ジフォルタ_適正使用ガイド.indd

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1 日本標準商品分類番号 市販直後調査平成 29 年 8 月 ~ 平成 3 年 2 月 適正使用ガイド 警告 本剤は 緊急時に十分対応できる医療施設において 造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識と経験を持つ医師のもとで 本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること また 本剤による治療開始に先立ち 患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し 同意を得てから投与を開始すること 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) () 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (2) 妊婦又は妊娠している可能性のある女性 ( 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 の項参照 ) : ジフォルタ及び DIFOLTA はムンディファーマの登録商標です 製造販売元

2 適正使用に関するお願い ジフォルタ 注射液 2mg( 以下 本剤 ) は 葉酸類似体であるプララトレキサートを有効成分とした抗悪性腫瘍剤で ジヒドロ葉酸還元酵素を阻害し葉酸代謝を抑制することによって細胞障害作用を発揮します 29 年 9 月に米国で 再発又は難治性の末梢性 T 細胞リンパ腫 の治療薬として承認され その後 同じ適応症で韓国 スイス オーストラリア等で承認されました 本邦では 再発又は難治性の末梢性 T 細胞リンパ腫を対象とした国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) ならびに海外第 Ⅱ 相臨床試験 (PROPEL 試験 :PDX-8 試験 ) を基に 27 年 7 月に 再発又は難治性の末梢性 T 細胞リンパ腫 を適応症として製造販売承認されました 末梢性 T 細胞リンパ腫 (PTCL) は 海外及び国内においてまれで患者数が少ない希少疾病のため 本剤の臨床試験においても使用経験が非常に限られていることに加えて 臨床試験において 粘膜炎 ( 口内炎等 ) 骨髄抑制 重度の皮膚障害 感染症及び腫瘍崩壊症候群などの副作用の発現が報告されております そこで 本剤の適正使用推進と患者の安全確保のため 投与患者の選択 投与方法 注意を要する副作用とその対策について紹介した 適正使用ガイド を作成しました 本剤を投与いただく際は 最新の添付文書と併せて本適正使用ガイドをご熟読の上 適正使用をお願いいたします 本適正使用ガイドは 下記の先生に監修いただきました 監修 : 国立病院機構名古屋医療センター臨床研究センター血液 腫瘍研究部部長永井宏和

3 Contents 治療の流れ 3 2 患者選択における注意点 2. 効能 効果 2.2 禁忌 2.3 慎重投与 投与における注意点 3. 用法 用量 3.2 葉酸及びビタミン B2の併用投与 3.3 相互作用 患者又はその家族への説明 同意の取得 8 5 注意を要する副作用とその対策 5. 粘膜炎 ( 口内炎等 ) 5.2 骨髄抑制 5.3 重度の皮膚障害 5.4 感染症 5.5 腫瘍崩壊症候群 5.6 間質性肺疾患 Q&A 25 別添 ( 参考資料 ) 別添. 副作用の発現状況 ( 安全性解析対象集団 ) 別添 2. 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) 試験概要別添 3. 有害事象共通用語規準 v3. 日本語訳 JCOG/JSCO 版 ( 抜粋 ) 引用文献ドラッグインフォメーション

4 治療の流れ3 患者選択における注意点投与における注意点患者又はその家族への説明 同意の取得副作用とその対策注意を要する粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺疾患Q &A 別添 治療の流れ ジフォルタ 投与に際しては 治療上の有効性 ( ベネフィット ) と安全性 ( リスク ) を十分に検討の上 投与の可 否を判断してください 効能 効果 禁忌 慎重投与 P4 P4 P4 インフォームドコンセント 患者又はその家族への説明 同意の取得 P8 ジフォルタ 投与の決定 葉酸及びビタミン B2 の併用投与 P7 ジフォルタ による治療 投与患者の選択治療前治療用法 用量 用法 用量葉酸及びビタミン B 2 の併用投与相互作用 P5 P7 P7 副作用対策 注意を要する副作用とその対策 P8 () 粘膜炎 ( 口内炎等 ) (2) 骨髄抑制 (3) 重度の皮膚障害 (4) 感染症 (5) 腫瘍崩壊症候群 (6) 間質性肺疾患

5 患者選択における投与における患者又はその家族への注意を要する2 2. 効能 効果 効能 効果 再発又は難治性の末梢性 T 細胞リンパ腫 4 治療の流れ< 効能 効果に関連する使用上の注意 >. 本剤投与の適応となる疾患の診断は 病理診断に十分な経験を持つ医師又は施設により行うこと 2. 臨床試験に組み入れられた患者の病理組織型等について 臨床成績 の項の内容を熟知し 本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で 適応患者の選択を行うこと 臨床成績 については P37 別添 2. 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) 試験概要 の項参照 2.2 禁忌 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) () 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (2) 妊婦又は妊娠している可能性のある女性 ( 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 の項参照) 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 については P42 の D.I. 欄を参照 2.3 慎重投与 次の患者には慎重に投与してください 重度の腎機能障害のある患者血中濃度が上昇し 重篤な副作用が発現するおそれがあります また 海外製造販売後において 透析中の末期腎障害患者で 本剤初回投与後に中毒性表皮壊死融解症を発現し死亡に至った例が報告されています P25 6 Q&A Q の項参照 骨髄機能低下のある患者骨髄機能低下が悪化し 重篤化するおそれがあります P3 5 注意を要する副作用とその対策 5.2 骨髄抑制 の項参照 注意点注意点説明 同意の取得副作用とその対策粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺疾患Q &A 別添患者選択における注意点

6 治療の流れ5 患者選択における注意点投与における注意点患者又はその家族への説明 同意の取得副作用とその対策注意を要する粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺疾患Q &A 別添3 投与における注意点 3. 用法 用量 用法 用量 通常 成人には プララトレキサートとして 日 回 3mg/m 2 ( 体表面積 ) を 3~5 分間かけて 週 回 静脈内 投与する これを 6 週連続で行い 7 週目は休薬する これを サイクルとして 投与を繰り返す なお 患者の状態により適宜減量する < 用法 用量に関連する使用上の注意 >. 他の抗悪性腫瘍剤との併用について 有効性及び安全性は確立していない 2. 重度の腎機能障害患者では 本剤の血中濃度が上昇することが報告されているため 本剤の減量を考慮するとともに 患者の状態をより慎重に観察し 有害事象の発現に十分注意すること ( 薬物動態 の項参照) 3. 本剤投与前に患者が以下の基準を満たすことを確認すること 投与可能条件 項目 程度 * 粘膜炎 Grade 以下 血小板数 初回投与時は 万 /μl 以上 2 回目投与時以降は5 万 /μl 以上 好中球数,/μL 以上 *:GradeはNCI-CTCAE v3. による 4. 本剤の投与により 副作用が発現した場合には 以下の基準を参考に 本剤を休薬 減量又は投与中止すること なお 減量後 再度増量はしないこと 休薬 減量又は中止基準 項目 程度 * 処置 粘膜炎 Grade 2 Grade 以下に回復するまで休薬し 再開する場合の用量は 3mg/m 2 とする 3mg/m2 で再開後に再発した場合には Grade に回復するまで休薬し 再度再開する場合の用量は2mg/m 2 とする 2mg/m2 で再開後に再発した場合には 投与中止する Grade 3 Grade 4 Grade 以下に回復するまで休薬し 再開する場合の用量は 2mg/m 2 とする 2mg/m2 で再開後に再発した場合には 投与中止する 投与中止する 血小板数 5 万 /μl 未満 5 万 /μl 以上に回復するまで休薬し 再開する場合の用量は以下の用量とする 持続期間が2 週間未満の場合 : 休薬前と同一用量 持続期間が2 週間以上 ( 回目 ) の場合 :2mg/m 2 持続期間が3 週間以上の場合又は持続期間 2 週間以上 (2 回目 ) の場合には 投与中止する

7 療の流れ患者選択における投与における患者又はその家族への注意を要する項目 好中球数 程度 * 5/μL 以上,/μL 未満 ( 発熱なし ) 5/μL 以上,/μL 未満 ( 発熱あり ) 又は 5/μL 未満 治処置粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺6,/μL 以上に回復するまで休薬し 再開する場合の用量は休薬前と同一用量とする 持続期間が3 週間以上の場合には 投与中止する 上記以外 Grade 3 Grade 以下に回復するまで休薬し 再開する場合の用量は 2mg/m 2 とする 2mg/m2 で再開後に再発した場合には 投与中止する Grade 4 *:Grade は NCI-CTCAE v3. による,/μL 以上に回復するまで休薬し 再開する場合の用量 は以下の用量とする 持続期間が 2 週間未満の場合 : 休薬前と同一用量 持続期間が 2 週間以上 ( 回目 ) の場合 :2mg/m 2 持続期間が3 週間以上の場合又は持続期間 2 週間以上 (2 回目 ) の場合には 投与中止する 投与中止する 注意点注意点説明 同意の取得副作用とその対策 腎機能障害患者における薬物動態についてはP25 6 Q&A Q の項参照疾患Q &A 別添

8 治療の流れ 患者選択における 注意点 3.2 葉酸及びビタミンB 2 の併用投与 本剤による副作用を軽減するため 以下のように葉酸及びビタミンB2を投与してください 葉酸 投与における 注意点 本剤初回投与日の日以上前から 葉酸として日回..25mgを連日経口投与してください 本剤の投与終了日から3日後までは葉酸の投与を継続してください ビタミンB2 患者又はその家族への 説明 同意の取得 本剤初回投与日の日以上前から ビタミンB2として回mgを8 週ごとに筋肉内投与してくださ い 本剤投与中は 投与を継続してください ジフォルタ 注射液2mgの投与スケジュール 注意を要する 副作用とその対策 治療開始の 日以上前 治療終了後 3日間 治療 粘膜炎 週 サイクル サイクル 次コース PDもしくは 忍容不能な副作用の 発生まで継続 骨髄抑制 葉酸の服用 毎日 ビタミンB2の注射 8 週ごとに回 重度の皮膚障害 ジフォルタ 投与日 3.3 相互作用 併用注意 併用に注意すること 感染症 薬剤名等 プロベネシド 腫瘍崩壊症候群 臨床症状 措置方法 機序 危険因子 本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので 併用を避 け 代替の治療薬への変更を考慮すること 併用が必要 な場合は 本剤の減量を考慮するとともに 患者の状態 を慎重に観察し 副作用の発現に十分注意すること 機序は不明である 薬物動態 の項参照 プロベネシドとの併用注意についてはP26 6 Q&A Q2 の項参照 間質性肺疾患 Q A 別添 7

9 治療の流れ 患者又はその家族への説明 同意の取得 本剤の投与を受ける患者さん又はその家族に対しては 本剤の効果とともに発現の可能性のある副作用 及びその対策等について十分にご説明いただき 同意を得てから投与を開始してください ください ジフォルタ 治療を受ける患者さんの日々日記 ジフォルタ による 治 療 日々日記 監修 国立がん研究センター中央病院 丸山 歯科 医長 上野 尚雄 先生 大 先生 サ イク ル 目 粘膜炎 監修 国立がん研究センター中央病院 血液腫瘍科 病棟医長 丸山 大 先生 歯科 医長 上野 尚雄 先生 口 内 炎の対 策 血液腫瘍科 病棟医長 注意を要する 副作用とその対策 末 梢 性 Ｔ細 胞 リンパ腫について ジフォルタ 治療を受ける患者さんの 患者又はその家族への 説明 同意の取得 ジフォルタ による治療を始められる患者さんへ 説明用資材 投与における 注意点 患者さん又はその家族に本剤について理解していただくために患者用冊子を用意しておりますので ご活用 患者選択における 注意点 4 日 常 生 活 の注 意 医療関係者の皆様へご協力のお願い 医療関係者の方々が患者さんと一緒に確認していただきたいことや 患者さんへのコメントを記入する欄も 注意を要する副作用とその対策 重度の皮膚障害 5 治 療 中の支 援 ございます 是非 適正なジフォルタ 治療の継続や患者さんとのコミュニケーションにお役立てください 骨髄抑制 この冊子は ジフォルタ 治療に関する説明や 患者さんが日々の生活で注意が必要なことなどを記載しています 注意を要する副作用を下記に示します 5. 粘膜炎 口内炎等 重度の皮膚障害 感染症 腫瘍崩壊症候群 23 間質性肺疾患 5.6 間質性肺疾患 24 腫瘍崩壊症候群 5.2 骨髄抑制 3 感染症 発現状況及び発現時期 予防 早期発見 対応のポイントについては 各ページをご参照ください Q A 別添 8

10 治療の流れ9 注意点注意点説明 同意の取得副作用とその対策粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺疾患Q &A 別患者選択における本剤投与により粘膜炎 ( 口内炎 歯肉炎 亀頭包皮炎 肛門の炎症 上気道の炎症 鼻の炎症等 ) があらわれる ことがあります 本剤投与による粘膜炎のうち 口内炎の発現率が高く 口内炎については特に注意が必要です 本剤投与後は観察を十分に行い 異常が認められた場合には 本剤の休薬又は投与中止等 適切な処置を 行ってください ) 発現状況 ( 副作用 ) 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) において 口内炎 84.%(2/25 例 ) 歯肉炎 2.%(3/25 例 ) 亀頭包皮炎 4.%(/25 例 ) 肛門の炎症 4.%(/25 例 ) 上気道の炎症 4.%(/25 例 ) 及び鼻の炎症 4.% 注 ) (/25 例 ) 等の粘膜炎が認められ Grade 3 以上の粘膜炎は口内炎 2.%(5/25 例 ) でした 海外第 Ⅱ 相臨床試験 (PROPEL 試験 :PDX-8 試験 ) において 口内炎 66.7%(74/ 例 ) 粘膜の炎症 9.%(/ 例 ) 咽頭の炎症 3.6%(4/ 例 ) 食道炎.8%(2/ 例 ) 胃炎.8%(2/ 例 ) 亀頭包 皮炎.9%(/ 例 ) 肛門の炎症.9%(/ 例 ) 口腔粘膜紅斑.9%(/ 例 ) 及び咽頭炎.9% 注 ) (/ 例 ) 等の粘膜炎が認められました Grade 3 以上の粘膜炎は 口内炎 9.8%(22/ 例 ) 粘膜の 炎症 2.7%(3/ 例 ) 食道炎.8%(2/ 例 ) 及び咽頭の炎症.9%(/ 例 ) でした 注 )NCI-CTCAE v3.に準ずる 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) における粘膜炎の発現状況 安全性解析対象集団 (n=25) 副作用 Grade 3 以上 全 Grade 合計 口内炎 5(2.) 2(84.) 歯肉炎 3(2.) 鼻の炎症 (4.) 上気道の炎症 (4.) 肛門の炎症 (4.) 亀頭包皮炎 (4.) MedDRA ver. 8.に基づく 患者又はその家族への注意を要する5. 粘膜炎 ( 口内炎等 )

11 療の流れ患者選択における投与における患者又はその家族への注意を要する安全性解析対象集団 (n=) 副作用 Grade 3 以上 全 Grade 合計 口内炎 22(9.8) 74(66.7) 粘膜の炎症 3(2.7) (9.) 咽頭の炎症 (.9) 4(3.6) 食道炎 2(.8) 2(.8) 胃炎 2(.8) 亀頭包皮炎 (.9) 肛門の炎症 (.9) 口腔粘膜紅斑 (.9) 咽頭炎 (.9) MedDRA ver..に基づく 2) 発現時期 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) における粘膜炎の時期別発現状況 数 2(5) ( 例 ) 25 口内炎 歯肉炎 鼻の炎症 上気道の炎症 肛門の炎症 亀頭包皮炎 発現例数 ( うちGrade 3 以上の例数 ) 2 発現時期区分が異なる場合は重複集計同一患者で異なる事象を発現した場合は重複集計 ~49 5~98 99~47 48~96 97~ ( 日 ) 粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害現例発現日発感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺Ⅱ 相臨床試験 (PROPEL 試験 :PDX-8 試験 ) における粘膜炎の発現状況疾患Q &A 別添海外第

12 治療の流れ 患者選択における注意点投与における注意点患者又はその家族への説明 同意の取得副作用とその対策注意を要する粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺疾患Q &A 別添海外第 Ⅱ 相臨床試験 (PROPEL 試験 :PDX-8 試験 ) における粘膜炎の時期別発現状況 ( 例 ) 8 6 現例数4 2 口内炎 粘膜の炎症 咽頭の炎症 食道炎 胃炎 亀頭包皮炎 肛門の炎症 口腔粘膜紅斑 咽頭炎 7(3) 64 (7) 2(2) 3() 3 (4) 3) 予防 早期発見 対応のポイント 発現例数 ( うち Grade 3 以上の例数 ) 発現時期区分が異なる場合は重複集計同一患者で異なる事象を発現した場合は重複集計発 9(2) 9(2) 本剤による粘膜炎を軽減するため 本ガイド P7 を参照し 葉酸及びビタミン B2 を投与してください 投与開始前までに 歯科 ( がん診療連携登録歯科医等 ) を受診し 口腔内のチェック 清掃を受けるよう患者さんに指導してください 発症予防のため 粘膜を清潔に保つよう患者さんに指導してください 口内炎の予防や重症化の回避のため ブラッシング等の物理的清掃や含嗽剤を用いた化学的清掃による口腔内のケアを患者さんに指導してください 口腔内の状態の観察 評価 患者さんの自覚症状の聞き取りを定期的に実施してください 口腔内の違和感 接触痛 出血 冷温水痛 粘膜の発赤 嚥下障害 味覚障害等の口内炎の初期の症状が認められた場合 すみやかに主治医へ連絡するよう 患者さんに指導してください 粘膜炎が認められた場合には 添付文書の< 用法 用量に関連する使用上の注意 > 及び本ガイド P5 又はP6 を参照し 本剤の休薬 減量又は投与中止等 適切な処置を行ってください ~49 5~98 99~47 48~96 97~ 発現日 ( 日 )

13 療の流れ患者選択における投与における患者又はその家族への注意を要する国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) において 口内炎の予防または治療として実施された内容を下記に 示しました 口内炎の予防および治療にお役立てください 第 Ⅰ 相 第 Ⅱ 相 合計 ( 第 Ⅰ 相 + 第 Ⅱ 相 ) n n n 対象例数 使用目的別例数 有害事象処置 アズノール 2 9 アズレンスルホン酸ナトリウム水和物含有含嗽剤 3 7 局所麻酔剤 8 9 ステロイド口腔用軟膏 オピオイド鎮痛剤 4 4 グリセリン 解熱鎮痛消炎剤 3 3 レーザー照射 白色ワセリン その他 3 4 予防的処置 ) クライオセラピー注 アズレンスルホン酸ナトリウム水和物含有含嗽剤 3 4 プラーク 歯石等の除去 3 3 市販の口腔ケア用品 ( 洗口液 口腔保湿剤等 ) グリセリン アズノール 4 5 白色ワセリン 5 5 局所麻酔剤 4 4 ステロイド口腔用軟膏 2 2 齲蝕充填処置 その他 2 2 注 ) クライオセラピー 薬剤投与前 ( 注射開始 5 分前 ) から氷片を口に含み口腔内を冷却する方法です 冷却により口腔内の血管が 収縮し 血流が一時的に減少することで 口腔粘膜への薬剤の移行を抑えます 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) では 本剤投与開始前から投与後 3 分程度 全例で実施されました 注意点粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺[ 参考 ] 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) における口内炎に関連する併用薬及び併用療法疾患Q &A 別添

14 治療の流れ3 注意点注意点説明 同意の取得副作用とその対策粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺疾患Q &A 別患者選択における本剤投与により骨髄抑制 ( 血小板減少症 貧血 リンパ球減少症 好中球減少症等 ) があらわれることがあり ます 本剤投与による骨髄抑制の発現率は高く 本剤投与との因果関係が否定できない重篤な骨髄抑制が認めら れていること等から 骨髄抑制については注意が必要です 本剤投与にあたっては 定期的に血液検査を行う等 患者さんの状態を注意して観察し 異常が認められた 場合には 本ガイド P5 又はP6を参照し 本剤の休薬 減量又は投与中止等 適切な処置を行ってください ) 発現状況 ( 副作用 ) 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) において 血小板減少症 64.%(6/25 例 ) 貧血( ヘモグロビン 減少を含む )6.%(5/25 例 ) リンパ球減少症 52.%(3/25 例 ) 及び好中球減少症 44.%(/25 例 ) 等の 骨髄抑制が認められました 海外第 Ⅱ 相臨床試験 (PROPEL 試験 :PDX-8 試験 ) において 血小板減少症 39.6%(44/ 例 ) 貧血 ( ヘモグロビン減少を含む )32.4%(36/ 例 ) 及び好中球減少症 24.3%(27/ 例 ) 等の骨髄抑制が認 められました 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) における骨髄抑制の発現状況 安全性解析対象集団 (n=25) 副作用 Grade 3 以上 全 Grade 合計 血小板減少症 ( 血小板数減少を含む ) (4.) 6(64.) 貧血 ( ヘモグロビン減少を含む ) 5(2.) 5(6.) 白血球減少症 ( 白血球数減少を含む ) 7(28.) (44.) リンパ球減少症 ( リンパ球数減少を含む ) 2(48.) 3(52.) 好中球減少症 ( 好中球数減少を含む ) 6(24.) (44.) 発熱性好中球減少症 2(8.) 2(8.) MedDRA ver. 8.に基づく 患者又はその家族への注意を要する5.2 骨髄抑制

15 療の流れ患者選択における投与における患者又はその家族への注意を要する安全性解析対象集団 (n=) 副作用 Grade 3 以上 全 Grade 合計 血小板減少症 ( 血小板数減少を含む ) 35(3.5) 44(39.6) 貧血 ( ヘモグロビン減少を含む ) 7(5.3) 36(32.4) 白血球減少症 ( 白血球数減少を含む ) 8(7.2) 2(.8) リンパ球減少症 (.9) 2(.8) 好中球減少症 ( 好中球数減少を含む ) 24(2.6) 27(24.3) 発熱性好中球減少症 4(3.6) 4(3.6) 汎血球減少症 2(.8) 2(8.) MedDRA ver..に基づく 2) 発現時期 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) における骨髄抑制の時期別発現状況 血小板減少症 ( 血小板数減少を含む ) 貧血 ( ヘモグロビン減少を含む ) 3 ( 例 ) 白血球減少症 ( 白血球数減少を含む ) リンパ球減少症 ( リンパ球数減少を含む ) 6 好中球減少症 ( 好中球数減少を含む ) 発熱性好中球減少症 2(2) 発現例数 ( うちGrade 3 以上の例数 ) 発現時期区分が異なる場合は重複集計 5 7(4) 4 9(9) (5) 2 3(3) 2() 3() 2 4(7) 2 () 3(3) () 3(2) 2() 3() () () 4 3 4() 4(2) ~49 5~98 99~47 48~96 97~ ( 日 ) 発現日 粘膜炎骨髄抑制同一患者で異なる事象を発現した場合は重複集計発現例重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺Ⅱ 相臨床試験 (PROPEL 試験 :PDX-8 試験 ) における骨髄抑制の発現状況疾患Q &A 別添海外第

16 治療の流れ5 患者選択における注意点投与における注意点患者又はその家族への説明 同意の取得副作用とその対策注意を要する粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺疾患Q &A 別添海外第 Ⅱ 相臨床試験 (PROPEL 試験 :PDX-8 試験 ) における骨髄抑制の時期別発現状況 ( 例 ) 2 8 現例6 数4 2 血小板減少症 ( 血小板数減少を含む ) 貧血 ( ヘモグロビン減少を含む ) 白血球減少症 ( 白血球数減少を含む ) リンパ球減少症 好中球減少症 ( 好中球数減少を含む ) 発熱性好中球減少症 汎血球減少症 23 (9) (6) 29 (2) 5(4) 4 (3) () 2(2) 3 () 3) 予防 早期発見 対応のポイント () () 5(2) () 2() 2 (6) 8(5) 発現日 2(2) 2() 3(2) 本剤投与後は定期的に血液検査を行う等 患者さんの状態を注意して観察してください 骨髄抑制が疑われる症状 ( 発熱 息切れ 点状出血 紫斑 鼻出血 口腔内粘膜出血等 ) が認められた場合 すみやかに主治医へ連絡するよう 患者さんに指導してください 骨髄抑制が認められた場合には 添付文書の < 用法 用量に関連する使用上の注意 > 及び本ガイド P5 又は P6 を参照し 本剤の休薬 減量又は投与中止等 適切な処置を行ってください 発現例数 ( うち Grade 3 以上の例数 ) 発現時期区分が異なる場合は重複集計同一患者で異なる事象を発現した場合は重複集計発() 2(2) 6(6) () () 2 2() 4(3) 5(4) ~49 5~98 99~47 48~96 97~ ( 日 )

17 療の流れ患者選択における投与における患者又はその家族への注意を要する粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺疾患Q &A 別添5.3 重度の皮膚障害 本剤投与により重度の皮膚障害があらわれることがあります 国内外の臨床試験及び海外製造販売後において 重篤な皮膚障害が認められています また 海外製造販売後 において 中毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN) により死亡に至った症例も認められ ており 重度の皮膚障害については注意が必要です 本剤投与中は 患者さんの全身の皮膚状態を定期的に観察し 異常が認められた場合には 投与を中止する 等 適切な処置を行ってください ) 発現状況 ( 副作用 ) 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) において 発疹 2.%(5/25 例 ) 脱毛症 8.%(2/25 例 ) ざ瘡様皮 膚炎 4.%(/25 例 ) 薬疹 4.%(/25 例 ) 斑状丘疹状皮疹 4.%(/25 例 ) 皮膚色素過剰 4.%(/25 注 ) 例 ) 及び皮膚潰瘍 4.%(/25 例 ) 等の皮膚障害が認められ Grade3 以上の皮膚障害は 薬疹 4.%(/25 例 ) 斑状丘疹状皮疹 4.%(/25 例 ) 及び皮膚潰瘍 4.%(/25 例 ) でした 海外第 Ⅱ 相臨床試験 (PROPEL 試験 :PDX-8 試験 ) において 発疹.8%(2/ 例 ) そう痒症 7.2% (8/ 例 ) 皮膚乾燥 2.7%(3/ 例 ) 脱毛症 3.6%(4/ 例 ) 寝汗.9%(/ 例 ) 皮膚病変 3.6% 注 ) (4/ 例 ) 水疱 3.6%(4/ 例 ) 等の皮膚障害が認められ Grade 3 以上の皮膚障害は 皮膚潰瘍.8% (2/ 例 ) そう痒症.9%(/ 例 ) 皮膚病変.9%(/ 例 ) 蕁麻疹.9%(/ 例 ) 紅斑性皮疹.9%(/ 例 ) 及びそう痒性皮疹.9%(/ 例 ) でした 注 )NCI-CTCAE v3.に準ずる 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) における皮膚障害の発現状況 安全性解析対象集団 (n=25) 副作用 Grade 3 以上 全 Grade 合計 発疹 5(2.) 脱毛症 2(8.) 薬疹 (4.) (4.) 斑状丘疹状皮疹 (4.) (4.) 皮膚潰瘍 (4.) (4.) ざ瘡様皮膚炎 (4.) 皮膚色素過剰 (4.) MedDRA ver. 8.に基づく 注意点注意点説明 同意の取得副作用とその対策

18 治療の流れ7 患者選択における注意点投与における注意点患者又はその家族への説明 同意の取得副作用とその対策注意を要する粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺疾患Q &A 別添海外第 Ⅱ 相臨床試験 (PROPEL 試験 :PDX-8 試験 ) における皮膚障害の発現状況 安全性解析対象集団 (n=) 副作用 Grade 3 以上 全 Grade 合計 発疹そう痒症皮膚潰瘍皮膚病変脱毛症水疱蕁麻疹皮膚乾燥眼窩周囲浮腫点状出血紅斑全身性皮疹紅斑性皮疹そう痒性皮疹斑状出血全身紅斑寝汗皮膚疼痛陰茎潰瘍形成斑状皮疹斑状丘疹状皮疹丘疹状皮疹痂皮皮膚障害皮膚剥離皮膚出血皮膚毒性 (.9) 2(.8) (.9) (.9) (.9) (.9) 2(.8) 8(7.2) 6(5.4) 4(3.6) 4(3.6) 4(3.6) 3(2.7) 3(2.7) 3(2.7) 3(2.7) 2(.8) 2(.8) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) MedDRA ver..に基づく

19 療の流れ患者選択における投与における患者又はその家族への注意を要する2) 発現時期 2 ( 例 ) ~49 5~98 99~47 48~96 97~ ( 日 ) 発現日 海外第 Ⅱ 相臨床試験 (PROPEL 試験 :PDX-8 試験 ) におけるGrade 3 以上の皮膚障害の時期別発現状況 数( 例 ) 5 そう痒症 皮膚潰瘍 皮膚病変 蕁麻疹 紅斑性皮疹 そう痒性皮疹 4 発現時期区分が異なる場合は重複集計 3 2 ~49 5~98 99~47 48~96 97~ ( 日 ) 発現日 3) 予防 早期発見 対応のポイント 紅斑 皮疹等の発症予防及び重症化を防ぐため 皮膚を清潔に保ち 刺激を避け 皮膚を保護することを 患者さんに指導してください 痒み 痛みや紅斑 腫脹等の皮膚症状がみられた場合 すみやかに主治医へ連絡するよう 患者さんに指導 してください 皮膚障害が発現した場合には 専門医に相談のうえで早期より適切な処置を行ってください 重度の皮膚 障害が発現した場合は 投与を中止し 専門医に相談のうえで適切な処置を行ってください TENの主要徴候は 発熱 (38 以上 ) 粘膜症状( 結膜充血 口唇びらん 咽頭痛 ) 多発する紅斑( 進行すると 水疱 びらんを形成 ) を伴う皮疹です いずれかの症状があり その症状の持続や急激な悪化を認めた場合 には ただちに入院治療を行ってください 注意点 薬疹 斑状丘疹状皮疹 皮膚潰瘍発現時期区分が異なる場合は重複集計発現例粘膜炎骨髄抑制同一患者で異なる事象を発現した場合は重複集計発現例重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) におけるGrade 3 以上の皮膚障害の時期別発現状況疾患Q &A 別添国内第

20 治療の流れ9 注意点注意点説明 同意の取得副作用とその対策粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺疾患Q &A 別患者選択における本剤投与により 敗血症 帯状疱疹及び肺炎等の感染症があらわれることがあります 本剤投与による感染 症の発現率は高く ニューモシスチス イロベチイ肺炎等の日和見感染を含め 本剤との因果関係が否定で きない重篤な感染症が認められていることから 感染症については注意が必要です 本剤投与中は 定期的に血液検査を行う等 観察を十分に行い 本剤投与中に感染症の徴候が認められた場 合には 適切な感染症治療並びに本剤の休薬 減量又は投与中止等 適切な処置を行ってください ) 発現状況 ( 副作用 ) 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) において Grade 3 以上の感染症として ニューモシスチス イロ ベチイ肺炎 8.%(2/25 例 ) 腹膜炎 4.%(/25 例 ) 及び敗血症 4.%(/25 例 ) が認められました 海外第 Ⅱ 相臨床試験 (PROPEL 試験 :PDX-8 試験 ) において Grade 3 以上の感染症として 敗血症 2.7%(3/ 例 ) や帯状疱疹.8%(2/ 例 ) 等が認められました 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) における感染症の発現状況 安全性解析対象集団 (n=25) 副作用 Grade 3 以上 全 Grade 合計 鼻咽頭炎 7(28.) 歯肉炎 3(2.) ニューモシスチス イロベチイ肺炎 2(8.) 2(8.) 蜂巣炎 2(8.) 麦粒腫 2(8.) 口腔カンジダ症 2(8.) 腹膜炎 (4.) (4.) 敗血症 (4.) (4.) 皮膚感染 (4.) 白癬感染 (4.) 口腔ヘルペス (4.) 肛門白癬 (4.) 単純ヘルペス (4.) 感染 (4.) 急性中耳炎 (4.) 患者又はその家族への注意を要する5.4 感染症 MedDRA ver. 8. に基づく

21 療の流れ患者選択における投与における患者又はその家族への注意を要する副作用 毛包炎口腔ヘルペス副鼻腔炎口腔カンジダ症カンジダ感染上気道感染尿路感染敗血症帯状疱疹肺炎皮下組織膿瘍気管支炎蜂巣炎感染限局性感染膿瘍細菌感染クロストリジウム ディフィシレ大腸炎サイトメガロウイルス性大腸炎真菌感染皮膚真菌感染単純ヘルペスヘルペスウイルス感染肺感染爪感染鼻咽頭炎食道カンジダ症咽頭炎毛巣嚢胞細菌性副鼻腔炎歯感染 安全性解析対象集団 (n=) Grade 3 以上 全 Grade 合計 (.9) 5(4.5) 5(4.5) 5(4.5) 4(3.6) (.9) 4(3.6) (.9) 4(3.6) (.9) 4(3.6) 3(2.7) 3(2.7) 2(.8) 3(2.7) (.9) 3(2.7) 2(.8) 2(.8) 2(.8) (.9) 2(.8) 2(.8) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) MedDRA ver..に基づく 粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺Ⅱ 相臨床試験 (PROPEL 試験 :PDX-8 試験 ) における感染症の発現状況疾患Q &A 別添海外第

22 2 治療の流れ患者選択における注意点投与における注意点患者又はその家族への説明 同意の取得注意を要する副作用とその対策粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺疾患Q &A 別添国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) における Grade 3 以上の感染症の時期別発現状況 2) 発現時期 ニューモシスチス イロベチイ肺炎 腹膜炎 敗血症 毛包炎 カンジダ感染 上気道感染 尿路感染 敗血症 帯状疱疹 肺炎 感染 クロストリジウム ディフィシレ大腸炎 サイトメガロウイルス性大腸炎発現時期区分が異なる場合は重複集計発現例数( 例 ) 発現時期区分が異なる場合は重複集計同一患者で異なる事象を発現した場合は重複集計発現例数( 例 ) 海外第 Ⅱ 相臨床試験 (PROPEL 試験 :PDX-8 試験 ) における Grade 3 以上の感染症の時期別発現状況発現日 ( 日 ) ~49 5~98 99~47 48~96 97~ 発現日 ( 日 ) ~49 5~98 99~47 48~96 97~

23 22 治療の流れ患者選択における注意点投与における注意点患者又はその家族への説明 同意の取得注意を要する副作用とその対策粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺疾患Q &A 別添 ST 合剤は がん化学療法による細胞性免疫低下に基づく感染症発現の予防対策として 特にニューモシスチス イロベチイ肺炎の発現抑制のため一般的に投与される薬剤です 海外第 Ⅱ 相臨床試験 (PROPEL 試験 : PDX-8 試験 ) では 例中 2 例 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) では 25 例中 6 例において ST 合剤が予防投与されました 本剤投与後は定期的な血液検査や症状に応じて胸部 X 線撮影を行う等 患者さんの状態を注意して観察してください 発熱 (38 以上 ) 悪寒 震えを伴う 感染した部位の腫れや痛み 乾性咳嗽 息切れ等が認められた場合 すみやかに主治医へ連絡するよう 患者さんに指導してください 本剤の治療期間中及び治療終了後は患者さんの状態を十分に観察し 徴候が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行ってください 3) 予防 早期発見 対応のポイント

24 治療の流れ23 患者選択における注意点投与における注意点患者又はその家族への説明 同意の取得副作用とその対策注意を要する粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺疾患Q &A 別添5.5 腫瘍崩壊症候群 本剤投与により腫瘍崩壊症候群 (Tumor Lysis Syndrome:TLS) があらわれることがあります 海外第 Ⅱ 相臨床試験 (PROPEL 試験 :PDX-8 試験 ) においてTLSが認められています また その他の臨床試験 並びに海外製造販売後において 死亡例を含む重篤なTLSが認められており TLSについては注意が必要です 本剤投与にあたっては 血清中電解質濃度測定及び腎機能検査を行う等 患者さんの状態を十分に観察してください TLSが疑われた場合は投与を中止し 適切な処置を行うとともに 症状が回復するまで患者さんの状態を十分に観察してください ) 発現状況海外第 Ⅱ 相臨床試験 (PROPEL 試験 :PDX-8 試験 ) において 腫瘍崩壊症候群が.9%(/ 例 ) に認められました なお 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) では認められていません 海外第 Ⅱ 相臨床試験 (PROPEL 試験 :PDX-8 試験 ) における腫瘍崩壊症候群の発現状況安全性解析対象集団 (n=) 副作用 Grade 3 以上全 Grade 合計 腫瘍崩壊症候群 (.9) (.9) MedDRA ver..に基づく 2) 発現時期海外第 Ⅱ 相臨床試験 (PROPEL 試験 :PDX-8 試験 ) で認められた腫瘍崩壊症候群 ( 例 Grade3) は本剤投与 52 日後に発症しました 3) 予防 早期発見 対応のポイント 本剤の治療期間中は 血清中電解質濃度測定及び腎機能検査を行う等 患者さんの状態を十分に観察してください 尿量の減少等が認められた場合 すみやかに主治医へ連絡するよう 患者さんに指導してください TLSが疑われた場合には投与を中止し 適切な処置を行うとともに 症状が回復するまで患者さんの状態を十分に観察してください

25 療の流れ患者選択における投与における患者又はその家族への注意を要する粘膜炎5.6 間質性肺疾患 海外第 Ⅱ 相臨床試験 (PROPEL 試験 :PDX-8 試験 ) において 本剤による過敏症が疑われる肺臓炎が.9%(/ 例 ) で認められました なお 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) では認められていません ) 発現状況 海外第 Ⅱ 相臨床試験 (PROPEL 試験 :PDX-8 試験 ) における間質性肺疾患の発現状況 安全性解析対象集団 (n=) 副作用 Grade 3 以上 全 Grade 合計 肺臓炎 (.9) MedDRA ver..に基づく 2) 発現時期 海外第 Ⅱ 相臨床試験 (PROPEL 試験 :PDX-8 試験 ) で認められた肺臓炎 ( 例 Grade2) は本剤投与 4 日後に発症しました 3) 予防 早期発見 対応のポイント 呼吸困難 咳嗽 発熱等が認められた場合 速やかに主治医へ連絡するよう 患者さんに指導してください 間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し 適切な処置を行うとともに 症状が回復するまで患者さん の状態を十分に観察してください 注意点注意点説明 同意の取得副作用とその対策骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺 本剤の治療期間中は 胸部画像検査を行う等 患者さんの状態を十分に観察してください 疾患Q &A 別添

26 治療の流れ25 患者選択における注意点投与における注意点患者又はその家族への説明 同意の取得副作用とその対策注意を要する粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺疾患Q &A 別添6 Q&A Q 腎機能障害患者に対して投与する場合 用量調整は必要ですか? A 重度の腎機能障害患者では 本剤の血中濃度が上昇することが報告されています 腎機能障害を有する患者を対象とした海外第 Ⅰ 相試験 (PDX-9 試験 ) において 腎機能が正常の患 者 並びに軽度及び中等度の腎機能障害を有する患者に本剤 3mg/m 2 を投与した場合と 重度の腎機 能障害を有する患者に本剤 5mg/m 2 を投与した場合との間で 本剤の曝露量 (AUCinf) に明確な差異 は認められませんでした また 有害事象の発現状況に明らかな差異は認められませんでした 重度の腎機能障害患者に対する本剤の投与にあたっては 下記の海外第 Ⅰ 相臨床試験 (PDX-9 試験 ) の結果を参考に減量を考慮するとともに 患者の状態をより慎重に観察してください 腎機能正常患者及び軽度から重度の腎機能障害患者における薬物動態パラメータ 腎機能 投与量 (mg/m 2 ) Cmax (ng/ml) AUCinf (ng/ml 分 ) CLtot (ml/ 分 ) t/2 term ( 分 ) 本剤 [ S-ジアステレオマー (PDX-a)] 本剤 [ R-ジアステレオマー (PDX-b)] 正常 (n=6) 軽度 (n=7) 中等度 (n=6) 重度 (n=6) 正常 (n=6) 軽度 (n=7) 中等度 (n=6) 重度 (n=6) * * 2,365±,247 2,976± 2,45 2,85± 46,672± 84 2,942±,93 3,664± 2,22 3,228± 644,95± ,786± 28,97 26,2± 56,997 7,958± 69,576 87,83± 29,49 64,87± 35,87 238,252± 8,6 24,82± 93,576 79,36± 63,66 293±99 245±8 32±9 73±53 7±43 22±28 54±5 88±3,32± 459,376± 739,43± 827,59± ± 557,72± 45 74± 378,3± 884 平均値 ± 標準偏差 t/2 term : 終末相半減期腎機能 ( 推算糸球体濾過量 ): 正常 (9mL/ 分 /.73m 2 以上 ) 軽度 (6mL/ 分 /.73m 2 以上 9mL/ 分 /.73m 2 未満 ) 中等度 (3mL/ 分 /.73m 2 以上 6mL/ 分 /.73m 2 未満 ) 重度 (5mL/ 分 /.73m 2 以上 3mL/ 分 /.73m 2 未満 ) *: 承認用法 用量は 3mg/m 2 を週 回 6 週連続投与し 週休薬

27 26 治療の流れ患者選択における注意点投与における注意点患者又はその家族への説明 同意の取得注意を要する副作用とその対策粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺疾患Q &A 別添併用薬で注意すべき薬剤はありますか? Q2 A2 海外において 本剤 4mg/m 2* とプロベネシド (7mg/m 2 ~233mg/m 2 ) を併用したとき プロベネシドの用量漸増に伴い t/2 は.8 時間から 3.4 時間に延長し 本剤の AUC は 27% の増大が示されました また 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) においては報告されていませんが 海外第 Ⅱ 相臨床試験 (PROPEL 試験 :PDX-8 試験 ) において プロベネシドの併用によって本剤のクリアランスが遅延したとの報告があります プロベネシドと本剤との併用は避け 代替の治療薬への変更を考慮してください 併用が必要な場合は 本剤の減量を考慮するとともに 患者の状態を慎重に観察し 副作用の発現に十分注意してください *: 承認用法 用量は 3mg/m 2 を週 回 6 週連続投与し 週休薬肝機能障害患者に対して投与できますか? Q3 A3 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) では 本剤投与開始 3 日以内の肝機能検査において AST 及び ALT がいずれも施設基準値上限の 2.5 倍以上の患者 あるいは総ビリルビンが.5mg/dL を超える患者が対象から除外されたため 安全性が確立されていません なお 肝機能障害患者での本剤の薬物動態及び安全性を検討するための臨床試験が海外提携企業により計画されています

28 治療の流れ27 注意点注意点説明 同意の取得副作用とその対策粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺疾患Q &A 別患者選択における別添. 副作用の発現状況 ( 安全性解析対象集団 ) 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) における副作用 Grade 胃腸障害 5 (2.) 腹部不快感 (4.) 腹部膨満 上腹部痛 (4.) 口角口唇炎 (4.) 口唇炎 便秘 2 (8.) 齲歯 (4.) 下痢 (4.) 胃食道逆流性疾患 (4.) 口唇乾燥 2 (8.) 悪心 4 (6.) 口内炎 5 (2.) 嘔吐 3 (2.) 肛門の炎症 (4.) 心窩部不快感 (4.) 口の感覚鈍麻 (4.) 軟便 (4.) 一般 全身障害及び投与部位の状態 6 (24.) 胸痛 2 (8.) 疲労 (4.) 注射部位反応 (4.) 倦怠感 2 (8.) 浮腫 (4.) 末梢性浮腫 発熱 7 (28.) 呼吸器 胸郭及び縦隔障害 5 (2.) 咳嗽 (4.) 発声障害 (4.) 鼻出血 3 (2.) 鼻の炎症 (4.) 上気道の炎症 (4.) 血液及びリンパ系障害 3 (2.) 貧血 4 (6.) 好酸球増加症 (4.) 発熱性好中球減少症 白血球減少症 リンパ球減少症 (4.) 好中球減少症 患者又はその家族への注意を要する別添 ( 参考資料 ) 安全性解析対象集団 (n=25) Grade 2 Grade 3 Grade 4 3 (52.) 5 (2.) (4.) (4.) 2 (8.) 2 (8.) (44.) 5 (2.) (4.) 6 (24.) (4.) 4 (6.) (4.) 3 (2.) 8 (32.) 6 (24.) 5 (2.) 4 (6.) (4.) 2 (8.) 4 (6.) 2 (8.) 4 (6.) 6 (24.) 4 (6.) 4 (6.) (4.) 合計 23 (92.) (4.) (4.) (4.) (4.) (4.) 2 (8.) (4.) 3 (2.) (4.) 2 (8.) 6 (24.) 2 (84.) 4 (6.) (4.) (4.) (4.) (4.) 2 (48.) 2 (8.) 2 (8.) (4.) 6 (24.) (4.) (4.) 7 (28.) 5 (2.) (4.) (4.) 3 (2.) (4.) (4.) 2 (8.) 4 (56.) (4.) 2 (8.) 6 (24.) (44.) 9 (36.)

29 療の流れ患者選択における投与における患者又はその家族への注意を要する血小板減少症皮膚及び皮下組織障害脱毛症ざ瘡様皮膚炎薬疹発疹斑状丘疹状皮疹皮膚色素過剰皮膚潰瘍感染症及び寄生虫症肛門白癬蜂巣炎歯肉炎単純ヘルペス麦粒腫感染鼻咽頭炎口腔カンジダ症急性中耳炎腹膜炎敗血症皮膚感染白癬感染口腔ヘルペスニューモシスチス イロベチイ肺炎臨床検査アラニンアミノトランスフェラーゼ増加アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加血中クレアチニン増加血中乳酸脱水素酵素増加血圧上昇ヘモグロビン減少肝機能検査異常リンパ球数減少好中球数減少血小板数減少体重減少体重増加白血球数減少 安全性解析対象集団 (n=25) Grade Grade 2 Grade 4 合計 2(8.) 3 (2.) 2 (8.) 2 (8.) 9 (36.) 5(2.) 2 (8.) 3 (2.) (4.) 2 (8.) 2 (8.) (4.) (4.) (4.) (4.) 4 (6.) (4.) 5 (2.) (4.) (4.) (4.) (4.) (4.) (4.) 7 (28.) 3 (2.) 4 (6.) 4 (56.) (4.) (4.) 2 (8.) 2 (8.) 2 (8.) (4.) 3 (2.) (4.) (4.) 2 (8.) 2 (8.) (4.) (4.) 7 (28.) 7 (28.) 2 (8.) 2 (8.) (4.) (4.) (4.) (4.) (4.) (4.) (4.) (4.) (4.) (4.) (4.) (4.) 2 (8.) 2 (8.) 5 (2.) 7 (28.) 7 (28.) 2 (8.) 2 (84.) 5 (2.) 8 (32.) 2 (8.) 5 (6.) 5 (2.) 3 (2.) 2 (8.) (4.) (4.) (4.) (4.) (4.) (4.) (4.) (4.) (4.) (4.) (4.) (4.) (4.) 2 (8.) (4.) (4.) 2 (8.) 2 (8.) 6 (24.) 8 (32.) 2 (8.) 2 (8.) (4.) (4.) 2 (8.) (4.) 3 (2.) (4.) 5 (2.) 注意点注意点粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺Grade 3 疾患Q &A 別添

30 治療の流れ29 注意点注意点説明 同意の取得副作用とその対策粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺疾患Q &A 別患者選択におけるGrade 3 投与における患者又はその家族への注意を要する添安全性解析対象集団 (n=25) Grade Grade 2 Grade 4 白血球数増加 (4.) 代謝及び栄養障害 2 (8.) 2 (8.) (4.) (4.) 高カリウム血症 (4.) 高尿酸血症 (4.) 低アルブミン血症 (4.) 低カリウム血症 (4.) (4.) 食欲減退 2 (8.) (4.) 筋骨格系及び結合組織障害 (4.) 四肢痛 (4.) 神経系障害 6 (24.) (4.) 味覚異常 2 (8.) (4.) 頭痛 4 (6.) 眼障害 (4.) 流涙増加 (4.) 精神障害 3 (2.) うつ病 (4.) 不眠症 2 (8.) 生殖系及び乳房障害 (4.) (4.) 亀頭包皮炎 (4.) 精巣痛 (4.) 肝胆道系障害 2 (8.) 肝機能異常 2 (8.) 腎及び尿路障害 (4.) (4.) 頻尿 (4.) 腎機能障害 (4.) 良性 悪性及び詳細不明の新生物 ( 嚢胞及びポリープを含む ) (4.) 肛門性器疣贅 (4.) 合計 (4.) 6 (24.) (4.) (4.) (4.) 2 (8.) 3 (2.) (4.) (4.) 7 (28.) 3 (2.) 4 (6.) (4.) (4.) 3 (2.) (4.) 2 (8.) 2 (8.) (4.) (4.) 2 (8.) 2 (8.) 2 (8.) (4.) (4.) (4.) (4.) MedDRA ver. 8. に基づく

31 療の流れ患者選択における投与における患者又はその家族への注意を要する胃腸障害口内炎悪心便秘嘔吐下痢上腹部痛アフタ性口内炎胃食道逆流性疾患口腔内痛腹部不快感腹痛口渇消化不良痔核鼓腸胃炎口唇乾燥食道炎肛門の炎症口唇炎口唇症嚥下障害歯肉浮腫歯肉痛痔出血口の感覚鈍麻口唇障害口唇痛口唇潰瘍嚥下痛食道痛口腔障害口腔粘膜紅斑膵炎口の錯感覚肛門周囲紅斑直腸出血舌変色歯痛 安全性解析対象集団 (n=) Grade Grade 2 Grade 3 Grade 4 合計 22 (9.8) 42(37.8) 22 (9.8) 4 (3.6) 9 (8.) 2 (8.) 32 (28.8) 8 (6.2) 4 (3.6) 74 (66.7) 2 (8.9) 2 (.8) 4 (3.6) 37 (33.3) 7 (5.3) 6 (5.4) 23 (2.7) 5 (3.5) 6 (5.4) 2 (.8) 23 (2.7) 2 (.8) 6 (5.4) (.9) 9 (7.) 4 (3.6) 2 (.8) 6 (5.4) 5 (4.5) 5 (4.5) 4 (3.6) (.9) 5 (4.5) 5 (4.5) 5 (4.5) 3 (2.7) 3 (2.7) 2 (.8) (.9) 3 (2.7) 3 (2.7) 3 (2.7) 3 (2.7) 3 (2.7) 2 (.8) (.9) 3 (2.7) 2 (.8) 2 (.8) (.9) (.9) 2 (.8) 2 (.8) 2 (.8) (.9) (.9) 2 (.8) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) 注意点粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺Ⅱ 相臨床試験 (PROPEL 試験 :PDX-8 試験 ) における副作用疾患Q &A 別添海外第

32 治療の流れ3 注意点注意点説明 同意の取得副作用とその対策粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺疾患Q &A 別患者選択におけるGrade 3 投与における患者又はその家族への注意を要する添安全性解析対象集団 (n=) Grade Grade 2 Grade 4 一般 全身障害及び投与部位の状態 27 (24.3) 2 (8.) (9.) 2 (.8) 疲労 6 (4.4) (9.9) 5 (4.5) (.9) 発熱 7 (5.3) 4 (3.6) 末梢性浮腫 3 (.7) 7 (6.3) 粘膜の炎症 2 (.8) 5 (4.5) 2 (.8) (.9) 無力症 2 (.8) 3 (2.7) (.9) 顔面浮腫 3 (2.7) (.9) (.9) 疼痛 2 (.8) 2 (.8) 腋窩痛 2 (.8) 胸痛 2 (.8) 悪寒 2 (.8) インフルエンザ様疾患 (.9) (.9) 限局性浮腫 2 (.8) 早期満腹 (.9) 注入に伴う反応 (.9) 局所腫脹 (.9) 粘膜乾燥 (.9) 呼吸器 胸部及び縦隔障害 39 (35.) 8 (7.2) 5 (4.5) (.9) 鼻出血 24 (2.6) 2 (.8) 呼吸困難 8 (7.2) 3 (2.7) 咽喉頭疼痛 8 (7.2) (.9) (.9) 咳嗽 8 (7.2) 発声障害 4 (3.6) 咽頭の炎症 (.9) 2 (.8) (.9) 咽頭乾燥 2 (.8) 胸水 2 (.8) 湿性咳嗽 2 (.8) しゃっくり (.9) 低酸素症 (.9) 肺硬化 (.9) 鼻閉 (.9) 胸膜痛 (.9) 肺臓炎 (.9) 肺うっ血 (.9) 肺塞栓症 (.9) 逆流性喉頭炎 (.9) 鼻漏 (.9) 頻呼吸 (.9) 咽喉絞扼感 (.9) 血液及びリンパ系障害 3 (2.7) 8 (7.2) 22 (9.8) 9 (7.) 血小板減少症 5 (4.5) 3 (.7) 5 (3.5) 合計 59 (53.2) 33 (29.7) 2 (8.9) 2 (8.) (9.) 6 (5.4) 5 (4.5) 4 (3.6) 2 (.8) 2 (.8) 2 (.8) 2 (.8) 2 (.8) (.9) (.9) (.9) (.9) 53 (47.7) 26 (23.4) (9.9) (9.) 8 (7.2) 4 (3.6) 4 (3.6) 2 (.8) 2 (.8) 2 (.8) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) 52 (46.8) 33 (29.7)

33 療の流れ患者選択における投与における患者又はその家族への注意を要する貧血好中球減少症白血球減少症発熱性好中球減少症リンパ球減少症汎血球減少症溶血性貧血リンパ節痛脾腫皮膚及び皮下組織障害発疹そう痒症皮膚潰瘍脱毛症水疱皮膚病変皮膚乾燥眼窩周囲浮腫点状出血蕁麻疹紅斑全身性皮疹斑状出血全身紅斑寝汗皮膚疼痛陰茎潰瘍形成紅斑性皮疹斑状皮疹斑状丘疹状皮疹丘疹性皮疹そう痒性皮疹痂皮皮膚障害皮膚剥脱皮膚出血皮膚毒性感染及び寄生虫症毛包炎口腔ヘルペス副鼻腔炎 安全性解析対象集団 (n=) Grade Grade 2 Grade 4 合計 (.9) 5 (3.5) 3 (.7) (.9) 3 (27.) 2 (.8) 2 (.8) 7 (6.3) 2 (8.9) (.9) (.9) 3 (2.7) 5 (4.5) 4 (3.6) 4 (3.6) (.9) (.9) 2 (.8) (.9) (.9) 2 (.8) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) 23 (2.7) (9.9) 6 (5.4) 4 (36.) (9.) 2 (.8) 2 (.8) 4 (3.6) 3 (2.7) (.9) 8 (7.2) 3 (2.7) (.9) 2 (.8) 6 (5.4) 4 (3.6) 4 (3.6) 2 (.8) 2 (.8) 4 (3.6) (.9) 2 (.8) (.9) 4 (3.6) 3 (2.7) 3 (2.7) (.9) 2 (.8) 3 (2.7) 3 (2.7) 3 (2.7) 2 (.8) (.9) 3 (2.7) 2 (.8) 2 (.8) 2 (.8) 2 (.8) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) 9 (8.) 9 (7.) 9 (8.) 2 (.8) 39 (35.) 4 (3.6) (.9) 5 (4.5) 5 (4.5) 5 (4.5) (.9) 4 (3.6) 5 (4.5) 注意点粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺Grade 3 疾患Q &A 別添

34 治療の流れ33 注意点注意点説明 同意の取得副作用とその対策粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺疾患Q &A 別患者選択におけるGrade 3 投与における患者又はその家族への注意を要する添安全性解析対象集団 (n=) Grade Grade 2 Grade 4 カンジダ感染 2 (.8) (.9) (.9) 口腔カンジダ症 4 (3.6) 上気道感染 2 (.8) (.9) (.9) 尿路感染 3 (2.7) (.9) 帯状疱疹 (.9) 2 (.8) 肺炎 2 (.8) (.9) 敗血症 (.9) 2 (.8) 気管支炎 2 (.8) 蜂巣炎 2 (.8) 感染 (.9) (.9) 限局性感染 2 (.8) 皮下組織膿瘍 2 (.8) 膿瘍 (.9) 細菌感染 (.9) クロストリジウム ディフィシレ大腸炎 (.9) サイトメガロウイルス性大腸炎 (.9) 真菌感染 (.9) 皮膚真菌感染 (.9) 単純ヘルペス (.9) ヘルペスウイルス感染 (.9) 肺感染 (.9) 爪感染 (.9) 鼻咽頭炎 (.9) 食道カンジダ症 (.9) 咽頭炎 (.9) 毛巣嚢胞 (.9) 細菌性副鼻腔炎 (.9) 歯感染 (.9) 外陰膣真菌感染 (.9) 臨床検査 6 (5.4) (9.9) 2 (.8) 7 (6.3) 血小板数減少 (.9) 3 (2.7) 4 (3.6) 4 (3.6) アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 3 (2.7) 3 (2.7) 4 (3.6) ヘモグロビン減少 2 (.8) 3 (2.7) 3 (2.7) (.9) 白血球数減少 (.9) 2 (.8) 3 (2.7) (.9) 好中球数減少 (.9) 4 (3.6) (.9) 体重減少 4 (3.6) 2 (.8) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 2 (.8) (.9) 2 (.8) アラニンアミノトランスフェラーゼ (.9) 2 (.8) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ 2 (.8) (.9) 血中アルカリホスファターゼ増加 (.9) (.9) 血中ビリルビン増加 (.9) (.9) 合計 4 (3.6) 4 (3.6) 4 (3.6) 4 (3.6) 3 (2.7) 3 (2.7) 3 (2.7) 2 (.8) 2 (.8) 2 (.8) 2 (.8) 2 (.8) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) 36 (32.4) 2 (.8) (9.) 9 (8.) 7 (6.3) 6 (5.4) 6 (5.4) 5 (4.5) 3 (2.7) 3 (2.7) 2 (.8) 2 (.8)

35 療の流れ患者選択における投与における患者又はその家族への注意を要する血中クレアチン増加血中クレアチニン血中ブドウ糖増加血中リン増加血中カリウム減少血中尿酸増加駆出率減少肝機能検査異常代謝及び栄養障害低カリウム血症食欲減退食欲不振低マグネシウム血症脱水高カリウム血症高尿酸血症低リン酸血症細胞死高カルシウム血症高血糖低血糖筋骨格及び結合組織障害四肢痛筋痙縮筋肉痛関節痛背部痛筋骨格痛頚部痛肋軟骨炎関節硬直関節腫脹筋骨格系胸痛筋骨格不快感筋骨格硬直神経系障害頭痛浮動性めまい錯感覚感覚鈍麻末梢性ニューロパチー 安全性解析対象集団 (n=) Grade Grade 2 Grade 4 合計 (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) 8 (6.2) 6 (5.4) 3 (2.7) 27 (24.3) 8 (7.2) 2 (.8) (9.) 7 (6.3) 7 (6.3) 3 (2.7) (.9) 2 (.8) 6 (5.4) 5 (4.5) 5 (4.5) (.9) 2 (.8) 3 (2.7) (.9) (.9) 2 (.8) (.9) (.9) 2 (.8) (.9) (.9) 2 (.8) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) 2 (.8) 2 (.8) 3 (2.7) 27 (24.3) 5 (4.5) 3 (2.7) 8 (7.2) 5 (4.5) (.9) 6 (5.4) 5 (4.5) (.9) 6 (5.4) (.9) 3 (2.7) 4 (3.6) (.9) 2 (.8) (.9) 4 (3.6) (.9) 2 (.8) 3 (2.7) 3 (2.7) 3 (2.7) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) 4 (2.6) 5 (4.5) 2 (.8) 2 (8.9) 6 (5.4) 2 (.8) 8 (7.2) 4 (3.6) (.9) 5 (4.5) 2 (.8) 3 (2.7) 5 (4.5) 2 (.8) 2 (.8) 2 (.8) 2 (.8) 注意点粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺Grade 3 疾患Q &A 別添

36 治療の流れ35 注意点注意点説明 同意の取得副作用とその対策粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺疾患Q &A 別患者選択におけるGrade 3 投与における患者又はその家族への注意を要する添安全性解析対象集団 (n=) Grade Grade 2 Grade 4 味覚障害 (.9) 蟻走感 (.9) 記憶障害 (.9) 神経痛 (.9) 末梢性感覚ニューロパチー (.9) 感覚消失 (.9) 失神 (.9) 眼障害 8 (6.2) 眼刺激 6 (5.4) 眼充血 5 (4.5) 流涙増加 4 (3.6) 結膜充血 2 (.8) 霧視 2 (.8) 結膜炎 (.9) 眼乾燥 (.9) 眼瞼紅斑 (.9) 眼そう痒症 (.9) 眼瞼浮腫 (.9) 眼瞼下垂 (.9) 眼瞼そう痒症 (.9) 光視症 (.9) 強膜充血 (.9) ぶどう膜炎 (.9) 視力低下 (.9) 精神障害 4 (3.6) 2 (.8) 不安 (.9) (.9) 不眠症 (.9) (.9) 激越 (.9) 錯乱状態 (.9) 妄想 (.9) うつ病 (.9) 生殖器及び乳腺障害 3 (2.7) (.9) 亀頭包皮炎 (.9) 性器発疹 (.9) 性器潰瘍形成 (.9) 外陰膣そう痒 (.9) 肝胆道系障害 2 (.8) 高ビリルビン血症 2 (.8) 胆管炎 (.9) 肝脾腫大 (.9) 腎及び尿路障害 (.9) (.9) 合計 (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) 8 (6.2) 6 (5.4) 5 (4.5) 4 (3.6) 2 (.8) 2 (.8) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) 6 (5.4) 2 (.8) 2 (.8) (.9) (.9) (.9) (.9) 4 (3.6) (.9) (.9) (.9) (.9) 2 (.8) 2 (.8) (.9) (.9) 2 (.8)

37 療の流れ患者選択における投与における患者又はその家族への注意を要する腎不全排尿躊躇良性 悪性腫瘍及び詳細不明の新生物 ( 嚢胞及びポリープを含む ) 腫瘍崩壊症候群循環器障害頻脈心肺停止心拡大上室性頻脈血管障害低血圧頚静脈血栓症鎖骨下静脈血栓症耳の障害耳鳴難聴聴力低下回転性めまい先天性 家族性及び遺伝性疾患包茎傷害 中毒及び処置合併症挫傷擦過傷肉離れ処置による悪心 安全性解析対象集団 (n=) Grade Grade 2 Grade 4 合計 (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) 3 (2.7) (.9) 4 (3.6) 2 (.8) 2 (.8) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) 3 (2.7) (.9) (.9) 2 (.8) (.9) (.9) (.9) (.9) 4 (3.6) (.9) 5 (4.5) 2 (.8) 2 (.8) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) 4 (3.6) (.9) 5 (4.5) 2 (.8) 2 (.8) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) (.9) MedDRA ver..に基づく 注意点粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺Grade 3 疾患Q &A 別添

38 治療の流れ37 患者選択における注意点投与における注意点患者又はその家族への説明 同意の取得副作用とその対策注意を要する粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺疾患Q &A 別添別添 2. 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (PDX-JP 試験 ) 試験概要 試験概要 第 Ⅰ 相部分 試験デザイン : 非盲検 単群 非無作為化 多施設共同目的 : 日本人再発又は難治性の末梢性 T 細胞リンパ腫患者を対象とし 葉酸及びビタミンB2 併用下でジフォルタ R を投与した際の安全性及び忍容性を確認し 推奨用法 用量を決定した また 薬物動態についても検討した 対象 : 日本人再発又は難治性の末梢性 T 細胞リンパ腫患者 3 例 [ 計画時 ]3~2 例 ( 各コホート 3~6 例 ) [ 解析時 ] 安全性解析対象 3 例 有効性解析対象 3 例用法 用量 : 葉酸及びビタミンB2 併用下で ジフォルタ R を週 回 6 週連続静脈内投与した後 週休薬した (6/7 週投与 ) 検討用量は3mg/m 2 又は2mg/m 2 の2 段階 ( 各コホートとも 6/7 週投与 ) とし 推奨用法 用量が3mg/m 2 6/7 週となった場合 第 Ⅱ 相部分に移行した コホート : プララトレキサートとして 回あたり3mg/m( 2 体表面積 ) コホート 2: プララトレキサートとして 回あたり2mg/m( 2 体表面積 ) 投与期間 : 用量制限毒性 (DLT) 評価期間はジフォルタ R 投与開始から7 週間とした DLTはDLT 評価期間中に発現し ジフォルタ R との因果関係が否定できないと判断された有害事象のうち 以下の規定に該当するものとした DLTが発現した場合は患者へのジフォルタ R 投与を中止し 安全性フォローアップ期間へと移行した Grade 3/4の非血液毒性 ( 悪心 嘔吐 下痢を除く ) 7 日間以上継続するGrade 3の悪心 嘔吐 下痢 Grade 4の悪心 嘔吐 下痢 Grade 3 以上の発熱性好中球減少症 又は 7 日間以上継続するGrade 4の好中球数減少 7 日間以上継続するGrade 4の血小板数減少 ( 血小板輸血を実施した場合も含む ) ジフォルタ R の投与中断が3 回以上必要な有害事象患者から自由意思による文書同意が得られた場合は DLT 評価期間完了後もジフォルタ R の投与を継続できることとした 評価項目 : 安全性 忍容性及び薬物動態 第 Ⅱ 相部分 試験デザイン : 非盲検 単群 非無作為化 多施設共同目的 : 第 Ⅰ 相部分で決定された推奨用法 用量における有効性 安全性及び薬物動態を検討した 対象 : 日本人再発又は難治性の末梢性 T 細胞リンパ腫患者 22 例 [ 計画時 ]2 例 [ 解析時 ] 安全性解析対象 22 例 有効性解析対象 2 例用法 用量 : 葉酸及びビタミンB2 併用下で ジフォルタ R 3mg/m 2 を週 回 6 週連続静脈内投与した後 週休薬した 7 週を サイクルとし 投与を繰り返した 投与期間 : 投与開始から以下の投与中止基準に該当するまでとした 病勢進行が認められた場合 T 細胞リンパ腫に対する新たな治療を開始する場合 DLTが発現した場合 最低用量(2mg/m 2 ) において忍容不能な有害事象が発現した場合 ジフォルタ R との因果関係が否定できないと判断された有害事象により 3 Visit 連続してジフォルタ R の投与を中断した場合 ( 同一の有害事象とは限らない ) 併用禁止の薬剤を使用又は非薬物療法を実施した場合 患者が妊娠した場合 患者が同意を撤回した場合 治験責任/ 分担医師が患者の治験継続が不適切と判断した場合評価項目 :[ 主要評価項目 ] 第 Ⅱ 相部分の画像評価委員会のCT 画像評価に基づく客観的奏効割合 (ORR) [ 副次評価項目 ] 奏効期間 (DoR) 奏効到達期間(TTR) 無増悪生存期間(PFS) 全生存期間(OS) 標的病変の最大縮小率 標的病変の縮小率の推移 [ その他の評価項目 ] 安全性 薬物動態など解析計画 : ORRは 有効性解析対象全例のうち最良総合効果が CR CRu 又はPRと評価された患者の割合とし 本剤の真の ORRが閾値奏効割合 (%) 以下であるか否かを二項検定で検討した ( 有意水準片側 %) また スクリーニング時の背景因子 ( 年齢 性別 先行治療歴レジメン数など ) 別に 第 Ⅰ 相部分と第 Ⅱ 相部分を合計した ORRの層別解析を実施した 用法 用量 通常 成人には プララトレキサートとして 日 回 3mg/m 2 ( 体表面積 ) を 3~5 分間かけて 週 回 静脈内投与する これを 6 週連続で行い 7 週目は休薬する これを サイクルとして 投与を繰り返す なお 患者の状態により適宜減量する

39 療の流れ患者選択における投与における患者又はその家族への注意を要する() 第 Ⅱ 相部分の画像評価委員会のCT 画像評価に基づく客観的奏効割合 (ORR)[ 主要評価項目 ] 第 Ⅱ 相部分のORRは45.%(9/2 例 9% 信頼区間 :25.9~65.3%) であり 二項検定により本剤の真の ORRが閾値奏効割合 (%) を有意に上回ることが示されました (p<.) 画像評価委員会のCT 画像評価に基づくORR[ 第 Ⅱ 相 FAS] ORR 対象 CR CRu PR SD PD/RD NE 例数 ORR 9% 二項検定 (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) 信頼区間片側 p 値 ~65.3 p<. (45.) (.) (.) (35.)(2.)(35.) (.) FAS: 最大の解析対象集団 [ 参考 ] 総合効果 (Overall response) 判定規準 ( 画像評価委員会の判定 ) リンパ腫の効果判定は 造血器腫瘍取扱い規約第 版 に基づいています 総合効果 標的病変の正常化腫瘍関連非標的病変肝腫大ならびにSPD 症状と脾腫骨髄浸潤新病変腫瘍関連腎腫大節性節外性節性節外性検査値異常 CR 正常 消失 正常 消失 消失 正常 陰性 なし 2 正常 消失 正常 消失 消失 正常 不確定 なし 3 CRu 陰性 or 75% 以上縮小正常消失消失正常不確定 なし 75% 以上縮小 正常 消失 消失 正常 陽性 なし 4 PR 正常 or 消失 or 消失 or 問わない 5% 以上縮小正常非増大非増大非増悪 ( 未検可 ) なし 5 SD 5% 未満の縮小かつ正常 or 消失 or 消失 or 正常 or 問わない 5% 未満の増大非増大非増大非増悪非増悪 ( 未検可 ) なし 6 PD 5% 以上増大増大増大増悪増悪陰性化後 5% 以上増大 7 RD 再腫大再腫大再出現再出現再出現の陽性 あり SPD: 二方向積和 CR: 完全奏効 CRu: 不確定完全奏効 PR: 部分奏効 SD: 病勢安定 PD: 病勢進行 RD: 再燃 いったん総合効果がCR 又はCRuと判定された後にPDと判定された場合はRDとする ただし 上記の評価項目のいずれかでも評価不能であれば総合効果は 評価不能(not evaluable; NE) とする Re-stagingに際しては 標的病変 節性非標的病変 節外性非標的病変 骨髄浸潤 新病変出現の有無につき評価し 総合効果を CR CRu PR SD PD RDのいずれかに判定する (2) スクリーニング時の病型別にみた画像評価委員会のCT 画像評価に基づくORRの層別解析 第 Ⅰ 相部分 + 第 Ⅱ 相部分第 Ⅱ 相部分病型分類 ( 中央判定 ) ORR(%) ORR(%) 奏効例数 / 対象例数奏効例数 / 対象例数 (9% 信頼区間 ) (9% 信頼区間 ) 合計 / /2 (29.6~66.5) (25.9~65.3) PTCL-NOS 6/ / (24.5~75.5) (22.2~77.8) AITL 4/9 * 4/9 * ALK 陰性 ALCL /2 * / *: 対症例数 例未満は % 及び9% 信頼区間を記載せず PTCL-NOS: 末梢性 T 細胞リンパ腫 非特定型 AITL: 血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫 ALK 陰性 ALCL: 未分化大細胞型リンパ腫 ALK 陰性 粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺疾患Q &A 別添 有効性

40 治療の流れ39 注意点注意点説明 同意の取得副作用とその対策粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺疾患Q &A 別別添 3. 有害事象共通用語規準 v3. 日本語訳 JCOG/JSCO 版 ( 抜粋 ) 有害事象 Grade Grade 2 Grade 3 Grade 4 粘膜炎 / 口内炎 粘膜の紅斑 斑状潰瘍または偽膜 融合した潰瘍または偽膜 ; 組織の壊死 ; ( 診察所見 ) わずかな外傷で出血 顕著な自然出血 ; - 肛門 生命を脅かす - 食道 - 大腸 - 喉頭 - 口腔 - 咽頭 - 直腸 - 小腸 - 胃 - 気管 粘膜炎 / 口内炎 上気道 / 上部消化管 ; 上気道 / 上部消化管 ; 上気道 / 上部消化管 ; ( 機能 / 症状 )* わずかな症状で摂食に 症状があるが 食べやす 症状があり 十分な栄養 - 肛門 影響なし ; わずかな呼吸 く加工した食事を摂取し や水分の経口摂取がで - 食道 器症状があるが機能障 嚥下することはできる ; きない ; 呼吸器症状があ - 大腸 害はない 呼吸器症状があり機能 り日常生活に支障がある - 喉頭 障害があるが日常生活 - 口腔 下部消化管 ; に支障はない 下部消化管 ; - 咽頭 わずかに不快感がある 便失禁やその他の症状 - 直腸 が治療を要さない 下部消化管 ; により日常生活に支障が - 小腸 症状があり 内科的治療 ある - 胃 を要するが 日常生活に - 気管 支障なし 腟粘膜炎 粘膜の紅斑 ; 斑状潰瘍 ; 中等度の症状 集簇性潰瘍 ; 創傷を伴う わずかな症状 または性交困難症 出血 ; 内診 / 性行為 / タン ポンの留置ができない 溶血 検査で認められる溶血 赤血球破壊があり かつ 輸血または内科的治療 ( 例 : 免疫溶血性貧血 のみ 2g/dLのヘモグロビン を要する 薬剤性溶血 ) ( 例 : 直接抗グロブリン試 低下 ( 例 : ステロイド ) 験 {DAT Coomb s} 輸血を要さない 分裂赤血球 ) ヘモグロビン <LLN~.g/dL <.~8.g/dL <8.~6.5g/dL <6.5g/dL <LLN~6.2mmol/L <6.2~4.9mmol/L <4.9~4.mmol/L <4.mmol/L <LLN~g/L <~8g/L <8~65g/L <65g/L リンパ球減少 <LLN~8/mm 3 <8~5/mm 3 <5~2/mm 3 <2/mm 3 <LLN~.8 9 /L <.8~.5 9 /L <.5~.2 9 /L <.2 9 /L 血小板 <LLN~75,/mm 3 <75,~5, <5,~25, <25,/mm 3 <LLN~75. 9 /L /mm 3 /mm 3 <25. 9 /L <75.~5. 9 /L <5.~25. 9 /L 好中球 <LLN~,5/mm 3 <,5~, <,~5/mm 3 <5/mm 3 <LLN~.5 9 /L /mm 3 <.~.5 9 /L <.5 9 /L <.5~. 9 /L 発熱性好中球減少 ( 臨床的または微生物学 的に感染が確認されない感染巣不明の発熱 ) あり (ANC<. 9 /L, Fever 38.5 ) 皮疹 / 落屑 ** 自覚症状を伴わない 掻痒や随伴症状を伴う 高度または全身性の紅 斑状 / 丘疹状の皮疹また 斑状 / 丘疹状の皮疹また 皮症や斑状 / 丘疹状 / 小 は紅斑 は紅斑 ; 体表面積 (BSA) 水疱状の皮疹 ;BSAの の<5% を占める限局 5% を占める落屑 性の落屑その他の病変 *: 粘膜炎 / 口内炎 ( 機能 / 症状 ) は 放射線 薬剤 GVHDによる上気道 / 上部消化管の粘膜炎に適用してもよい **: 皮疹 / 落屑はGVHDに適用してもよい 投与における患者又はその家族への注意を要する生命を脅かす症状がある 壊死 ; 大量の自然出血 ; 生命を脅かす 溶血の末期的所見 ( 例 : 腎不全 血圧低下 気管支痙攣 緊急脾摘 ) 生命を脅かす ( 例 : 敗血症性ショック 血圧低下 アシドーシス 壊死 ) 全身性の剥脱性 / 潰瘍性 / 水疱性皮膚炎

41 治療の流れ患者選択における注意点投与における注意点患者又はその家族への説明 同意の取得副作用とその対策注意を要する粘膜炎骨髄抑制重度の皮膚障害疾患Q &A 別添有害事象共通用語規準 v3. 日本語訳 JCOG 版 JCOG ホームページ ( より引用改変 潰瘍 有害事象 Grade Grade 2 Grade 3 Grade 4 皮疹 : 多形紅斑 ( 例 :Stevens- Johnson 症候群 中毒性皮膚壊死 ) ALT AST 径 <2cm の表層性潰瘍 ; 局所的処置や内科的治療を要する 全身性でない散在性皮疹 径 2cm の潰瘍 ; 外科的な壊死組織除去 / 縫合閉鎖 / その他の侵襲的処置を要する ( 例 : 高圧酸素療法 ) 重症 ( 例 : 全身性の皮疹または疼痛を伴う口内炎 ); 静脈内輸液 / 経管栄養 /TPN を要する 生命を脅かす ; 大きな侵襲を伴う治療を要する ( 例 : 完全切除 組織再建術 皮弁 移植 ) 生命を脅かす ; 活動不能 / 動作不能 >ULN~2.5 ULN >2.5~5. ULN >5.~2. ULN >2. ULN >ULN~2.5 ULN >2.5~5. ULN >5.~2. ULN >2. ULN ビリルビン >ULN~.5 ULN >.5~3. ULN >3.~. ULN >. ULN 腫瘍融解症候群 あり 高尿酸血症 >ULN~mg/dL.59mmol/L であり 生理機能に影響なし >ULN~mg/dL >mg/dl.59mmol/lであり >.59mmol/L 生理機能に影響あり 高カリウム血症 低カルシウム血症 呼吸困難 ( 息切れ ) クレアチニン注 : 小児患者については年齢による適正レベルに補正すること >ULN~5.5mmol/L >5.5~6.mmol/L >6.~7.mmol/L >7.mmol/L <LLN~8.mg/dL <LLN~2.mmol/L イオン化カルシウム : <LLN~.mmol/L 労作時呼吸困難 ただし休息をとらずに階段を 階分上ることができる <8.-7.mg/dL <2.-.75mmol/L イオン化カルシウム : <.~.9mmol/L 労作時呼吸困難 ただし階段を 階分上る または市街地の 区画 (. km) を歩く際に休息を要する <7.-6.mg/dL <.75-.5mmol/L イオン化カルシウム : <.9~.8mmol/L 日常生活動作に伴う呼吸困難あり <6.mg/dL <.5mmol/L イオン化カルシウム : <.8mmol/L 安静時呼吸困難 ; 挿管 / 人工呼吸器を要する >ULN~.5 ULN >.5 ULN~3. ULN >3. ULN~6. ULN >6. ULN 感染症腫瘍崩壊症候群間質性肺4

42 引用文献 ) 社内資料 ( 日本人再発 難治性末梢性 T 細胞リンパ腫患者を対象とした PDXの第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験, PDX-JP 試験 ) 2) O'Connor, OA., et al.: J. Clin. Oncol., 29(9): 82, 2. 3) 社内資料 ( 各重症度の腎機能障害を有する再発 難治性の進行固形癌又は進行リンパ腫 骨髄腫患者を対象とした PDXの海外第 Ⅰ 相臨床試験, PDX-9 試験 ) 4) 社内資料 ( 進行固形腫瘍患者を対象とした PDXの海外第 Ⅰ 相臨床試験, PDX--4 試験 ) 5) 日本血液学会, 日本リンパ網内系学会, 造血器腫瘍取扱い規約第 版, 金原出版, 4, 2 4

43 日本標準商品分類番号 一般名 プララトレキサート 販売名 和洋 名名 ジフォルタ注射液 2mg DIFOLTA Injection 2mg 承認番号 229AMX585 薬価基準収載 27 年 8 月 販売開始 27 年 8 月 国際誕生 29 年 9 月 貯 法 遮光で冷蔵 (2 ~8 ) 保管する 使 用 期 限 規 制 区 分 外箱又はラベル表示の使用期限内に使用すること ) 劇薬 処方箋医薬品注注 ) 注意 - 医師等の処方箋により使用すること 警告 本剤は 緊急時に十分対応できる医療施設において 造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識と経験を持つ医師のもとで 本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること また 本剤による治療開始に先立ち 患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し 同意を得てから投与を開始すること 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) () 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (2) 妊婦又は妊娠している可能性のある女性 ( 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 の項参照 ) 4. 本剤の投与により 副作用が発現した場合には 以下の基準を参考に 本剤を休薬 減量又は投与中 止すること なお 減量後 再度増量はしないこと 休薬 減量又は中止基準 項目 * 程度 処置 粘膜炎 Grade 2 Grade 以下に回復するまで休薬し 再開する場合の用量 は3mg/m 2 とする 3mg/m 2 で再開後に再発した場合には Grade に回復 するまで休薬し 再度再開する場合の用量は2mg/m 2 と する 2mg/m 2 で再開後に再発した場合には 投与中止する Grade 3 Grade 4 Grade 以下に回復するまで休薬し 再開する場合の用量は 2mg/m 2 とする 2mg/m 2 で再開後に再発した場合には 投与中止する 投与中止する 組成 性状 バイアル ( ml) 中の分量 有効成分 プララトレキサート 2mg 等張化剤 添加物 ph 調節剤 性 状 本剤は黄色澄明の液である 塩化ナトリウム 6.3mg 血小板数 好中球数 5 万 /μl 未満 5 万 /μl 以上に回復するまで休薬し 再開する場合の用量は以下の用量とする 持続期間が2 週間未満の場合 : 休薬前と同一用量 持続期間が2 週間以上 ( 回目 ) の場合 :2mg/m 2 持続期間が3 週間以上の場合又は持続期間 2 週間以上 (2 回目 ) の場合には 投与中止する 5/μL 以上,/μL 未満 ( 発熱なし ),/μl 以上に回復するまで休薬し 再開する場合の用量は休薬前と同一用量とする 持続期間が 3 週間以上の場合には 投与中止する ph 浸透圧比一般名化学名分子式分子量構造式 7.5~8.5 約 ( 生理食塩液に対する比 ) プララトレキサート (JAN) Pralatrexate(INN) N -{ 4 -[( 2RS)--(2,4-Diaminopteridin-6-yl)pent-4-yn-2-yl]benzoyl}-L- glutamic acid C23H23N7O 有効成分に関する理化学的知見 上記以外 5/μL 以上,/μL 未満 ( 発熱あり ) 又は 5/μL 未満 Grade 3 Grade 4,/μL 以上に回復するまで休薬し 再開する場合の用量は以下の用量とする 持続期間が 2 週間未満の場合 : 休薬前と同一用量 持続期間が 2 週間以上 ( 回目 ) の場合 :2mg/m 2 持続期間が 3 週間以上の場合又は持続期間 2 週間以上 (2 回目 ) の場合には 投与中止する Grade 以下に回復するまで休薬し 再開する場合の用量は 2mg/m 2 とする 2mg/m 2 で再開後に再発した場合には 投与中止する 投与中止する *:GradeはNCI-CTCAE v3.による 5. 本剤による副作用を軽減するため 以下のように葉酸及びビタミン B2を投与すること () 本剤初回投与日の 日以上前から 葉酸として 日 回.~.25mgを連日経口投与する 本剤の投与終了日から 3 日間は投与を継続する (2) 本剤初回投与日の 日以上前から ビタミン B2として 回 mgを8~ 週ごとに筋肉内投与する 本剤投与中は 投与を継続する 効能 効果再発又は難治性の末梢性 T 細胞リンパ腫 < 効能 効果に関連する使用上の注意 >. 本剤投与の適応となる疾患の診断は 病理診断に十分な経験を持つ医師又は施設により行うこと 2. 臨床試験に組み入れられた患者の病理組織型等について 臨床成績 の項の内容を熟知し 本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で 適応患者の選択を行うこと 用法 用量通常 成人には プララトレキサートとして 日 回 3mg/m( 2 体表面積 ) を3~5 分間かけて 週 回 静脈内投与する これを 6 週連続で行い 7 週目は休薬する これを サイクルとして 投与を繰り返す なお 患者の状態により適宜減量する < 用法 用量に関連する使用上の注意 >. 他の抗悪性腫瘍剤との併用について 有効性及び安全性は確立していない 2. 重度の腎機能障害患者では 本剤の血中濃度が上昇することが報告されているため 本剤の減量を考慮するとともに 患者の状態をより慎重に観察し 有害事象の発現に十分注意すること ( 薬物動態 の項参照 ) 3. 本剤投与前に患者が以下の基準を満たすことを確認すること 投与可能条件 * 項目程度粘膜炎 Grade 以下血小板数初回投与時は 万 /μl 以上 2 回目投与時以降は5 万 /μl 以上好中球数,/μL 以上 *:GradeはNCI-CTCAE v3.による 使用上の注意. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) () 重度の腎機能障害のある患者 [ 血中濃度が上昇し 重篤な副作用が発現するおそれがある 海外製造販売後において 透析中の末期腎障害患者で 本剤初回投与後に中毒性表皮壊死融解症を発現し死亡に至った例が報告されている (< 用法 用量に関連する使用上の注意 > 及び 薬物動態 の項参照 )] (2) 骨髄機能低下のある患者 [ 骨髄機能低下が悪化し 重篤化するおそれがある ( 重要な基本的注意 重大な副作用 の項参照)] 2. 重要な基本的注意血小板減少症 貧血 ( ヘモグロビン減少を含む ) 好中球減少症 白血球減少症 発熱性好中球減少症 リンパ球減少症等の骨髄抑制があらわれることがあるため 本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行うなど 患者の状態を十分に観察し 日和見感染等の発現に注意すること ( 重大な副作用 の項参照 ) 3. 相互作用併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 プロベネシド 本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので 併用を避け 代替の治療薬への変更を考慮すること 併用が必要な場合は 本剤の減量を考慮するとともに 患者の状態を慎重に観察し 副作用の発現に十分注意すること 機序は不明である ( 薬物動態 の項参照 ) 4. 副作用再発又は難治性の末梢性 T 細胞リンパ腫患者を対象とした国内第 Ⅰ/Ⅰ 相臨床試験では 安全性評価対象 25 例中 25 例 (%) に副作用が認められた 主な副作用 (3% 以上 ) は 口内炎 84.%(2 例 ) 血小板減少症 64.%(6 例 ) アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) 増加 6.%(5 例 ) 貧血 ( ヘモグロビン減少を含む )6.%(5 例 ) リンパ球減少症 52.%(3 例 ) 好中球減少症 44.%( 例 ) 白血球減少症 44.%( 例 ) 及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)

44 増加 4.%( 例 ) であった ( 承認時 ) 再発又は難治性の末梢性 T 細胞リンパ腫患者を対象とした海外第 Ⅰ 相臨床試験では 安全性評価対象 例中 6 例 (95.5%) に副作用が認められた 主な副作用 (25% 以上 ) は 口内炎 66.7%(74 例 ) 血小板減少症 39.6%(44 例 ) 悪心 33.3%(37 例 ) 貧血( ヘモグロビン減少を含む )32.4% (36 例 ) 疲労 29.7%(33 例 ) であった ( 承認時 ) 2) () 重大な副作用注 ) 口内炎口内炎 (66.7%) があらわれることがあるため 観察を十分に行い 異常が認められた場合には 休薬 減量又は投与中止等 適切な処置を行うこと 2) 骨髄抑制血小板減少症 (39.6%) 貧血( ヘモグロビン減少を含む )(32.4%) 好中球減少症(24.3 %) 白血球減少症(.8%) 発熱性好中球減少症(3.6%) リンパ球減少症(.8%) 等があらわれることがあるため 観察を十分に行い 異常が認められた場合には 休薬 減量又は投与中止等 適切な処置を行うこと 3) 感染症細菌 真菌又はウイルスによる重篤な感染症 ( ニューモシスチス肺炎 ( 頻度不明 ) 敗血症 (2.7%) 帯状疱疹(2.7%) 肺炎(2.7%) 等 ) があらわれることがあるため 観察を十分に行い 異常が認められた場合には 休薬 減量又は投与中止等 適切な処置を行うこと 4) 重度の皮膚障害中毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)( 頻度不明 ) 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 )( 頻度不明 ) 多形紅斑( 頻度不明 ) 皮膚潰瘍(5.4%) 等の重度の皮膚障害があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には 投与を中止する等の適切な処置を行うこと 5) 腫瘍崩壊症候群腫瘍崩壊症候群 (.9%) があらわれることがあるので 血清中電解質濃度及び腎機能検査を行う等 患者の状態を十分に観察すること 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置 ( 生理食塩液 高尿酸血症治療剤等の投与 透析等 ) を行うとともに 症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること 6) 間質性肺疾患間質性肺疾患 (.9%) があらわれることがあるので 患者の状態を十分に観察すること 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと 2) (2) その他の副作用注以下のような副作用があらわれた場合には 症状に応じて適切な処置を行うこと 精神 神経系 血液 リンパ系 循環器 ( 心 血管系 ) 呼吸器 消化器 % 以上 5%~% 未満 5% 未満頻度不明 鼻出血 悪心 嘔吐 下痢 便秘 頭痛 咽喉頭疼痛 咳嗽 呼吸困難 上腹部痛 味覚異常 不眠症 錯感覚 浮動性めまい うつ病 感覚鈍麻 末梢性ニューロパチー 蟻走感 記憶障害 神経痛 末梢性感覚ニューロパチー 感覚消失 失神 不安 激越 錯乱状態 妄想 リンパ節痛 脾腫 頻脈 心肺停止 心拡大 駆出率減少 低血圧 頚静脈血栓症 鎖骨下静脈血栓症 発声障害 咽頭の炎症 咽喉乾燥 胸水 湿性咳嗽 しゃっくり 低酸素症 肺硬化 鼻閉 胸膜痛 肺うっ血 肺塞栓症 逆流性喉頭炎 鼻漏 頻呼吸 咽喉絞扼感 好酸球増加症 白血球数増加 血圧上昇 鼻の炎症 上気道の炎症 口腔内痛 胃食道逆流性疾患 腹腹部膨満 口角部不快感 口唇炎 肛門の炎症 口唇炎 心窩部口の感覚鈍麻 腹痛 口渇 消化不快感 軟便 不良 痔核 鼓腸 胃炎 食道炎 齲歯口唇症 口唇乾燥 嚥下障害 歯肉浮腫 歯肉痛 痔出血 口唇障害 口唇痛 口唇潰瘍 嚥下痛 食道痛 口腔障害 口腔粘膜紅斑 膵炎 口の錯感覚 肛門周囲紅斑 直腸出血 舌変色 歯痛 早期満腹 腎臓 泌尿器 乳房 生殖器 代謝 肝臓 投与部位 その他 注 2) 重大な副作用 及び その他の副作用 の項について 副作用の発現率は海外第 Ⅰ 相臨床試験 (PDX-8 試験 ) に基づいて記載した また 当該試験以外で報告された副作用の発現率は頻度不明とした 5. 高齢者への投与 一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので 患者の状態を観察しながら投与すること 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 () 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと また 妊娠可能な女性及びパートナ ーが妊娠する可能性のある男性に対しては 本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること [ 動物実験 ( ラット及びウサギ ) において胚 胎児毒性 ( 胚 胎児死亡数及び着床後胚損失率の高値等 ) が認められている ]( その他の注意 の項参照) (2) 授乳婦に投与する場合には授乳を中止させること [ ヒト乳汁中への移行は不明である ] 7. 小児等への投与低出生体重児 新生児 乳児 幼児及び小児に対する安全性は確立していない [ 使用経験がない ] 8. 過量投与過量投与が認められた場合には 患者の状態を十分に観察し 必要な対症療法を行うこと 9. 適用上の注意 () 本剤は黄色澄明の液である 開封前に容器内溶液の状態を観察し 色調の異常や粒子状物質が認められる場合は 使用しないこと (2) 本剤は投与速度を守り 静脈内投与によってのみ使用すること 皮下 筋肉内には投与しないこと (3) 体表面積に応じて算出された本剤投与量を無菌的に注射筒で吸引し 速やかに使用すること (4) 本剤は細胞障害性抗がん剤である 投与前の調製及び投与の際は手袋を使用する等 注意すること 本剤が皮膚に接触した場合は直ちに石鹸及び水で完全に洗い流すこと また 本剤が粘膜に接触した場合 水でしっかりと洗い流すこと. その他の注意本剤の遺伝毒性試験のうち ラット小核試験の用量設定試験で陽性を示唆する結果が報告されている また 他の葉酸代謝拮抗剤を用いたマウス小核試験で陽性の結果が報告されている 承認条件 医薬品リスク管理計画を策定の上 適切に実施すること ジフォルタ注射液 2mg: バイアル ムンディファーマ株式会社 % 以上 5%~% 未満 5% 未満頻度不明 末梢性浮腫 発熱 疲労 食欲減退 低カリウム血症 体重減少 ALT 増加 無力症 粘膜の炎症 お客様相談室 包装 医薬情報問合せ先 腎不全 排尿躊躇 血中クレアチン増加 亀頭包皮炎 性器発疹 性器潰瘍形成 外陰腟そう痒症 包茎 AST 増加 高ビリルビン血症 胆管炎 肝脾腫大 血中ビリルビン増加 肝機能検査異常 血中アルカリホスファターゼ増加 血中乳酸脱水素酵素増加注入に伴う反応 顔面浮腫 寝汗 疼痛 腋窩痛 悪寒 インフルエンザ様疾患 限局性浮腫 局所腫脹 粘膜乾燥 挫傷 擦過傷 胸痛 8-69 東京都港区港南 2-5- 電話 低マグネシウム血症 高カリウム血症 高尿酸血症 脱水 低リン酸血症 細胞死 高カルシウム血症 高血糖 低血糖 血中尿酸増加 血中カリウム減少 血中ブドウ糖増加 血中リン増加 頻尿 腎機能障害 血中クレアチニン増加 精巣痛 体重増加 低アルブミン血症 注射部位反応 肛門性器疣贅 倦怠感 浮腫 眼 耳 眼刺激 眼充血 流涙増加 結膜充血 霧視 結膜炎 眼乾燥 眼瞼紅斑 眼そう痒症 眼瞼浮腫 眼瞼下垂 眼瞼そう痒症 光視症 強膜充血 ぶどう膜炎 視力低下 耳鳴 難聴 聴力低下 回転性めまい 筋 骨格系 四肢痛 筋痙縮 筋肉痛 背部痛 関節痛 筋骨格痛 頚部痛 肋軟骨炎 関節硬直 関節腫脹 筋骨格系胸痛 筋骨格不快感 筋骨格硬直 肉離れ 警告 禁忌を含む使用上の注意の改訂に十分ご留意ください その他の詳細は製品添付文書をご参照ください 27 年 7 月作成 ( 第 版 ) : ジフォルタ及び DIFOLTAはムンディファーマの登録商標です JP-DIF-M3-V2-87 DIF-2-UG-97R 27 年 8 月作成