及び成熟イヌに [ 14 C] ベポタスチンベシル酸塩 (0.3 mg/kg) を経口投与 幼若イヌ 成熟イヌ した時の総薬物濃度基準並びに非結合型薬物濃度基準の薬物動態パラメータ C max (ng eq./ml) 118.7±14.0 (0.52) 227.0±14.8 C max,u (ng eq./ml) 62.7±7.4 (0.68) 91.9±6.0 の比較 AUC 0-8h (μg eq. h/ml) 0.70±0.12 (0.61) 1.14±0.04 AUC 0-8h,u (μg eq. h/ml) 0.37±0.06 (0.80) 0.46±0.01 AUC inf (μg eq. h/ml) 1 32±0.46 (0.70) 1 90±0.03 AUC inf,u (μg eq. h/ml) 0.70±0.24 (0.91) 0.77±0.01 ( ): 幼若イヌの成熟イヌに対する比率 ( 平均値 ±SD, n=3),u: 非結合型薬物濃度基準の薬物動態パラメータ 表 2.6.4.9-2 幼若及び成熟イヌに [ 14 C] ベポタスチンベシル酸塩 (0.3 mg/kg) を静脈内投与 幼若イヌ 成熟イヌ した時の総薬物濃度基準並びに非結合型薬物濃度基準の薬物動態パラメータ C 0 (ng eq./ml) 376.4±23.8 (0.61) 615.9±132.0 C 0,u (ng eq./ml) 198.8±12.6 (0.80) 249.4±53.5 の比較 V 0 (ml/kg) 559.8±37.8 (1.56) 359.9±89.2 V 0,u (ml/kg) 1060.2±71.5 (1.19) 888.7±220.3 Vd ss (ml/kg) 1032.9±60.2 (1.06) 972.8±124.8 Vd ss,u (ml/kg) 1956.2±113.9 (0.81) 2401.9±308.2 ( ): 幼若イヌの成熟イヌに対する比率 ( 平均値 ±SD, n=3),u: 非結合型薬物濃度基準の薬物動態パラメータ 幼若イヌ 成熟イヌ CL total (ml/h/kg) 147.1±31.1 (1.19) 123.1±3.8 CL total,u (ml/h/kg) 278.7±58.8 (0.92) 304.0±9.4 CL r (ml/h/kg) 107.4±17.7 (1.19) 90.0±3.5 CL r,u (ml/h/kg) 203.4±33 5 (0.92) 222.2±8.7 CL r, kidney (ml/h/g kidney) 6.1±2.0 (0.35) 17.5±3.0 CL r, kidney,u (ml/h/g kidney) 11.6±3.7 (0.27) 43.3±7.4 ( ): 幼若イヌの成熟イヌに対する比率 ( 平均値 ±SD, n=3),u: 非結合型薬物濃度基準の薬物動態パラメータ [ 14 C] ベポタスチンベシル酸塩をイヌに経口又は静脈内投与後の [ 14 C] ベポタスチンの初期の血中曝露を反映する全ての薬物動態パラメータにおいて, 非結合型薬物濃度基準の補正により, 幼若イヌと成熟イヌとの比が1に近づくことが示された. これにより, 幼若イヌと成熟イヌの血漿蛋白結合率の相違が, 投与初期の [ 14 C] ベポタスチンの血中曝露の相違の一因であることが明らかとなった. 一方, 幼若イヌの腎重量当りの腎クリアランスは, 非結合型分率の補正により成熟イヌの約 1/4 倍まで低下し, 幼若期は未熟な腎機能を相対腎重量が大きいことで補っているものと考えられた. 以上のように,[ 14 C] ベポタスチンベシル酸塩の経口及び静脈内投与時の幼若及び成熟イヌにおける [ 14 C] ベポタスチンの薬物動態を比較検討したところ, 成熟イヌと比較して幼若イヌで血漿中薬物濃度の低値が観察され, その差は特に投与初期に大きかった. なお,[ 14 C] ベポタスチ 18
2.6.4 薬物動態試験の概要文 ンの消化管吸収, 代謝及び排泄において幼若及び成熟イヌの間に明らかな相違は観察されなかった. したがって, 上述の現象の主な要因として, 幼若イヌでは血漿 - 組織間液容量が成熟イヌの約 2 倍であったこと, 並びに血漿中総蛋白濃度の違い ( 特にアルブミン濃度の違い ) によりベポタスチンの非結合型分率が成熟イヌの約 1.3 倍であったことが挙げられた.[ 14 C] ベポタスチンの幼若及び成熟イヌの間で観察された種々の薬物動態パラメータの相違は, いずれもイヌの成長過程における生理的変化に基づくものであると考察された. 2.6.4.10 図表本文中に記載した. 参考文献 [1] Glantz SA, Kernoff R, Goldman RH. Age-related changes in ouabain pharmacology. Ouabain exhibits a different volume of distribution in adult and young dogs. Circ Res. 1976;39:407-14. [2] Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE. Developmental pharmacology: drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med. 2003;349(12):1157-67. 19
タリオン 錠 5mg, タリオン 錠 10mg タリオン OD 錠 5mg, タリオン OD 錠 10mg 製造販売承認事項一部変更承認申請書 添付資料 第 2 部 ( モジュール 2) 2.6 非臨床試験の概要文及び概要表 2.6.5 薬物動態試験概要表 田辺三菱製薬株式会社 1
2.6.5 薬物動態試験概要表 目次 略語 略号一覧... 3 2.6.5 薬物動態試験概要表... 5 2.6.5.1 薬物動態試験 : 一覧表... 5 2.6.5.2 薬物動態試験 : 吸収 : 単回投与... 6 2.6.5.2.1 イヌ単回投与試験... 6 2.6.5.3 薬物動態試験 : 分布 (1)... 8 2.6.5.3.1 イヌにおける単回投与時の組織分布... 8 2.6.5.4 薬物動態試験 : 分布 (2)... 12 2.6.5.4.1 組織分布率... 12 2.6.5.5 薬物動態試験 : 分布 : 血漿 - 組織間液... 14 2.6.5.5.1 イヌ単回投与試験... 14 2.6.5.6 薬物動態試験 : その他の分布試験 (1)... 15 2.6.5.6.1 血漿蛋白結合 (in vitro)... 15 2.6.5.7 薬物動態試験 : その他の分布試験 (2)... 16 2.6.5.7.1 血球移行性 (in vitro)... 16 2.6.5.8 薬物動態試験 : 代謝 :In vivo... 17 2.6.5.8.1 イヌ血漿中及び尿中代謝物... 17 2.6.5.9 薬物動態試験 : 排泄 : 尿 糞中... 20 2.6.5.10 薬物動態試験 : 薬物相互作用... 21 2.6.5.11 薬物動態試験 : その他... 22 2.6.5.12 薬物動態試験 : 考察及び結論... 23 2.6.5.12.1 非結合型薬物濃度基準の薬物動態パラメータの比較... 23 2
2.6.5 薬物動態試験概要表 略語 略号一覧 略語 略号 略していない表現 ( 英語 ) 略していない表現 ( 日本語 ) AUC 0-8h AUC 0-8h,u AUC 0-24h AUC inf AUC inf,u area under the plasma concentration-time curve from time zero to 8h area under the plasma concentration-time curve from time zero to 8h based on the unbound drug area under the plasma concentration-time curve from time zero to 24h area under the plasma concentration-time curve from time zero to infinity area under the plasma concentration-time curve from time zero to infinity based on the unbound drug 時間 0 から投与後 8 時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 非結合型薬物濃度基準の時間 0 から投与後 8 時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積時間 0 から投与後 24 時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 時間 0 から無限時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 非結合型薬物濃度基準の時間 0 から無限時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 BSA bovine serum albumin 牛血清アルブミン C 0 C 0,u C 5 min initial plasma concentration of unchanged drug after intravenous administration initial plasma concentration of unchanged drug based on the unbound drug after intravenous administration plasma concentration at 5 min after administration 静脈内投与直後 ( 時間 0) の初期血漿中未変化体濃度 静脈内投与直後 ( 時間 0) の非結合型薬物濃度基準の初期血漿中未変化体濃度 投与後,5 分の血漿中濃度 C max maximum plasma concentration 最高血漿中濃度 C max,u maximum plasma concentration based on the unbound drug 非結合型薬物濃度基準の最高血漿中濃度 CMC-Na carboxymethylcellulose sodium カルボキシセルロースナトリウム CL (oral) oral clearance 経口クリアランス CL total total clearance 全身クリアランス CL total,u total clearance based on the unbound drug CL r renal clearance 腎クリアランス CL r,u renal clearance based on the unbound drug 非結合型薬物濃度基準の全身クリアランス 非結合型薬物濃度基準の腎クリアランス CL r, kidney renal clearance per kidney weight 腎重量当たりの腎クリアランス eq. equivalent 当量 GWC gamma well counter ガンマーウェルカウンター HPLC-RI Kp high performance liquid chromatograph with radioactivity detector tissue-to-plasma radioactivity concentration ratio 放射能検出器付き高速液体クロマトグラフ 組織 - 血漿中放射能濃度比 3
2.6.5 薬物動態試験概要表 略語 略号 略していない表現 ( 英語 ) 略していない表現 ( 日本語 ) LSC liquid scintillation counter 液体シンチレーションカウンター PK Pharmacokinetics 薬物動態 R B Blood-to-plasma radioactivity 血液 / 血漿中放射能濃度比 concentration ratio SD standard deviation 標準偏差 t 1/2 elimination half-life 半減期 T max time to reach maximum plasma 最高薬物濃度到達時間 concentration V 0 initial volume of distribution after administration 投与初期の分布容積 V 0,u initial volume of distribution based on the unbound drug after administration 非結合型薬物濃度基準の投与初期の分布容積 Vd volume of distribution 分布容積 Vd ss volume of distribution at steady-state 定常状態の分布容積 Vd ss,u volume of distribution at steady-state based on the unbound drug 非結合型薬物濃度基準の定常状態の分布容積 4
2.6.5 薬物動態試験概要表 薬物動態試験 : 吸収 : 単回投与 ( 続き ) PK パラメータ ( 14 C- ベポタスチン ) 経口投与静脈内投与幼若成熟幼若成熟 V 0 (ml/kg) 559.8 ± 37.8 359.9 ± 89.2 Vd ss (ml/kg) 1032.9 ± 60.2 972.8 ± 124.8 CL (oral) (ml/h/kg) 172.6 ± 49.5 112.3 ± 1.5 CL total (ml/h/kg) 147.1 ± 31.1 123.1 ± 3.8 CL r (ml/h/kg) 107.4 ± 17.7 90.0 ± 3.5 CL r, kidney (ml/h/kg) 6.1 ± 2.0 17.5 ± 3.0 : 非適用 投与は 14 C- ベポタスチンベシル酸塩として投与し, 濃度算出および解析は 14 C- ベポタスチンとして行った. ( 平均値 ± SD) 7
2.6.5 薬物動態試験概要表 薬物動態試験 : 分布 ( 続き ) 組織 血漿 59±12 血液 58±11 (0.98) 大脳 10±2 (0.17) 小脳 12±2 (0.20) 下垂体 52±19 (0.88) 胸腺 58±10 (0.98) 心臓 73±17 (1.24) 気管 41±5 (0.69) 肺 74±10 (1.25) 肝臓 137±25 (2.32) [ 14 C] (ng eq.of ベポタスチン /g or ml) 放射能濃度 [ 125 I] (ng eq.of BSA/g or ml) 幼若成熟幼若成熟 139±14 131±5 (0.94) 16±2 (0.12) 18±0 (0.13) 150±16 (1.08) 116±6 (0.83) 150±12 (1.08) 80±10 (0.58) 167±3 (1.20) 453±30 (3.26) 2.57±0.52 2.08±0.38 (0.81) 0.15±0.04 (0.06) 0.16±0.03 (0.06) 0.42±0.28 (0.16) 0.51±0.10 (0.20) 0.75±0.11 (0.29) 1.09±0.30 (0.42) 1.15±0.35 (0.45) 1.74±0.03 (0.68) 7.06±0.43 4.31±0.30 (0.61) 0.25±0.01 (0.04) 0.19±0.01 (0.03) 1.72±0.16 (0.24) 1.09±0.19 (0.15) 1.72±0.33 (0.24) 2.39±0.34 (0.34) 2.74±0.09 (0.39) 3.65±0.45 (0.52) 9
2.6.5 薬物動態試験概要表 薬物動態試験 : 分布 ( 続き ) 組織 腎臓 119±37 (2.02) 副腎 58±5 (0.98) 脾臓 107±17 (1.81) 膵臓 98±25 (1.66) 脂肪 90±70 (1.53) 骨格筋 58±6 (0.98) 皮膚 34±1 (0.58) 骨髄 74±9 (1.25) 動脈 60±10 (1.02) 精巣 58±9 (0.98) 胃 85±23 (1.44) [ 14 C] (ng eq.of ベポタスチン /g or ml) 放射能濃度 [ 125 I] (ng eq.of BSA/g or ml) 幼若成熟幼若成熟 535±39 (3.85) 102±4 (0.73) 151±11 (1.09) 292±40 (2.10) 20±8 (0.14) 118±5 (0.85) 80±7 (0.58) 56±2 (0.40) 147±14 (1.06) 126±16 (0.91) 141±18 (1.01) 4.13±0.96 (1.61) 0.95±0.06 (0.37) 8.81±0.17 (1.25) 1.71±0.11 (0.24) N.D. 1.84±0.08 (0.26) 0.83±0.05 (0.32) 0.56±0.11 (0.22) 0.46±0.10 (0.18) 0.90±0.13 (0.35) 1.27±0.27 (0.49) 0.99±0.09 (0.39) 0.86±0.32 (0.33) 0.96±0.34 (0.37) 2.12±0.10 (0.30) 0.36±0.17 (0.05) 0.82±0.12 (0.12) 2.69±0.29 (0.38) 1.05±0.21 (0.15) 2.64±0.20 (0.37) 2.01±0.20 (0.28) 2.05±0.36 (0.29) 10
2.6.5 薬物動態試験概要表 薬物動態試験 : 分布 ( 続き ) 組織 小腸 91±36 (1.54) 大腸 76±4 (1.29) [ 14 C] (ng eq.of ベポタスチン /g or ml) 放射能濃度 [ 125 I] (ng eq.of BSA/g or ml) 幼若成熟幼若成熟 149±16 (1.07) 543±122 (3.91) 1.10±0.38 (0.43) 0.90±0.26 (0.35) ( ): 組織 / 血漿中濃度比 (Kp 値 ) を示す. N.D.: 検出限界未満 ( 平均値 ±SD) 投与は 14 C ベポタスチンベシル酸塩として投与し, 濃度算出は 14 C- ベポタスチンとして表示した. 2.56±1.21 (0.36) 6.50±6.69 (0.92) 11
2.6.5 薬物動態試験概要表 薬物動態試験 : 分布 ( 続き ) 組織 [ 14 C] ( 14 C- ベポタスチン ) 幼若 [ 125 I] ( 125 I-BSA) 組織分布率 (%) [ 14 C] ( 14 C- ベポタスチン ) 成熟 [ 125 I] ( 125 I-BSA) 大脳 0.13±0.03 0.18±0.06 0.05±0.01 0.06±0.02 小脳 0.01±0.01 0.02±0.01 0.01±0.00 0.01±0.00 下垂体 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00 胸腺 0.03±0.00 0.02±0.01 0.02±0.02 0.02±0.01 心臓 0.21±0.06 0.18±0.04 0.47±0.08 0.46±0.10 肺 0.36±0.06 0.47±0.16 0.63±0.11 0.90±0.17 肝臓 3.57±0.67 3.88±0.09 5.40±0.22 3.80±0.72 腎臓 0.83±0.24 2.46±0.53 1.18±0.07 1.70±0.23 副腎 0.01±0.01 0.01±0.00 0.00±0.00 0.01±0.01 脾臓 0.20±0.06 N.D. 0.19±0.03 0.20±0.03 膵臓 0.12±0.04 0.09±0.01 0.31±0.05 0.19±0.02 精巣 0.00±0.00 0.00±0.00 0.05±0.02 0.07±0.02 N.D.: 検出限界未満 0.00:0.005% 未満 ( 平均値 ±SD) 13
2.6.5 薬物動態試験概要表 イヌ血漿中及び尿中代謝物 ( 続き ) 血漿中代謝物 経口投与 血漿中放射能に占める割合 (%) 30 分 3 時間 6 時間 24 時間 幼若成熟幼若成熟幼若成熟幼若成熟 ベポタスチン 99.2 ± 0.2 98.2 ± 0.5 97.4 ± 1.0 95.3 ± 0.4 97.8 ± 1.6 97.3 ± 0.4 78.6 ± 10.0 79.6 ± 1.7 その他 0.8 ± 0.2 1.8 ± 0.5 2.3 ± 1.6 3.6 ± 0.4 0.9 ± 0.6 1.1 ± 0.4 7.9 ± 8.5 4.4 ± 1.3 回収率 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.0 99.7 ± 0.6 98.9 ± 0.1 98.6 ± 1.2 98.4 ± 0.1 86.5 ± 4.5 84.1 ± 0.6 静脈内投与 血漿中放射能に占める割合 (%) 30 分 4 時間 24 時間 幼若成熟幼若成熟幼若成熟 ベポタスチン 98.3 ± 1.1 98.2 ± 0.6 98.5 ± 1.6 97.7 ± 0.6 84.1 ± 5.5 82.7 ± 1.8 その他 1.5 ± 1.1 1.4 ± 0.5 1.1 ± 1.0 1.5 ± 0.2 2.3 ± 4.0 1.4 ± 2.4 回収率 99.8 ± 0.3 99.6 ± 0.3 99.6 ± 0.7 99.2 ± 0.7 86.4 ± 3.6 84.1 ± 1.0 ( 平均値 ±SD) 18
2.6.5 薬物動態試験概要表 イヌ血漿中及び尿中代謝物 ( 続き ) 尿中代謝物 経口投与 ベポタスチン 尿中放射能に占める割合 (%) 0~4 時間 4~8 時間 8~24 時間 0~24 時間幼若成熟幼若成熟幼若成熟幼若成熟 96.5 ± 0.9 (17.5 ± 6.6) 97.0 ± 0.8 (24.8 ± 5.7) 95.5 ± 0.6 (37.3 ± 7.4) 95.2 ± 1.1 (23.1 ± 6.9) 89.9 ± 2.5 (17.6 ± 4.6) 91.5 ± 3.2 (21.7 ± 2.8) 93.3 ± 0.3 (71.6 ± 1.8) 94.2 ± 0.6 (69.3 ± 4.0) その他 3.5 ± 0.9 3.0 ± 0.8 4.4 ± 0.6 4.8 ± 1.1 10.1 ± 2.5 8.3 ± 3.2 6.6 ± 0.2 5.7 ± 0.6 回収率 100.0 ± 0.1 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.1 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.0 99.8 ± 0.1 99.9 ± 0.2 99.9 ± 0.0 尿中放射能に占める割合 (%) 静脈内投与 0~4 時間 4~8 時間 8~24 時間 0~24 時間 幼若 成熟 幼若 成熟 幼若 成熟 幼若 成熟 ベポタスチン 97.4 ± 1.7 (32.7 ± 4.4) 96.8 ± 0.3 (30.2 ± 6.4) 93.4 ± 5.7 (21.2 ± 2.7) 95.7 ± 0.8 (18.9 ± 0.5) 95.1 ± 0.8 (17.0 ± 4.6) 93.4 ± 0.6 (16.9 ± 1.1) 94.3 ± 0.9 (70.0 ± 0.3) 95.9 ± 0.7 (66.2 ± 5.9) その他 2.6 ± 1.7 3.2 ± 0.3 6.6 ± 5.7 4.3 ± 0.8 4.9 ± 0.8 6.3 ± 0.6 5.7 ± 0.9 4.0 ± 0.7 回収率 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.0 99.7 ± 0.1 100.0 ± 0.0 99.9 ± 0.0 ( ): 投与量に対する排泄率 (%) ( 平均値 ±SD) 19
2.6.5 薬物動態試験概要表 2.6.5.10 薬物動態試験 : 薬物相互作用 該当箇所なし 21
2.6.5 薬物動態試験概要表 2.6.5.11 薬物動態試験 : その他 該当箇所なし 22
2.6.5 薬物動態試験概要表 非結合型薬物濃度基準の薬物動態パラメータの比較 ( 続き ) PK パラメータ 経口投与幼若成熟比 ( 幼若 / 成熟 ) C max (ng eq./ml) 118.7 ± 14.0 227.0 ± 14.8 0.52 C max,u (ng eq./ml) 62.7 ± 7.4 91.9 ± 6.0 0.68 AUC 0-8h (μg eq. h/ml) 0.70 ± 0.12 1.14 ± 0.04 0.61 AUC 0-8h,u (μg eq. h/ml) 0.37 ± 0.06 0.46 ± 0.01 0.80 AUC inf (μg eq. h/ml) 1.32 ± 0.46 1.90 ± 0.03 0.70 AUC inf,u (μg eq. h/ml) 0.70 ± 0.24 0.77 ± 0.01 0.91 PK パラメータ 静脈内投与 幼若 成熟 比 ( 幼若 / 成熟 ) C 0 (ng eq./ml) 376.4 ± 23.8 615.9 ± 132.0 0.61 C 0,u (ng eq./ml) 198.8 ± 12.6 249.4 ± 53.5 0.80 V 0 (ml/kg) 559.8 ± 37.8 359.9 ± 89.2 1.56 V 0,u (ml/kg) 1060.2 ± 71.5 888.7 ± 220.3 1.19 Vd ss (ml/kg) 1032.9 ± 60.2 972.8 ± 124.8 1.06 Vd ss,u (ml/kg) 1956.2 ± 113.9 2401.9 ± 308.2 0.81 AUC inf (μg eq. h/ml) 1.49 ± 0.28 1.73 ± 0.05 0.86 CL total (ml/h/kg) 147.1 ± 31.1 123.1 ± 3.8 1.19 CL total,u (ml/h/kg) 278.7 ± 58.8 304.0 ± 9.4 0.92 CL r (ml/h/kg) 107.4 ± 17.7 90.0 ± 3.5 1.19 CL r,u (ml/h/kg) 203.4 ± 33.5 222.2 ± 8.7 0.92 CL r, kidney (ml/h/kg) 6.1 ± 2.0 17.5 ± 3.0 0.35 CL r, kidney,u (ml/h/kg) 11.6 ± 3.7 43.3 ± 7.4 0.27 投与は 14 C ベポタスチンベシル酸塩として投与し, 濃度算出は 14 C- ベポタスチンとして表示し 薬物動態解析を行った. in vitro 血漿蛋白結合率 (0.3 μg eq./ml) の各々値を用いて, 非結合型薬物濃度基準の薬物動態パラメータに補正した. ( 平均値 ± SD) 24