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1 (2007 ) GVHD 14. GVHD GVHD 4. 5.VOD HLA

2 7969 HLA HLA GVHD Kaplan-Meier Log rank test generalized Wilcoxon test HLA A,B,DR DNA HLA HLA HLA-A B DR HLA-DR HLA-C

3

4

5 AP :accelerated phase of chronic myeloid leukemia ALL:acute lymphoblastic leukemia AML:acute myelogenous leukemia ANLL:acute non-lymphoblastic leukemia BC:blastic crisis of chronic myeloid leukemia AC:accelerated phase of chronic myeloid leukemia BU:busulfan CA: Ara-C CML:chronic myeloid leukemia CP:chronic phase of chronic myeloid leukemia CR:complete remission CSP:cyclosporine-A A CY: cyclophosphamide FK:FK506 GVHD:graft versus host disease agvhd:acute GVHD cgvhd:chronic GVHD HLA:human leukocyte antigen LP: L-PAM (melphalan) MDS: myelodysplastic syndrome MTX:methotrexate PH:Philadelphia chromosome REL:relapse SAA:severe aplastic anemia TBI: total body irradiation VOD:veno-occulusive disease VP: VP16 : ALL ANLL CML : ALL, ANLL, CML

6 P P P 0.05

7

8 p < p <

9 p = p =

10 p = p =

11 p = p =

12 p = p =

13 p = p =

14 p = p =

15 p = p =

16 p = p =

17 p = p =

18 p = p =

19 HLA p = HLA p =

20 HLA p = HLA p =

21 HLA p = HLA-A p =

22 HLA-B p < HLA-DRB1 p =

23 Ph Ph+ Ph+ Ph+ HLA HLA HLA HLA HLA-A HLA-A HLA-A HLA-A HLA-B HLA-B HLA-B HLA-B HLA-DRB1 HLA-DRB1 HLA-DRB1 HLA-DRB1

24 p < p <

25 p < p =

26 Ph p = Ph+ p <

27 Ph+ p = Ph+ p =

28 p = p =

29 p = p =

30 p = p =

31 p = p <

32 HLA p = HLA p =

33 HLA p = HLA p =

34 HLA-A p = HLA-A p =

35 HLA-A p = HLA-A p =

36 HLA-B p = HLA-B p =

37 HLA-B p = HLA-B p =

38 HLA-DRB1 p = HLA-DRB1 p =

39 HLA-DRB1 p = HLA-DRB1 p =

40

41 p < p <

42 p = p =

43 p = p =

44 p = p =

45 p = p =

46 p = p =

47 2 p = p =

48 p = HLA p =

49 HLA-A p < HLA-B p =

50 HLA-DRB1 p =

51 HLA HLA-A HLA-B HLA-DRB1

52 p < p =

53 p = HLA p =

54 HLA-A p = HLA-B p =

55 HLA-DRB1 p =

56 HLA HLA-A HLA-B HLA-DRB1

57 p < p <

58 p = p <

59 p = p =

60 HLA p = HLA-A p =

61 HLA-B p = HLA-DRB1 p =

62 Adult T-cell lymphoma Follicular lymphoma Diffuse large B-cell lymphoma Lymphoblastic lymphoma NK/T-cell lymphoma HLA HLA-A HLA-B HLA-DRB1

63 p <

64 Adult T-cell lymphoma Follicular lymphoma

65 Diffuse large B-cell lymphoma Lymphoblastic lymphoma

66 NK/T-cell lymphoma p =

67 p = p =

68 p =

69 HLA HLA-A HLA-B HLA-DRB1

70 p =

71 p = p =

72 p =

73 GVHD GVHD HLA GVHD HLA GVHD GVHD HLA GVHD HLA GVHD GVHD GVHD

74 GVHD p = HLA GVHD p =

75 HLA GVHD p = GVHD p =

76 HLA GVHD p = HLA GVHD p =

77 GVHD p < GVHD <

78 GVHD HLA GVHD Grade3-4 HLA-A locus GVHD Grade3-4 HLA-B locus GVHD Grade3-4 HLA-DRB1 locus GVHD Grade3-4 HLA GVHD Grade2-4 HLA-A locus GVHD Grade2-4 HLA-B locus GVHD Grade2-4 HLA-DR locus GVHD Grade2-4 HLA-DR GVHD grade3-4 HLA-DR GVHD grade2-4 HLA-DR

79 HLA GVHD Grade3-4 p < HLA-A locus GVHD Grade3-4 p <

80 HLA-B locus GVHD Grade3-4 p < HLA-DRB1 locus GVHD Grade3-4 p =

81 HLA GVHD Grade2-4 p < HLA-A locus GVHD Grade2-4 p <

82 HLA-B locus GVHD Grade2-4 p < HLA-DR locus GVHD Grade2-4 p <

83 p = HLA-A,B,C p < HLA-A,B,C

84 HLA-DR HLA-A,B,C p =

85 IP GVHD VOD

86 1. :500/µl :500/l 1) 5.86% 7.49% 6.67% 13.67% 11.56% 10.42% 13.95% 10.06% 2)HLA A B DR 3)TBI 3-1) TBI 12.36% TBI 6.99% 3-2)HLA TBI 15.42% TBI 8.73% 3-3)HLA TBI 9.85% TBI 5.37% 3-4)HLA TBI 5.41% TBI 2.53% 3-5)HLA TBI 9.49% TBI 4.74%

87 3-6)HLA TBI 10.44% TBI 5.87% 3-7)HLA TBI 12.64% TBI 9.31% 4) 4-1) 12.70% 6.70% 4-2)HLA 10.43% 5.93% 4-3)HLA 14.71% 7.77%

88 2.(IP) 1)TBIIP 1-1)TBIIP IP TBI 9.99% TBI 14.52% 1-2)TBIIP TBI 12.56% TBI 14.71% 1-3)TBIIP TBI 10.24% TBI 15.56% 2)HLAIP 2-1)HLAIP 14.52% 12.55% 2-2)HLAIP 16.51% 12.92% 2-3)HLAIP 15.92% 12.97% 3)IP 14.42% 14.51%

89 3.GVHD 1, ,743 1)HLAGVHD 1-1) 44.54% 43.72% 1-2) 41.61% 40.87% 2)GVHDGVHD 2-1) CSP+MTX 43.62% FK+MTX 43.55% 2-2) CSP+MTX 41.47% FK+MTX 41.57%

90 4. 5.VOD ) 6.66% 2-1)HLAVOD 5.13% 3.50% 2-2)HLAVOD 10.03% 7.74%

91 Adult Respiratory Disease Syndrome 61 GVHD 454 GVHD

92 MDS JMDP T / NK KIR ATG HLA-C-KIR T JMDP

93 µ µ

94 AML ALL (CBT) BMT CBT BMT AML ALL CBT AML CB vs. BM = 47% vs. 31%, p< ALL CB vs. BM = 28% vs. 21%, p=0.087 Ph ALL CBT CB vs. BM = 38% vs. 25%, p=0.001cbt human leucocyte antigen (HLA) AML 93ALL 93 BMT HLA A, B, DR AML CBT hazard ratio [HR]=1.51, 95% confidence interval [CI], , p=0.008 HR=1.45, 95%CI, , p=0.003 HR=1.27, 95%CI, , p=0.16all CBT HR=1.45, 95%CI, , p=0.064 HR=1.36, 95%CI, , p=0.10hr=1.25, 95%CI, , p=0.12 CBT BMT GVHD HLA 9 AMLALL CBT BMT CBT CBT BMT AMLALL CBT AML EBMT2008 Oral Session 5: Stem cell source, 2008/03/31 Manuscript under preparation

95 Hideki Akiyama, Miki Okuyama, Osamu Asai*, Hitoshi Ohto*, Shunro Kai*, Masamichi Hara, Masayuki Hino, Hiroshi Sao*, Ryoichi Ochiai*, Kiyoshi Morita*, Yasuo Nakao*. Safety Committee, Japan Marrow Donor Program, Tokyo Japan. RPMI Kaplan-Meier StatView Version 5.0 RPMI (R ), (S ) P= /328 R, S /kg P=0.418>500/L 19.0 P=0.298 P=0.152Grade >I GVHD 225/324 vs 147/214, P=0.853Grade >II 152/324 vs 95/214, P=0.566 GVHD P=0.640VOD 22/334 vs 8/216P= /316 vs 22/209, P> RPMI GVHDVOD 2006

96

97 JMDP を介した非血縁者間ドナーリンパ球輸注の治療成績 Outcomes of unrelated donor lymphocyte infusion facilitated by the Japan Marrow Donor Program 森慎一郎岡本真一郎及川耕造尾上裕子北澤京子高橋聡田中淳司平岡諦廣川誠堀越泰雄宮村耕一土田昌宏 骨髄移植推進財団 医療委員会 目的 わが国における非血縁者間ドナーリンパ球輸注 (unrelated donor lymphocyte infusion; udli) の有効性と安全性を検討する 対象 2000 年 2 月 ~2005 年 12 月までに骨髄移植推進財団を介して udli が実施された176 例中 100 日後経過報告書が提出された144 例 定義 有効:uDLI 単独で寛解 ( 血液学的 細胞遺伝学的 分子生物学的 ) が得られた例 判定不能 :DLI 後寛解が得られたが 平行して化学療法などの併用療法が実施されており udli 自体の効果が不明な例 無効 :udli 後も非寛解例 増悪例 短期 (30 日以内 ) 死亡のため原病の評価が不可能な例とした 結果 udli の実施理由は原病再発が128 例と最多であり AML56 例 ALL21 例 MDS21 例 CML20 例 リンパ腫 8 例 ATL2 例であった AMLでは有効 5( 血液学的 3 細胞遺伝学的 1 分子生物学的 1) 無効 42 判定不能 9 例と一部の例で有効であったが ALLでは有効 0 無効 14, 判定不能 7 例と明らかな有効例は認められなかった MDSでは有効 1, 無効 16, 判定不能 3 例であったが 併用療法によって判定不能とされた2 例が100 日経過時点で寛解生存中であった CMLでは有効 6, 無効 6, 判定不能 8 例であり 特に細胞遺伝学的再発例では 9 例中 4 例が有効であり 無効例は3 例であった BLPD に対する udli は5 例であり 有効例は1 例であったが 無効でBLPDによる死亡が2 例みられたほか GvHD による死亡例が2 例みられた 混合キメラに対して実施された例は11 例あり 効果を認めた例が3 例あったが GvHD による死亡例が2 例みられた 結論 急性白血病及び MDSに対するuDLIの効果は極めて限定的であるが CMLに対する効果は比較的良好である BLPDや混合キメラに対するuDLIは一定の効果を認めるものの GvHDによる死亡の克服が課題である

98 T/ T/(ATL) ATL ATL ATL JMDP JSHCTJCBBN 397,,,, GVHD, (18-79)201162(CR)91, (non-cr)226, , 98, (: )3 (95%CI)CR48% (36-60%), 15% (7-26%), 34% (24-45%)non-CR22% (16-29%), 30% (24-37%), 45% (37-52%) 3 (95%CI)CR50% (32-66%), 16% (6-30%), 34% (19-50%) non-cr29% (16-43%), 32% (20-45%), 39% (25-53%) 50 (HR 1.71; 95%CI, ; P=0.001), (HR 1.46; 95%CI, ; P=0.009), non-cr (HR 2.21; 95%CI, ; P<0.001), HLA, HLA (HR 1.64; 95%CI, ; P=0.028), (HR 1.85; 95%CI, ; P=0.001) GVHDnon-CR grade I-IIGVHDGVHD (HR 0.54 [95%CI: ], P=0.011) ATLnon CRI-IIGVHD graft-versus-atl

99 Biology of Blood and Marrow Transplantation. 14:75-87, 2008 KIR HLA-C-KIR JMDP. NK HLA-C -KIR KIR-L-MM KIR-L-MM KIR-L-MM 1489 ATG KIR GVH KIR-L-MM-G GVHD (P<0.002)(P<0.0001) KIR-L-MM-G KIR2DS2 C1 GVHD P=0.012 ATG KIR-L-MM-G GVHD KIR2DS2HR=1.96, P=0.045 GVHD ATG HR=0.56, P=0.047) GVHD KIR-L-MM-G KIR ATG NK

100 Group of genes MHC/HLA related Innate immune response, danger signals Cytokines Chemokines Inflammatory mediators Immune receptors APC activation and homing Drug metabolism T-cell activation Adaptive immune cell surface molecules Intracellular signalling Transcription factors Cell cycle genes T-regulatory cell activity Hormones and receptors T-cell homing and adhesion Apoptosis B-cell activation Autoimmunity Cancer regulatory genes Other examples KIR, minor Hags, MICA, MICB, HLA D-G TLR, NOD, lectin-like receptors, HSP, MBL, Dectin1, inflammasome, cyclo-oxygenase, inos Interleukins, TNF, IFN, TGFb, leukotrienes, VIP, MIP, MIF CCL, CCR, CXCR, CXCL Prostaglandins, histamin, bradykinin, complement FcR, LILR, SOCS, TREM DC-SIGN, CCR7, integrins MDR1, GST, MTHFR, cytochromes TCR, B7, CD28, CTLA4, ICOS CD45, CD62L, CD18, CD38, OX40/OX40L Tyrosine kinases, MAPK, SHIP, STAT, Slam, NFkB, DAP12 NFAT, T-bet Cyclins, cdk CD25, FOXP3 Haematopoietic and tissue growth factors, thymic hormone, GITR, CHCR2, VEGF VLA, VCAM, ICAM, MMP Fas and perforin/granzyme pathways, PD1 BCR BTNL2, HLA SCL Osteopontin, NHE

101 /ml /ml /ml /ml /ml /ml 50 /ml 100ml /ml /ml A. B C /ml /ml /ml /ml /ml D /ml 50 /ml 100ml /ml /ml E /ml F G.

102 HLA HLA HLA HLA HLA SBT GVHD HLA HLA-C HLA-C

103 ,000 DR 300,000 B 200,000 A 100,000 C 1-2. HLA HLA-A HLA-B HLA-DR HLA-C () () () -24,000-24,000-8,000-12,000 0 split match ABO 4 Rh 3 120% ABDR 3 30 () 1-4. HLA HLA 4 A,B,C,DR 403, , ,300 A,B,C,DR 8 332,000

104 2. HLA HLA Broad specificities A10 A19 A2 A28 A9 B12 B14 B15 B16 B17 B21 B22 B27 B40 B5 B7 B70 C3 DR1 DR2 DR3 DR5 DR6 DQ1 DQ3 Split and associated antigens# A25, A26, A34, A66 A29, A30, A31, A32, A33, A74 A203#, A210# A68, A69 A23, A24, A2403# B44,B45 B64,B65 B62,B63,B75,B76,B77 B38,B39,B3901#,,B3902# B57,B58 B49,B50,B4005# B54,B55,B56 B2708# B60,B61 B51,B52,B5102#,B5103# B703# B71,B72 C9, C10 DR103# DR15, DR16 DR17, DR18 DR11, DR12 DR13, DR14, DR1403#, DR1404# DQ5, DQ6 DQ7, DQ8, DQ9 (WHO Nomenclature for Factors of the HLA System, 1996 ) B16 B16 DR5 DR5 B38 DR11 B39 DR12 B3901 DR6 DR6 B3902 DR13 B38 B38 B16 DR14 B39 B39 B3901 DR1403 B3902 DR1404 B16 DR11 DR11 DR5 B3901 B3901 B39 DR12 DR12 DR5 B16 DR13 DR13 DR6 B3902 DR14 DR14 DR6 B3902 B3902 B39 DR1403 B16 DR1404 B3901 DR1404 DR1404 DR6 DR2 DR2 DR14 DR15 DR1403 DR16 DR15 DR15 DR2 DR16 DR16 DR2 1 HLA-DR2 HLA-DR2DR15DR16 2 HLA-DR15 HLA-DR2DR15 (HLA-DR16 )

105 3. HLA HLA NMDP ( ) 4 NMDP HLA () SBT HLA Cw 1 SBT HLA 2006/102007/ SBT HLA SBT HLA HLA SBT (P.1012 ) 99 SBT HLA HLA-ABDRB1 CDP.B1DQB1 (SBT ) SBT HLA ()

106 4. HLA 4-1. HLA HLA DNA A locus B locus DR locus A19 B40 DR5 A31 B61 DR11 Low Resolution A31 B40 DRB111 Middle Resolution High Resolution A3101/3102 B4001/4006/4009 DRB11101/1104/1105/1106 A3101 B4006 DRB11104 SBT / () 4-2. DNA SBT NMDP Middle Resolution NMDP () NMDP 0.1% 4 HLA A B DR HLA HLA 4 (NMDP )

107 (PCR-rsso ) (DNA) NMDP NMDP NMDP () 1) DRB101EW 2) DRB115GEP DRB10101/05/07/08/ DRB11501/06/ NMDP NMDP NMDP Allele Code List URL Lookup Tool URL SBT High resolution DNA 5-3. B75B1507 B62(1501) B1501B62NMDP B15BNUF HLA B15BNUF NMDP 1501/ B1501 B6231 B15BNUF B1501

108 5-4. DNA Type Lookup Tool NMDP Locus: A B C DRB1 DRB3 DRB4 DRB5 DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 None Enter a list of alleles and/or allele codes:

109 B B 5 HLA

110 7. HLA

111 8. SBT 8-1. A SBT N= N'= A % % A2 4, % , % % % % , % % N % % % % % % A % % A11 1, % % N % % A24 6, % , % % % % % A26 2, % , % % % % % % A % % A31 1, % % % A % A33 1, % % 17, % 10,328 exon4 exon2 3 SBT exon23 4 exon4 SBT SBT 17, /10/27 8, ,552

112 8-2. B SBT N= N'= B7 1, % % B % % % B % % % B35 1, % % % % B % % B % % B % % % % B44 1, % % % B % % B % % B % B51 1, % % % B52 2, % % B54 1, % % B % % % B % % % % B % B % % B % % B % % % % B61 2, % , % % 4002V8 4002V % % % % % B62 1, % , % V % % % % % % B % % B % % B % % B % % % B % 17, % 8,206 exon4 exon2 3 SBT exon23 4 exon4 SBT SBT 17, /10/27 8,776 B 2 17,552

113 8-3. DR SBT N= N'= DR1 1, % , % DR4 4, % % % % % , % % % % % DR % % DR8 2, % % , % % % DR9 2, % , % DR % % DR % % % DR % % % % DR13 1, % % , % % DR14 1, % % % % % % % % % % DR15 3, % , % , % % % DR % % DR % % 17, % 17,552 SBT exon2 3 SBT exon23 4 exon4 SBT 17, /10/27 8,776 DR 2 17,552

114 GVHD HLA HLA HLA GVHD HLA HLA GVHD HLA [] 5,200 HLA-A,B,DR HLA-A,B,C,DRB1,DQB1,DPB1 HLA Cox hazard model HLA GVHD HLA Hazard Ratio: HR P <0.005 GVHD HLA GVHD

115 GVHD GVHD HLA GVHD GVHD HLA Morishima Y, Yabe T, Matsuo K, Kashiwase K, Inoko H, Saji H, Yamamoto K, Maruya E, Akatsuka Y, Onizuka M, Sakamaki H, Sao H, Ogawa S, Kato S, Juji T, Sasazuki T, Kodera Y; Japan Marrow Donor Program: Effects of HLA Allele and Killer Immunoglobulin-Like Receptor Ligand Matching on Clinical Outcome in Leukemia Patients Undergoing Transplantation With T-cell-Replete Marrow From an Unrelated Donor. Biol Blood Marrow Transplant Mar; 13(3): HLA HLA HLA HLA HLA

116 HLA HLA-Cw HLA-Cw JMDP UR-BMT 18 7,966 UR-BMT HLA JMDP HLA HLA-DRB1 DNA 1995 HLA-AHLA-B DNA 2005 HLA-A, B, DRB1 DNA re-typing 2006 HLA-A, B, C, DRB1, DQB1, DPB1 DNA 6,000 HLA-A, B,DRB1 HLA-Cw HLA JMDP HLA-Cw HLA DNA HLA SBT 0.1 HLA DNA 2005 HLA-A, B, DRB1 HLA HLA-Cw HLA HLA-Cw HLA-C HLA-AB, DR 5210 JMDP T GVHD Cox regression model HLA GVHD HLA-C 1 HLA 1 HLA-Cw 29.2

117 HLA-A, B, DRB1 DNA HLA-Cw 3 HLA-C 2. HLA-A, B, Cw, DRB1, DQB1, DPB1 DNA GVHD HLA-A, B, C GVHD HLA-AB HLA-Cw HLA-DRB1 GVHD HLA-DR 2006 JMDP HLA-DRB1 HLA-DPB1 HR HLA-A, B, Cw GVHD DPBI HR HLA-DPB1.HLA-A, B, DRB1 DNA HLA-Cw GVHD 3 HLA-Cw 22.0 HLA-Cw GVHD HLA-A, B, DRB1 HLA-Cw 2 HLA-Cw GVHD HLA-C HLA-Cw NK KIR2DL) GVHD NK KIR2DLKIR HLA-Cw HLA-Cw GVHD JMDP Biology of Blood and Marrow

118 Transplantation (2007) 13: KIR HLA-C GVHD HLA-Cw KIR HLA-A HLA-B HLA-Cw HLA-Cw HLA-AB HLA-B HLA-B 50 HLA-B GVHD HR GVHD HLA-Cw Kaplan-Meire [] NMDP HLA-Cw Blood Impact of HLA class I and class II high-resolution matching on outcomes of unrelated donor bone marrow transplantation: HLA-Cw mismatching is associated with a strong adverse effect on transplantation outcome. HLA-Cw HLA-Cw HR GVHD 1.19 p=0.05, 1.21 P=0.005 NMDP HLA-C2007 High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. Blood, Dec 2007; 110: HLA-Cw HLA-Cw 4 DNA

119 vr HLA-Cw r, vr 8 NMDP 0.1% HLA-Cw 5 JMDP HLA-Cw NMDP HLA-CWHOHLA-CHLA-C

120 JMDP 5, ,301 1, GVHD ATG 400 ATG 4,810 2,733 2,437 4,021 1,189 HLAGVH HLA-A 13.4% HLA-B 6.4% HLA-Cw 29.2% HLA-DRB1 19.6% HLA-DQB1 22.5% HLA-DPB1 65.7% 2

121 3

122 HLA-A, B, DRB1 DNA HLA-Cw NK GVHD HLA-A, B, DRB1 DNA HLA-Cw HLA-A, B, DRB1 DNA HLA-Cw NK

123 Japanese Society for Histocompatibility and Immunogenetics.

124 5 NMDP HLA-Cw

125

126

127

128

129

130

131 (2006 ) ( ) / 1 2 GVHD Nod2 3 4 ATL JMDP 8 HLA 9 10 G-CSFM-CSF

132 11 Hb 12 T HLA 18 body mass index (BMI) 19 JPLSG CML CML HLA /

133 HLA DNA P FAX

134

16 MHC 2018; 25 (1) 参加費 1 2, , ,000 会議等 :00 13: :00 13: :20 会場地図 TEL JR 350 m 57

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