急* 45 病AML略語一覧 急性骨髄性白血病 AML Ⅰ クリニカルクエスチョン一覧 CQ 1 小児 AML の治療方針の決定に必要な分類と検査は何か CQ 2 小児 AML の標準的寛解導入治療は何か CQ 3 小児 AML の寛解後の標準的治療は何か CQ 4 小児 AML 治療における造血幹細胞移植の役割は何か CQ 5 再発小児 AML の治療は何か CQ 6 小児 APL の標準的治療は何か CQ 7 Down 症候群の AML の治療は何か 性骨髄性白血Ⅱ 略語一覧 AML (Acute Myeloid Leukemia, 急性骨髄性白血病 ) APL (Acute Promyelocytic Leukemia, 急性前骨髄球性白血病 ) FAB (French American British) WHO (World Health Organization) ATRA (All trans Retinoic Acid, トレチノインまたはオールトランスレチノイン酸 ) DIC (Disseminated Intravascular Coagulation, 播種性血管内凝固 症候群 ) CALGB(The Cancer and Leukemia Group B) SCT (Stem Cell Transplantation, 造血幹細胞移植 ) EFS (Event Free Survival, 無イベント生存 ) ( ガイドライン掲載順 )
46 * 急性骨髄性白血病 AML Ⅲ クリニカルクエスチョン C Q 1 小児 AML の治療方針の決定に必要な分類と検査は何か 推奨 1 小児 AML は Down 症候群に伴う AML と APL, およびその他の AML に分けて個別の治療法を行う これらの分類を行うためには診察所見に加えて, 白血病細胞の形態学的診断と染色体 遺伝子検査が必要である エビデンスレベル :Ⅲ 推奨グレード :A 解 説急性骨髄性白血病 (AML) の代表的分類には形態を中心にした FAB 分類 ( 表 1) と染色体 遺伝子異常を中心にした WHO 分類 ( 表 2) 1) がある 小児 AML の 10 15% を占める Down 症候群 (21 番染色体のトリソミー ) に伴う AML では, より強度の低い薬物療法でも長期生存が得られることが知られており,Down 症候群を診察所見によ 表 1 急性骨髄性白血病の FAB 分類 M0 最未分化型急性骨髄芽球性白血病 : 光学顕微鏡的 MPO 陰性, 電子顕微鏡的 MPO 陽性,CD13 and/or CD33 陽性, リンパ球系マーカー陰性 M1 未分化型急性骨髄芽球性白血病 : 芽球の 3% 以上が MPO 陽性, 顆粒球系への分化傾向少ない M2 分化型急性骨髄芽球性白血病 : 前骨髄球やそれ以降への分化傾向が強い M3 急性前骨髄球性白血病 : 多数の顆粒のある異形前骨髄球,faggot 細胞 ( 束状の Auer 小体 ),DIC による著しい出血傾向 M3v 微小顆粒型 : 非常に細かい顆粒が細胞質一面にみられる, 一見単球様だがエステラーゼ染色陰性, 臨床的, 細胞遺伝学的には治療法も含め M3 と同じ M4 急性骨髄単球性白血病 : 骨髄で NEC の 30% 以上が芽球,20% 以上が単球系, 末梢血の単球が 5,000/μL 以上 M4Eo 好酸球増多型 : 骨髄で好酸球が NEC の 5% 以上, 好塩基性の異常な顆粒 M5 急性単球性白血病 : 単芽球, 前単球, 単球が骨髄の NEC の 80% 以上 M5a 未分化型 : 全単球の 80% 以上が単芽球 M5b 分化型 : 全単球の 80% 未満が単芽球, 残りは前単球と単球 M6 急性赤白血病 : 骨髄で赤芽球が ANC の 50% 以上, 骨髄芽球が NEC の 30% 以上 M7 急性巨核芽球性白血病 : 電子顕微鏡的 PPO 陽性,CD41 and/or CD42 陽性, 骨髄線維症のため生検が必要となることがある,Down 症候群の多くはこのタイプ NEC ; nonerythroid cells, bone marrow cells excluding erythroblasts ANC ; all nucleated bone marrow cell
1) また, 小児 AML の約 10% を占める急性前骨髄球性白病AMLり診断することは重要である CQ1 * 47 血病 (APL) は形態に特徴があり, 高度の出血傾向を示し,ATRA( トレチノイン ) を用いた特異的分化誘導療法により飛躍的に治療成績が向上することから 1), 形態学的診断 (FAB 分類の M3) が重要となってくる 1) 表 2 急性骨髄性白血病の WHO 分類 1) 特定の遺伝子染色体異常を有する AML t(8 ; 21)(q22 ; q22),runx1 RUNX1T1(CBFA/ETO) を有する AML inv(16)(p13q22) または t(16 ; 16)(p13 ; q22),cbfb MYH11 を有する AML t(15 ; 17)(q22 ; q12),pml RARA を有する APL t(9 ; 11)(p22 ; q23),mllt3 MLL を有する AML t(6 ; 9)(p23 ; q34),dek NUP214 を有する AML inv(3)(q21q26.2) または t(3 ; 3)(q21 ; q26.1),rpn1 EVI1 を有する AML t(1 ; 22)(p12 ; q13),rbm15 MKL1 を有する AML(megakaryoblastic) NPM1 遺伝子変異を有する AML CEBPA 遺伝子変異を有する AML 2) 骨髄異形成関連の変化を有する AML 3) 治療関連骨髄性腫瘍 4) 特定不能の AML 最未分化型 AML 未分化型 AML 分化型 AML 急性骨髄単球性白血病 急性単球性白血病 急性赤白血病 急性巨核芽球性白血病 急性好塩基球性白血病 骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症 5) 骨髄肉腫 6)Down 症候群関連骨髄増殖症 一過性異常骨髄症 Down 症候群関連骨髄性白血病 7) 芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍 急性骨髄性白血推奨 2 その他の AML に関しては, 白血病細胞の染色体 遺伝子分析結果および初期治療反応性に基づくリスク分類を用いて層別化治療を行う エビデンスレベル :Ⅲ 推奨グレード :A 解 説 AML の染色体異常のうち t(8 ; 21),inv(16) または t(16 ; 16) は予後良好因子であり,
48 * 急性骨髄性白血病 AML monosomy 5,monosomy 7,5q は予後不良因子である 2 5) また, 初期治療反応性不良も強力な予後不良因子であることが知られている 2,4 6) そこで, 表 3 に示すように染色体分析結果と初期治療反応性に基づいて予後不良因子をもつ群を高リスク群, 予後良好因子をもつ群を低リスク群, いずれももたない群を中間リスク群に層別化し, 薬物療法の強度を設定し, 造血幹細胞移植 (SCT) の適応を決定する層別化治療が行われる 7,8) 遺伝子異常である FMS like tyrosine kinase 3 の internal tandem duplication( 以下, FLT3 ITD) 陽性も予後不良因子であることが最近明らかとなり 9,10), 本邦を含め 3 つの研究グループが治療層別化に用いている 6,7) その他, 染色体の 11q23 を含む転座 11), t(6 ; 9) などの染色体異常,MLL,c Kit などの遺伝子異常と予後との関係が明らかとなってきている 2,7) 表 3 急性骨髄性白血病のリスク分類と治療選択 リスク群 予後因子 治 療 高リスク 1 コースの化学療法で完全寛解に入らず, 2 コース後に完全寛解に入った例 Monosomy 7, 5q, t(16 ; 21)(p11 ; q22), Ph1,FLT3 ITD を有する例 同種 SCT 中間リスク 高リスク, 低リスクを除いた例 強化した化学療法 低リスク 1 コースの化学療法で完全寛解に入った t(8 ; 21),inv(16),t(16 ; 16) を有する例 化学療法
急CQ2 * 49 病AMLC Q 2 小児 AML の標準的寛解導入治療は何か 推奨 1 de novo AML の寛解導入治療としてシタラビン持続静注とアントラサイクリンの併用を基本とした化学療法を用いる エビデンスレベル :Ⅰ 推奨グレード :A 解説 AML における標準的寛解導入治療は, シタラビン 100 mg/m 2 の持続静注 7 日間とダウノルビシン 45 mg/m 2 の 3 日間投与を組み合わせた 7 and 3 療法である 12) 実際は, 各研究グループにおいて抗がん剤の投与量, 投与法, 併用薬剤に工夫がこらされ, 寛解導入率は 80 90% のレベルに達している 8,13 15) 併用抗がん剤に関しては, エトポシド,thioguanine など, またアントラサイクリンとしてダウノルビシンに代えてミトキサントロン, イダルビシンなどが導入されたが, 治療成績の向上についての報告は一定しておらず, その意義は確立していない 16 19) 本邦では,ANLL91 研究,AML99 研究におけるシタラビン, ミトキサントロンにエトポシドを併用した寛解導入治療にて完全寛解率は 90% に達している 16,20) 性骨髄性白血
50 * 急性骨髄性白血病 AML C Q 3 小児 AML の寛解後の標準的治療は何か 推奨 寛解導入後化学療法として大量シタラビン療法を含む複数回の多剤併用強化療法を行う エビデンスレベル :Ⅲ 推奨グレード :A 解 説寛解導入治療は 1 2 回, 強化療法は 2 4 回 ( あわせて 4 回以上 ) 繰り返す 21 24) 使用抗がん剤はシタラビンとアントラサイクリンが中心である 成人 AML においては, 米国の CALGB が大量シタラビン投与群では通常量投与群に比して寛解持続期間が有意に延長し 25), 特に t(8 ; 21) 陽性例では, 大量シタラビン療法を 3 4 コースと繰り返したほうが,1 コースしか含まれていない治療群に比して有意に生存率が高かった 26) と報告している 小児 AML では, 多くの研究グループにおいて大量シタラビン療法を用いている 21 23) 本邦の AML99 研究,CCLSG 9805 研究をはじめとして, 無イベント生存 (EFS) は 50 60%, 全生存率は 60 70% に達している 8,27,28) フランスの LAME89/91 研究において強化療法後の維持療法の有無によるランダム化比較試験を行った結果, 無病生存率で両者間に有意差を認めず, 全生存率は維持療法無し群が有意に成績良好であった 29,30) 現在, ドイツを中心とした BFM グループのみが小児 AML で維持療法を行っている 31)
急CQ4 * 51 病AMLC Q 4 小児 AML 治療における造血幹細胞移植の役割は何か 推奨第一寛解期の高リスク群に対しては同種 SCT の適応がある エビデンスレベル :Ⅲ 推奨グレード :B 解説第一寛解期に同種 SCT の適応があるのは, 表 3 に示した染色体 遺伝子異常を認める例および初期治療反応不良例などの高リスク群である 高リスク群の 5 年全生存率は 47 57% であり, 中間リスク群, 低リスク群の 72 87% と比較して明らかに不良であることから 8,24), 同種 SCT の適応である 成人においては化学療法と比較し, 同種 SCT の優位性を示す明確なデータが存在する 32,33) 移植ドナーについては,HLA 適合同胞骨髄が第一選択となるが,HLA 適合非血縁骨髄も HLA 適合同胞とほぼ同等の成績が得られている 34) 欧州 Eurocord の報告では, 95 例の小児 AML に非血縁臍帯血移植を行い良好な成績が得られており,HLA 適合同胞が得られない場合に非血縁臍帯血移植も選択肢の一つとなる 35) 低リスク群は化学療法単独で長期生存が望めるため, 第一寛解期における移植の適応はない なお, 本ガイドラインの記述は日本造血細胞移植学会の 造血幹細胞移植の適応ガイドライン (2002) 36) に準じている 性骨髄性白血
52 * 急性骨髄性白血病 AML C Q 5 再発小児 AML の治療は何か 推奨 再寛解導入治療で第二寛解に導入できた場合には, 非血縁を含むあらゆるドナーソースからの同種 SCT を行う エビデンスレベル :Ⅲ 推奨グレード :B 解 説諸外国における再発 AML 全体の 5 年全生存率は, 同種 SCT を施行した症例を一部含めても 23 33% と不良であり, 同種 SCT を行わなかった場合は 0% との報告がある 37,38) 一方, 再寛解導入治療により第二寛解が得られた場合, 同種 SCT を行うことで 58 62% の 5 年生存率が得られている 39 41) ドナーソース別では, 血縁ドナーからの移植で 68% 34), 非血縁ドナーからの移植で 45 58% 34,42), 臍帯血移植で 50 55% 34,35) の 5 年生存率が得られている
急CQ6 * 53 病AMLC Q 6 小児 APL の標準的治療は何か 推奨トレチノイン, アントラサイクリン, シタラビンを含む複数回の多剤併用強化療法を行う エビデンスレベル :Ⅱ 推奨グレード :A 解説 APL は発症に伴ってしばしば致死的な DIC を合併するため, 形態学的に APL の診断がなされた時点で oncologic emergency として扱い, 速やかに ( 染色体や遺伝子診断の結果を待つことなく ) 寛解導入治療を開始する 43,44) APL の key drug はトレチノイン (ATRA) とアントラサイクリンであり, この 2 剤とシタラビンによる寛解導入治療で小児 APL の場合は 95% 前後に完全寛解が得られる 導入中の主要な合併症は DIC と APL 分化症候群 ( レチノイン酸症候群 ) で, 白血病治療と平行してこれらの致死的合併症の予防, 治療が必須である 45,46) 完全寛解到達後は,ATRA とアントラサイクリンを中心とする複数回の強化療法と ATRA による維持療法を行う これらの治療により, 小児 APL では約 75% の EFS, 約 85% の全生存率が得られる 47 49) 本邦で行われた多施設共同研究 AML99 M3 研究では, 完全寛解率 96%, 導入中死亡率 3.4%,4 年 EFS 90%,4 年累積再発率 3.6%, などの成績が得られている 50) 性骨髄性白血
54 * 急性骨髄性白血病 AML C Q 7 Down 症候群の AML の治療は何か 推奨 治療強度を軽減したシタラビンとアントラサイクリンを含む多剤併用療法を行う エビデンスレベル :Ⅲ 推奨グレード :A 解 説ドイツを中心とした欧州の BFM グループや米国などでは当初, 非 Down 症児の AML に準じた治療を行っていたが,Down 症児は非 Down 症児に比べ治療反応性が良好である一方, 骨髄抑制をはじめとする治療関連毒性が強いことが問題であった それを踏まえて近年では, 非 Down 症児の AML 治療を減弱した研究が行われ,3 年 EFS が 75 90% と治療成績の向上が得られている 51 53) 一方, 本邦では,1987 97 年の AT DS 研究,2000 04 年の AML99 Down プロトコール研究と Down 症候群の AML に特化した治療研究が行われ,3 年 EFS が 80 85% と欧米に遜色ない良好な成績をあげている 54,55)
急* 55 病AML文献検索と文献採択 Ⅳ 文献検索と文献採択 CQ1 小児 AML の治療方針の決定に必要な分類と検査は何か本項目は関連キーワードが多岐に及び, システマティックな文献検索方法は適用できないため省略した CQ2 小児 AML の標準的寛解導入治療は何か CQ3 小児 AML の寛解後の標準的治療は何か初版のガイドラインの更新 Medline による過去 4 年間 (2007 2010) の文献検索 (aml & treatment & childhood) で得られた 128 件に加えて, これ以外の方法で検索した文献, 専門学会 研究会や班会議等の研究報告書なども参考にした結果, 初版のガイドラインに記載されている文献 12 件から 5 件を削除し, あらたに 14 件 ( うち medline 検索 3 件 ) を追加して最終的に 21 件を採用した CQ4 小児 AML 治療における造血幹細胞移植の役割は何か初版のガイドラインの更新 Medline による過去 4 年間 (2007 2010) の文献検索 (aml & sct) で得られた 121 件に加えて, 専門学会 研究会や班会議等の研究報告書なども参考にした結果, 初版のガイドラインに記載されている文献 5 件を削除し, あらたに 7 件 ( うち medline 検索 0 件 ) を追加して最終的に 7 件を採用した 性骨髄性白血 CQ5 再発小児 AML の治療は何か初版のガイドラインにはない CQ Medline による過去 10 年間 (2001 2010) の文献検索 (aml & relapsed & childhood で 51 件,aml & recurrence & childhood で 57 件 ) に加えて, これ以外の方法で検索した文献, 専門学会 研究会や班会議等の研究報告書なども参考にした結果, 最終的に 8 件 ( うち medline 検索 2 件 ) を採用した CQ6 小児 APL の標準的治療は何か初版のガイドラインの更新 Medline による過去 10 年間 (2001 2010) の文献検索 (acute promyelocytic leukemia & all child & treatment) で得られた 306 件から 5 件を採用し, これ以外の方法で検索した 3 件を加えて最終的に 8 件を採用した CQ7 Down 症候群の AML の治療は何か初版のガイドラインの更新 Medline による過去 4 年間 (2007 2010) の文献検索 (aml & down syndrome) で得られた 43 件に加えて, これ以外の方法で検索された文献も参考にした結果, 初版のガイドラインに記載されている文献 12 件から 9 件を削除し, あらたに 2 件 ( うち medline 検索 1 件 ) を追加して最終的に 5 件を採用した
56 * 急性骨髄性白血病 AML 文献 1)Arber DA, et al : Acute myeloid leukemia with recurrent geneteic abnormalities. WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th ed, IARC, 2007, p109 148. 2)Meshinchi S, Arceci RJ : Prognostic factors and risk based therapy in pediatric acute myeloid leukemia. Oncologist 12 : 341 355, 2007. ( 構造化抄録 ) 3)Grimwade D, Walker H, Oliver F, et al : The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML : analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML 10 trial. Blood 92 : 2322 2333, 1998. (Ⅳ)( 構造化抄録 ) 4)Wheatley K, Burnett AK, Goldstone AH, et al : A simple, robust, validated and highly predictive index for the determination of risk directed therapy in acute myeloid leukaemia derived from the MRC AML 10 trial. Br J Haematol 107 : 69 79, 1999. (Ⅳ)( 構造化抄録 ) 5)Creutzig U, Zimmermann M, Ritter J, et al : Definition of a standard risk group in children with AML. Br J Haematol 104 : 630 639, 1999. 6) 多和昭雄 : 急性骨髄性白血病の治療. 日小血会誌 23 : 257 265, 2009. 7)Kaspers GJ, Zwaan CM : Pediatric acute myeloid leukemia : towards high quality cure of all patients. Haematologica 92 : 1519 1532, 2007. ( 構造化抄録 ) 8)Tsukimoto I, Tawa A, Horibe K, et al : Risk stratified therapy and the intensive use of cytarabine improves the outcome in childhood acute myeloid leukemia : the AML99 trial from the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. J Clin Oncol 27 : 4007 4013, 2009. (Ⅲ) ( 構造化抄録 ) 9)Meshinchi S, Alonzo TA, Stirewalt DL, et al : Clinical implications of FLT3 mutations in pediatric AML. Blood 108 : 3654 3661, 2006. (Ⅳ) 10)Shimada A, Taki T, Tabuchi K, et al : Tandem duplications of MLL and FLT3 are correlated with poor prognoses in pediatric acute myeloid leukemia : a study of the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. Pediatr Blood Cancer 50 : 264 269, 2008. (Ⅳ) 11)Balgobind BV, Raimondi SC, Harbott J, et al : Novel prognostic subgroups in childhood 11q23/ MLL rearranged acute myeloid leukemia : results of an international retrospective study. Blood 114 : 2489 2496, 2009. 12)Vormoor J, Boos J, Stahnke K, et al : Therapy of childhood acute myelogenous leukemias. Ann Hematol 73 : 11 24, 1996. ( 構造化抄録 ) 13)Kaspers GJ, Creutzig U : Pediatric acute myeloid leukemia : international progress and future directions. Leukemia 19 : 2025 2029, 2005. ( 構造化抄録 ) 14)Stevens RF, Hann IM, Wheatley K, et al : Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukemia : results of the United Kingdom Medical Research Council s 10th AML trial. Br J Haematol 101 : 130 140, 1998. (Ⅱ) 15)Creutzig U, Zimmermann M, Lehrnbecher T, et al : Less toxicity by optimizing chemotherapy, but not by addition of granulocyte colony stimulating factor in children and adolescents with acute myeloid leukemia : results of AML BFM98. J Clin Oncol 24 : 4499 4506, 2006. (Ⅱ) 16)Hann IM, Stevens RF, Goldstone AH, et al : Randomized comparison of DAT versus ADE as induction chemotherapy in children and younger adults with acute myeloid leukemia. Results of the Medical Research Council s 10th AML trial(mrc AML 10). Blood 89 : 2311 2318, 1997.(Ⅱ) 17)Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, et al : Idarubicin improves blast cell clearance during induction therapy in children with AML : results of study AML BFM93. Leukemia 15 : 348 354, 2001. (Ⅱ) 18)O Brien TA, Russell SJ, Vowels MR, et al : Results of consecutive trials for children newly diagnosed with acute myeloid leukemia from the Australian and New Zealand Children s Cancer Study Group. Blood 100 : 2708 2716, 2002. (Ⅲ) 19)Lange BJ, Smith FO, Feusner J, et al : Outcomes in CCG 2961, a Children s Oncology Group Phase 3 Trial for untreated pediatric acute myeloid leukemia : a report fron the Children s Oncology Group. Blood 111 : 1044 1053, 2008. (Ⅱ) 20) 気賀沢寿人 : 小児急性骨髄性白血病の治療の進歩. 日小血会誌 14 : 288 297, 2000. 21)Absalon MJ, Smith FO : Treatment strategies for pediatric acute myeloid leukemia. Expert Opin Pharmacother 10 : 57 79, 2009. (Ⅳ) 22)Rubnitz JE : Childhood acute myeloid leukemia. Curr Treat Options Oncol 9 : 95 105, 2008. (Ⅳ) 23)Rubnitz JE, Gibson B, Smith FO : Acute myeloid leukemia. Pediatr Clin North Am 55 : 21 51, 2008. (Ⅳ) 24)Gibson BE, Wheatley K, Hann IM, et al : Treatment strategy and long term results in paediatric
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