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しのぶおおかわち
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1 大阪府総医医誌 39( 1):43~47, 症例エタネルセプトメトトレキサート投与下で急性呼吸不全をきたした関節リウマチの一例免疫リウマチ科柴原理志加藤保宏行木紳一郎福井潤前田悠一藤原弘士病理科島津宏樹伏見博彰 A case of acute respiratory failure in a rheumatoid arthritis patient receiving etanercept and methotrexate Takayuki Shibahara, Yasuhiro Kato, Shinichiro Nameki, Jun Fukui, Yuichi Maeda, Kohki Shimazu, Hiroaki Fushimi, Hiroshi Fujiwara Abstract A woman in her seventies had been treated for rheumatoid arthritis with prednisolone, methotrexate and etanercept. She was admitted to our hospital because of acute respiratory failure. Chest CT scan revealed diffuse ground glass opacity in bilateral lung field. Since several causes of acute respiratory failure such as pneumocystis pneumonia, rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease, and drug-associated interstitial pneumonia were suggested, we started steroid pulse therapy following prednisolone at 1mg/kg/ day, sulfamethoxazole-trimethoprim, and pazufloxacin. However, her condition deteriorated, then we started intravenous cyclophosphamide therapy because the cause of respiratory failure was thought to be acute exacerbation of interstitial pneumonia at this point. Despite these efforts, she died. The autopsy revealed diffuse alveolar damage (DAD), but it couldn t distinguish between pneumocystis pneumonia and acute exacerbation of interstitial pneumonia as the cause of DAD. Key words:rheumatoid Arthritis, Etanercept, Interstitial Pneumonia, Pneumocystis Pneumonia 要旨 70 歳代, 女性. 関節リウマチに対してエタネルセプト, メトトレキサート, プレドニゾロンにて治療中に急性呼吸不全を来たし入院となった. 胸部 CT にて両側にびまん性のすりガラス影を認めた. ニューモシスチス肺炎, 間質性肺炎, 薬剤性肺炎, 細菌性肺炎の可能性を考慮して治療を行ったが,

44 救命できず第 96 病日に死亡した. 剖検ではびまん性肺胞障害の所見を認めた. はじめに関節リウマチは免疫学的機序により滑膜炎が引き起こされ, 軟骨破壊や骨びらんにより関節が破壊される疾患である.1999 年にメトトレキサート (methotrexate: MTX) が日本でも抗リウマチ薬として承認され, その後に標準治療薬として使用されるようになった.

考え得る複数の病態に対する治療を行うも救命できなかった. 関節リウマチに対する生物学的製剤投与下でびまん性すりガラス影が出現した場合の鑑別診断治療に関して, 文献的考察を含めて報告する. 血液検査所見 : 白血球 9,400/μl (St 2%, Seg 84%), 赤血球 2.84 10 6 /μl, Hb 9.3g/dl, Ht 27.3%, MCV 96.1fl, 血小板 27.

2 44 救命できず第 96 病日に死亡した. 剖検ではびまん性肺胞障害の所見を認めた. はじめに関節リウマチは免疫学的機序により滑膜炎が引き起こされ, 軟骨破壊や骨びらんにより関節が破壊される疾患である.1999 年にメトトレキサート (methotrexate: MTX) が日本でも抗リウマチ薬として承認され, その後に標準治療薬として使用されるようになった.2003 年以降,7 種類の生物学的製剤が日本でも発売され, 関節リウマチの活動性がより制御できるようになってきた. しかしその一方で, 感染症や間質性肺炎などの副作用に対するマネジメントが重要となっている. 今回我々は, 既存肺病変を有する関節リウマチ患者に対して生物学的製剤,MTX, ステロイドを投与下で広範囲のすりガラス影を呈する急性呼吸不全を来たした症例を経験した. 考え得る複数の病態に対する治療を行うも救命できなかった. 関節リウマチに対する生物学的製剤投与下でびまん性すりガラス影が出現した場合の鑑別診断治療に関して, 文献的考察を含めて報告する. 血液検査所見 : 白血球 9,400/μl (St 2%, Seg 84%), 赤血球 /μl, Hb 9.3g/dl, Ht 27.3%, MCV 96.1fl, 血小板 /μl, 血沈 120mm/h, AST 40IU/l, ALT 15IU/l, LDH 397IU/l, CK 78IU/l, TP 6.2g/dl, Alb 2.7mg/dl, T-Bil 0.7mg/dl, BUN 8mg/dl, Cr 0.46mg/dl, Na 138mEq/l, K 3.2mEq/l, Cl 98mEq/l, CRP 11.75mg/dl, IgG 1198mg/dl, RF 857IU/ml, KL-6 757U/ml. 動脈血液ガス :<インスピロン70%,10L 投与下 > ph 7.456, PaO mmHg, PaCO mmHg, HCO3 26.7mEq/l, A-aDO 2 190mmHg. 抗原迅速検査 : 尿中肺炎球菌抗原陰性, 尿中レジオネラ抗原陰性. 胸部 X 線写真 : 両側肺野末梢優位に透過性低下あり. 右中肺野に浸潤影を認める ( 図 1). 胸部 CT: 両肺びまん性に広範囲な非区域性地図状分布のすりガラス影を認める. 両側胸水を認める ( 図 2). 症例患者 :70 歳代, 女性. 主訴 : 発熱, 咳嗽. 現病歴 :40 歳代に関節リウマチを発症し, 入院の7 年前に MTXとプレドニゾロン (prednisolone: PSL) 内服が開始された.2 年前に胸部 CTで間質性肺炎を指摘されたが, ごく軽度であったため経過観察となった.1 年前に MTX4mg/ 週,PSL10mg/ 日投与下でエタネルセプトが開始された. 受診 7 日前から発熱, 湿性咳嗽と倦怠感が出現したが,5 日前には一旦解熱していたためにエタネルセプト25mgが投与された. その2 日後に当科外来を受診された. 受診時, 体温 39.7,SpO 2 81%( 室内気 ), 胸部レントゲン写真で両側肺野に広範囲の透過性低下を認め, 同日緊急入院となった. 既往歴 : 両側人工股関節置換術 (60 歳代 ). 入院時の投薬内容 : エタネルセプト25mg/ 週,MTX4mg/ 週, 葉酸製剤 5mg/ 週,PSL4mg/ 日, ブシラミン200mg/ 日, イソニアジド200mg/ 日, リン酸ピリドキサール 40mg/ 日, ウルソデオキシコール酸 600mg/ 日, レバミピド300mg/ 日. 家族歴 : 特記すべき事項なし. 入院時身体所見 : 身長 150cm, 体重 45.8kg. 体温脈拍 96 回 / 分, 整. 血圧 168/78mmHg. 呼吸数 18 回 / 分. SpO 2 81%( 室内気 ). 眼瞼結膜貧血あり. 眼球結膜黄染なし. 両側で軽度のfine crackleを聴取した.coarse crackleは聴取せず. 腸蠕動音正常. 腹部平坦軟で圧痛なし. 両下腿に浮腫なし. 図 1 入院時胸部レントゲン図 2 入院時胸部 CT

45 図 3 経過図 CTRX: ceftriaxone, PZFX: pazufloxacin, ST: sulfamethoxazole-trimethoprim, DRPM: doripenem, CAZ: ceftazidime, MINO: minocycline, F-FLCZ: fosfluconazole, AMPH-B: amphotericin B, VCM:

炎症反応上昇, 両肺のすりガラス影に対し, ニューモシスチス肺炎 (pneumocystis pneumonia: PCP), 間質性肺炎 (interstitial pneumonia: IP) の急性増悪, 薬剤性肺障害, 細菌性肺炎, 非定型肺炎, 肺結核などを鑑別に挙げた.

3 45 図 3 経過図 CTRX: ceftriaxone, PZFX: pazufloxacin, ST: sulfamethoxazole-trimethoprim, DRPM: doripenem, CAZ: ceftazidime, MINO: minocycline, F-FLCZ: fosfluconazole, AMPH-B: amphotericin B, VCM: vancomycin, mpsl: methylprednisolone, PSL: prednisolone, IVCY: intravenous cyclophosphamide, CRP: C-reactive protein, P/F: PaO2/FiO2 ratio 臨床経過 ( 図 3) 生物学的製剤,MTX, ステロイド投与中の高齢関節リウマチ患者に生じた発熱, 急性呼吸不全, 炎症反応上昇, 両肺のすりガラス影に対し, ニューモシスチス肺炎 (pneumocystis pneumonia: PCP), 間質性肺炎 (interstitial pneumonia: IP) の急性増悪, 薬剤性肺障害, 細菌性肺炎, 非定型肺炎, 肺結核などを鑑別に挙げた. 喀痰培養検査 ( 一般, 抗酸菌 ) と, 喀痰ニューモシスチス検鏡, 喀痰ニューモシスチスDNA -PCR 検査を行った上で, 急性の経過と重症度の高さから, 考え得る病態の多くに対して治療開始が必要と判断し,ST 合剤とステロイドパルス, パズフロキサシンの投与を開始した. 治療開始前のβ-D-グルカンは正常 ( ワコー法 :8.1pg/ml) であり, 喀痰ニューモシスチスDNAは陽性であった. 喀痰培養では有意な病原体は検出されなかった. 第 6 病日に急性心筋梗塞と腎梗塞脾梗塞, 脳梗塞を合併した. 敗血症性塞栓症を疑ったが血液培養は陰性で, 経食道心エコーで感染性心内膜炎の所見は認めなかったことから, 炎症とステロイド大量投与に伴う過凝固による多臓器梗塞と解釈した. 一旦改善傾向を示していた発熱と CRP 値が再度悪化傾向を認めたため, 第 11 病日から抗菌薬をドリペネムに変更した. しかしながら, 第 16 病日の胸部 CT ではすりガラス影の濃度増強および蜂巣肺の拡大と, 浸潤影および粒状影の出現を認めた ( 図 4). 牽引性気管支拡張を含む肺間質性陰影の増強があることから,IP の急性増悪を第一に考え, ステロイドパルス療法 2 回目と PSL 体重当たり 1mg の後療法およびシクロフォスファミド間歇静注療法 (IVCY) の併用を開始した. また感染症の合併を否定できなかったため, 広域抗菌薬と抗真菌薬の投与を行った. その後 CRP は改善傾向となったが, 呼吸不全の改善は認められなかった. ステロイドパルス 3 コース,IVCY2 コース, 抗菌薬抗真菌薬抗サイトメガロウイルス薬投与を行ったが呼吸状態は悪化の一途をたどり, 陽圧換気を継続する中で気胸を 2 回合併し, 第 96 病日に死亡した. 図 4 第 16 病日胸部 CT ( 各画像は図 2と同レベル ) 剖検所見 ( 図 5) 肺組織は線維化が著明で均一な腔構造に広く置換されていた. これにより気管支腔は拡大していた. 腔内を繊維芽細胞が置換するような変化も散見される. 胸膜直下は平滑筋細胞が認められ気管支上皮によって腔が裏打ちされるなど古い線維化があった. 蜂窩肺状の変化は概ね時相が一致しており, びまん性肺胞障害 (diffuse alveolar damage: DAD) の器質化期から線維化期の変化が加わったものとして矛盾しない. また, 肺門部を中心に気管支内腔および肺胞内に急性炎症細胞浸潤とマクロファージの浸潤が認められた. これにはわずかな菌塊様の物質も含まれる. 二次性の感染を合併しているとして矛盾しない.

46 図5 考肺病理画像察両側のびまん性すりガラス影や患者背景から PCP IP の経過から IP の急性増悪と判断したが本症例を振り返ったとき入院時の急性呼吸不全および肺病変の原因としての急性増悪薬剤性肺障害細菌性肺炎を考慮してその全 PCP であったか当初から IP の急性増悪であったかが疑問ての治療を行ったが呼吸状態は悪化の一途をたどり死に点であった剖検上は

呼吸困難などの症全で死亡したものと判断された DAD の原因が PCP による状が出現した場合は診断および原因菌の推定などに関してものなのか UIP の急性増悪によるものなのかは剖検では特学会が示したフローチャートをもとに鑑別を行う 1 胸部 X 定できなかった線や胸部 CT を施行し実質性陰影であれば細菌性肺炎また PCP の診断は喀痰または気管支肺胞洗浄液での菌体検鏡

4 46 図5 考肺病理画像察両側のびまん性すりガラス影や患者背景から PCP IP の経過から IP の急性増悪と判断したが本症例を振り返ったとき入院時の急性呼吸不全および肺病変の原因としての急性増悪薬剤性肺障害細菌性肺炎を考慮してその全 PCP であったか当初から IP の急性増悪であったかが疑問ての治療を行ったが呼吸状態は悪化の一途をたどり死に点であった剖検上は UIP pattern の間質性肺炎に DAD 至った症例であった pattern の炎症が加わった後主に後者による急性炎症によっ関節リウマチ患者では呼吸器感染症の頻度が高く生物学て破壊された組織が器質化線維化したものとして矛盾しな的製剤によりさらに重篤な感染症が増加することが知られていものでありこれに二次性の細菌性肺炎が加わり呼吸不いる生物学的製剤投与中に発熱咳嗽呼吸困難などの症全で死亡したものと判断された DAD の原因が PCP による状が出現した場合は診断および原因菌の推定などに関してものなのか UIP の急性増悪によるものなのかは剖検では特学会が示したフローチャートをもとに鑑別を行う 1 胸部 X 定できなかった線や胸部 CT を施行し実質性陰影であれば細菌性肺炎また PCP の診断は喀痰または気管支肺胞洗浄液での菌体検鏡は結核を疑い培養検査を行う間質性陰影であれば血中β によって行われるが気管支鏡検査が負担を伴う点や菌量 - D - グルカンを測定し可能であれば誘発喀痰ないし気管が少ない場合は感度が低い点 2,3 から臨床上は血清β - D - 支肺胞洗浄液でニューモシスチス菌体染色 PCR 検査を行グルカンや LDH などのマーカーと肺陰影パターンから判断うとともにインフルエンザマイコプラズマクラミジアすることが多い PCP におけるβ - D - グルカンについてはレジオネラの検査を行う β - D - グルカンまたは PCR が臨床研究によりカットオフ値が提示されている 4 これによ陽性であれば PCP 両者とも陰性で他の病原体検査が陽性ると陰性尤度比は 0.1 未満であり β - D - グルカンが陰性であれば PCP 以外の非定型肺炎上記いずれも陰性であれであれば PCP の可能性はかなり低くなると解釈されるがば薬剤性肺炎やリウマチ肺 IP を優先的に考えて対処する感度は 100% ではなく β - D - グルカン正常の PCP も報告 PCP に対しては第一選択薬として ST 合剤を使用し呼吸不されている 5 PCP において HIV 陰性患者では HIV 陽性全を伴う場合はステロイドパルス療法を含む早期ステロイド患者に比べβ - D - グルカン陽性率が低いことが報告されて併用療法を行う薬剤性肺炎の場合被疑薬中止を原則としおり 6 HIV 陰性患者で PCP が疑われる際にβ - D - グルカ呼吸状態に応じて中等量から高用量のステロイド投与が考慮ン正常の場合には慎重な解釈が必要と思われるされる IP と判断すればステロイドパルス療法を含むステ HIV 陰性患者では誘発喀痰によるニューモシスチス PCR ロイド高用量を投与し経過によって免疫抑制剤の併用を検査の有用性が報告され気管支鏡が施行できない場合に役立考慮する本症例では間質性陰影が主体であり IP や薬剤つとされたが 7 保菌が含まれる点や死菌でも検出される点性肺炎の可能性も考えつつ喀痰ニューモシスチス DNA - などから偽陽性が多く標準的検査としては認められていな PCR 陽性であったことから PCP の可能性を考えて ST 合剤い 8 投与は治療レベルの投与量を 3 週間行ったまた PCP 間また PCP を契機とした IP 急性増悪の報告もあり 9 本症質性肺炎薬剤性肺炎の 3 つの可能性を考慮してステロイ例では剖検で DAD の所見が得られたのみで PCP の関与にドパルス療法を含むステロイド大量療法を行ったさらに非ついては判断できなかった臨床上 PCP が疑われた場合は定型肺炎も除外しきれないこと及び治療経過の中での細菌検査を行いつつ治療介入を優先し β - D - グルカンの値を性肺炎併発の可能性も考慮して広域抗菌薬の投与も行った慎重に解釈し気管支鏡のタイミングを検討する必要があると治療開始後に再度発熱や炎症反応上昇を認め CT 画像考えられる現時点では PCP 間質性肺炎薬剤性肺炎の

5 47 鑑別に役立つ検査が不足しており, 診断治療に困ることがある. 今後の研究が求められている. PCP を鑑別する新しい方法として, 菌体量に着目し, 気管支肺胞洗浄液でのニューモシスチス DNA-PCR のサイクル数の大小により保菌か肺炎かを判定する報告があり 10), 今後の追加検討が望まれる. 本症例でも入院当初は PCP であって, 感染契機に基礎にあった間質性肺炎が悪化した可能性も考えられ, その意味では PCP の発症予防対策の必要性も検討すべきことである. 関節リウマチ患者への TNF 阻害剤投与下での PCP の発症リスクとして, 高齢者, 既存肺病変,PSL6mg/ 日以上のステロイド投与などが挙げられている 11,12). 本症例では, 間質性肺炎がごく軽度であったことを考慮するとリスク因子は 1 ~ 2 個であったため, 一般的には ST 合剤の予防投与は必須ではない. しかしながら, 本症例の経験からはリスク因子が 1 ~ 2 個であっても, 今後はより積極的に PCP の予防対策としての ST 合剤投与を行うことも考慮しても良いと考える. 結語エタネルセプトメトトレキサート投与下で両肺すりガラス影を呈する急性呼吸不全を来した関節リウマチの一例を経験した. ニューモシスチス肺炎, 間質性肺炎, 薬剤性肺炎, 細菌性肺炎の可能性を考慮して治療を行ったが, 救命できず死亡に至った. 剖検では, びまん性肺胞障害の所見を認めた. 本症例の要旨は第 60 回大阪府立急性期総合医療センター臨床病理カンファレンス ( 平成 28 年 5 月 19 日 ) で発表した. 文献 1) 生物学的製剤と呼吸器疾患診療の手引き作成委員会 : 生物学的製剤と呼吸器疾患診療の手引き, 日本呼吸器学会, 東京,2014 2) Tamburrini E, Mencarini P, De Luca A, Maiuro G, Ventura G, Antinori A, Ammassari A, Visconti E, Ortona L, Siracusano A, et al : Diagnosis of Pneumocystis carinii pneumonia: specificity and sensitivity of polymerase chain reaction in comparison with immunofluorescence in bronchoalveolar lavage specimens. J Med Microbiol 38: , ) Wazir JF, Macrorie SG, Coleman DV : Evaluation of the sensitivity, specificity, and predictive value of monoclonal antibody 3F6 for the detection of Pneumocystis carinii pneumonia in bronchoalveolar lavage specimens and induced sputum. Cytopathology 5: 82-9, ) Tasaka S, Hasegawa N, Kobayashi S, Yamada W, Nishimura T, Takeuchi T, Ishizaka A : Serum indicators for the diagnosis of pneumocystis pneumonia. Chest 131: , ) Kamada T, Furuta K, Tomioka H : Pneumocystis pneumonia associated with human immunodeficiency virus infection without elevated (1 3)-β-D glucan: A case report. Respir Med Case Rep 18: 73-5, ) Nakamura H, Tateyama M, Tasato D, Haranaga S, Yara S, Higa F, Ohtsuki Y, Fujita J : Clinical utility of serum beta -D -glucan and KL -6 levels in Pneumocystis jirovecii pneumonia. Intern Med 48: , ) Azoulay E, Bergeron A, Chevret S, Bele N, Schlemmer B, Menotti J : Polymerase chain reaction for diagnosing pneumocystis pneumonia in non - HIV immunocompromised patients with pulmonary infiltrates. Chest 135: , ) Kaplan JE, Benson C, Holmes KK, Brooks JT, Pau A, Masur H : Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV -infected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm Rep 58: 1-207, ) Yoshida Y, Takahashi Y, Minemura N, Ueda Y, Yamashita H, Kaneko H, Mimori A : Prognosis of pneumocystis pneumonia complicated in patients with rheumatoid arthritis (RA) and non-ra rheumatic diseases. Mod Rheumatol 22: , )Fauchier T, Hasseine L, Gari -Toussaint M, Casanova V, Marty PM, Pomares C : Detection of Pneumocystis jirovecii by Quantitative PCR To Differentiate Colonization and Pneumonia in Immunocompromised HIV-Positive and HIV-Negative Patients. J Clin Microbiol 54: , )Harigai M, Koike R, Miyasaka N. : Pneumocystis Pneumonia Associated with Infliximab in Japan. N Engl J Med 357: , )Tanaka M, Sakai R, Koike R, et al. : Pneumocystis jirovecii pneumonia associated with etanercept treatment in patients with rheumatoid arthritis: a retrospective review of 15 cases and analysis of risk factors. Mod Rheumatol 22: , 2012

されておりこれらの保菌者がリザーバーとして感染サイクルに関与している可能性も考えられています臨床像ニューモシスチス肺炎の 3 主徴は発熱乾性咳嗽呼吸困難ですその他のまれな症状として胸痛や血痰なども知られています身体理学所見には乏しく呼吸音は通常正常です HIV 感染者に合併したニ

されておりこれらの保菌者がリザーバーとして感染サイクルに関与している可能性も考えられています臨床像ニューモシスチス肺炎の 3 主徴は発熱乾性咳嗽呼吸困難ですその他のまれな症状として胸痛や血痰なども知られています身体理学所見には乏しく呼吸音は通常正常です HIV 感染者に合併したニ 2012 年 4 月 4 日放送ニューモシスチス肺炎の診断と治療東京医科大学八王子医療センター感染症科教授藤井毅はじめにニューモシスチス肺炎は Pneumocystis jirovecii( ニューモシスチスイロベチイ ) を病原微生物とする主に細胞性免疫が著明に低下した状態で発症する日和見感染症です AIDS 関連日和見感染症の代表的疾患ですがその他にもステロイドや免疫抑制剤の長期使用抗