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1 性差医学からみた 糖尿病関連骨粗鬆症の治療と指導 藤田保健衛生大学医学部内分泌 代謝内科学教授藤田保健衛生大学病院糖尿病ケアサポートセンター長 鈴木敦詞

2 本日の内容 1. 性差のもととなる内分泌環境の変化 2. 超高齢社会と筋骨格系の異常 3. 糖尿病関連骨粗鬆症と薬物治療 4. 糖尿病関連骨粗鬆症と生活指導

3 思春前期には 視床下部からの LH-RH 抑制機序が働いている 思春期には抑制が解除されゴナドトロピン依存性に性腺の成熟がはじまる 男児の二次性徴発来 精巣容積が 3 ml となった時点平均 10.8 ±1.3 才陰毛発生平均 12.5 ±0.9 才 女児の二次性徴発来 乳房発育をもってはじまる平均 9.74 ±1.09 才陰毛発生平均 11.7 ±1.6 才初経平均 ±0.98 才 Matsuo N (1993), Suwa (1992): Clin Pediatr Endocrinol

4 思春期早発症 性ステロイドの分泌により二次性徴が異常に早く発現した状態 ( 早期乳房発育症 早期恥毛発育症などの部分性の者は除く ) 思春期早発症は何が問題となるのか? 二次性徴早期発来による心と体のアンバランス 器質的疾患の存在の可能性 最終身長への影響

5 思春期と成長 二次性徴の発来と身長の伸びは密接に関係している 1. 思春期の身長増加のスパート ( 急速な増加 ) を性ホルモンが後押しする 2. 骨端線を閉鎖し 身長の伸びをとめるのも性ホルモンによる二次性徴の完成

6 本日の内容 1. 性差のもととなる内分泌環境の変化 2. 超高齢社会と筋骨格系の異常 3. 糖尿病関連骨粗鬆症と薬物治療 4. 糖尿病関連骨粗鬆症と生活指導

7 百寿者日本 1963 年 153 人 in 9500 万人 人 人 2017 年 人 in 1 億 2600 万人

8 骨折発生数 骨折発生数 大腿骨骨折の発生頻度 ( 国内 ) 15, ,000 女性 5, , 男性 年齢 ( 歳 ) 年齢 H.Hagino et.al.j Orthop Sci (2010) 15: ( 歳 )

9 65 歳以上で要介護となった原因 全体 女性 9 厚生労働省, 平成 25 年国民生活基礎調査 : 統計表より

10 加齢によって内分泌環境はどう変化するか? 内分泌環境の 3 つのポーズ メノポーズ ( アンドロポーズ ) ソマトポーズ アドレノポーズ 性ステロイドの低下 成長ホルモン IGF-I の低下 DHEA-S の低下 慢性腎臓病に伴う骨ミネラル代謝異常 (CKD-MBD) の加齢に伴う進行 ( ビタミン D 活性化の低下に伴う二次性副甲状腺機能亢進症 )

11 加齢の骨に対する悪影響ー特に筋肉の少ない女性は 加齢による影響をうけやすい 副甲状腺ホルモン 腎機能の低下 女性ホルモン 男性ホルモン DHEA-S 骨からの Ca 流出 ビタミン D 活性化 成長ホルモン IGF-I 筋肉量減少 易転倒性

12 テストステロンは一貫して男性の方が高い エストロゲンは 60 歳頃に男女逆転する Khosla S JCEM 1988;83:2226

13 閉経をする哺乳類は三種類のみ シャチ コビレゴンドウクジラ ヒト この三種類は 子供を育てるのに 祖母 を集団に加える方が種の維持に有利であると考えた 社会的動物

14 地域在住高齢者における 性ホルモンと生存率との関連性 男性 女性 テストステロン DHEA 軽介護を受けている男性 117 名 女性 97 名 ( 平均 83±7 歳 ) を平均 28 か月追跡 Fukai S, Ogawa S et al. Geriatr. Gerontol. Int. 11, (2011)

15 筋肉量維持に関連する IGF-1 が低い 2 型糖尿病患者では生存率が低下する Miyake et al Endocr J 63: , 2016

16 ホルモン補充療法は閉経後女性の老化を止めることができるか? 2002 年 Women s Health Initiative observational study ~ 女性ホルモン補充療法の心血管死に対する一次予防効果否定虚血性心疾患 29% 総心血管疾患 22% 乳ガン 26% 脳卒中 41% 肺塞栓 111% 大腿骨頸部骨折 34% 大腸癌 37% 過剰な男性ホルモン補充療法 前立腺がん 過剰な成長ホルモン補充療法 心肥大大腸ポリープ Mayo clinic より健常成人に対する DHEA 補充による抗老化効果には否定的な見解 (2008) ー

17 本日の内容 1. 性差のもととなる内分泌環境の変化 2. 超高齢社会と筋骨格系の異常 3. 糖尿病関連骨粗鬆症と薬物治療 4. 糖尿病関連骨粗鬆症と生活指導

18 生活習慣病と骨折 加齢に伴い生活習慣病は増加する 2 型糖尿病脂質異常症高血圧肥満 その結果として増加する疾患 慢性腎臓病冠動脈疾患動脈硬化心不全脳卒中 加齢に伴い骨粗鬆症も増加する? 脆弱性骨折 生活習慣病は骨折を増加させるのか?

19 どのような群で骨粗鬆症性骨折の危険が高まるか? 原発性骨粗鬆症の危険因子 低骨密度 既存 ( 脆弱性 ) 骨折 喫煙 過度の飲酒 ステロイド薬使用 骨折家族歴 運動不足 低体重 Ca 摂取不足 続発性骨粗鬆症の原因 内分泌性副甲状腺機能亢進症, クッシング症候群, 甲状腺機能亢進症, 性腺機能不全など 栄養性 胃切除後, 神経性食欲不振症, 吸収不良症候群, ビタミン C 欠乏症, ビタミン A または D 過剰 薬物ステロイド薬, 抗痙攣薬, ワルファリン, 性ホルモン低下療法治療薬,SSRI, メトトレキサート, ヘパリンなど 不動性 先天性 全身性 ( 臥床安静, 対麻痺, 廃用症候群, 宇宙旅行 ), 局所性 ( 骨折後など ) 骨形成不全症, マルファン症候群 その他糖尿病, 関節リウマチ, アルコール多飲 ( 依存症 ), 慢性腎臓病 (CKD), 慢性閉塞性肺疾患 (COPD) など

20 原発性骨粗鬆症の診断基準 2012 年改訂版より抜粋 低骨量をきたす骨粗鬆症以外の疾患または続発性骨粗鬆症を認めず 骨評価の結果が下記の条件を満たす場合 原発性骨粗鬆症と診断する Ⅰ. 脆弱性骨折あり 1. 椎体骨折または大腿骨近位部骨折あり 2. その他の脆弱性骨折があり 骨密度が YAM の 80% 未満 Ⅱ. 脆弱性骨折なし 骨密度が YAM の 70% 以下または -2.5SD 以下 骨粗鬆症の診断は基本的に骨量の低下を基準としている 日本骨代謝学会, 日本骨粗鬆症学会合同原発性骨粗鬆症診断基準改訂検討委員会 : Osteoporosis Jpn 21(1): 9-21, 2013.

21 Fig. 1 2 型糖尿病では骨密度は高くても骨折リスクは高まる Bone DOI: ( /j.bone ) Copyright 2015 Elsevier Inc. Terms and Conditions Schwartz AV,Bone

22 高血糖 糖化亢進による AGE( 糖化最終産物 ) 抑制 骨芽細胞機能 骨基質コラーゲン線維架橋での病的架橋増加 骨形成低下 骨質の低下 Saito M. Osteoporot Int (2006) 7: Yamamoto et al., JCEM (2008) 93: Yamamoto et al., Diab Care (2009) 32: 骨折増加

23 2 型糖尿病での骨形成能の低下ー骨生検ー Manabalan JS et al., J Clin Endocrinol Metab 97: , 2012

24 橈骨遠位端 糖尿病患者では 皮質骨の多孔性が増している ( 閉経後女性 ) 非糖尿病非糖尿病骨折者糖尿病糖尿病骨折者 Patsch JM et al., J Bone Miner Res 28: , 2013

25 Microindentation による微小骨折評価でも 糖尿病患者の皮質骨は脆弱化している Farr JN et al., J Bone Miner Res 2014;29(4): Farr JN, Khosla S BONE 2016; 82:28-34

26 DM で骨折が多い理由 転倒 骨代謝回転 骨微細構造 ジオメトリー 材料特性 骨密度の経時的変化 精査を考えるべき症例 転倒リスクが高い症例 糖化ストレス 酸化ストレスを長期間受けている ( 合併症の多い ) 症例 Created by A.Suzuki

27 糖尿病患者で骨粗鬆症性骨折のプラス α のリスクとなるのは 1. 血糖コントロール不良 2. 罹病期間の長さ 3. インスリン分泌能の低下 4. 合併症の増加 5. 骨密度低下速度の上昇

28 Fig. 3 HbA1c 値と経年骨折リスク HbA1c 7.5% を超えた者は骨折高リスクと考えることも提案されている ( 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2015) Bone DOI: ( /j.bone ) Copyright 2015 Elsevier Inc. Terms and Conditions Schwartz AV Bone

29 インスリン分泌が低下している患者 罹病期間の長い患者 で大腿骨近位部骨折のリスクが上昇する (Janghorbani et al., Diabetes Care 29: , 2006) 非糖尿病 2 型糖尿病患者インスリン非使用群 2 型糖尿病患者インスリン使用群 1 型糖尿病患者 非糖尿病 1 型糖尿病患者 < < 2 型糖尿病患者 ( 罹病期間 年 ) 大腿骨近位部骨折発症の相対危険率

30 10 年間の骨折リスク (%) 10 年間の骨折リスク (%) 女性 大腿骨近位部骨折 男性 インスリンを必要とする 2 型糖尿病患者では同じ骨密度でも骨折の発生率が特に高くなる 女性 非椎体骨折 大腿骨頸部骨密度 (T スコア, SD) 0 男性 糖尿病患者インスリン使用あり 糖尿病患者インスリン使用なし 非糖尿病患者 Schwartz AV et al., JAMA 2011, 305,

31 インスリン使用と骨折 SOF 足の骨折 RR 2.7 ( ) Mayo clinic 全骨折 HR 1.3 ( ) Canada Hip Fx 男 1.3 女 1.6 理由はインスリンその者ではなく合併症低血糖膵機能低下によるか? Schwartz JCEM 2001, Nicodemus Diab Care 2001, Lipscombe Diab Care 2007; Melton et al. JBMR 2008

32 強化療法そのものは骨折も転倒も増減させない インスリン使用者での骨折増加の理由は インスリンの作用ではなく 合併症低血糖膵機能低下によるのであろう Schwartz AV et al Diabetes Care 35: , 2012

33 インスリン分泌の低下は男性 2 型糖尿病患者での筋減少 ( サルコペニア ) に関連する 糖化終末産物 (AGE) の一種ペントシジンも筋減少に寄与する Tanaka KI, Kanazawa I, Sugimoto T. Calcif Tissue Int 2015 Oct;97(4): Tanaka KI, Kanazawa I, Sugimoto T. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2016 Mar;124(3):163-6.

34 抗糖尿病薬は骨代謝に影響を与えるか 薬剤 スルホニル尿素薬 グリニド薬 α グルコシダーゼ阻害薬 ビグアナイド薬 チアゾリジン薬 骨への影響 影響なし データなし データなし ( 正 ) AMP キナーゼ活性化 ( 負 ) Vit B12 吸収障害 ( 負 ) 骨芽細胞分化誘導抑制骨折増加 DPP-IV 阻害薬 ( 正 )GIP と GLP-2 による骨形成促進? 骨折減少? GLP-1 アナログ SGLT-2 阻害薬 ( 正 ) C 細胞よりのカルシトニン分泌 ( 負 ) 体重減少 ( 負 ) 高 Ca 尿症 体重減少 Mazziotti G et al., Am J Med 123: , 2010 Lecka-Czernik Clin Rev Bone Miner Metab 2013

35 骨折予防のために 糖尿病患者でのチアゾリジン薬の使用を禁止すべきか? ーチアゾリジン薬が骨粗鬆症の増悪因子になる可能性は高い 骨芽細胞 骨折に関する報告 項目 リスク 抑制骨髄間葉系幹細胞チアゾリジン薬に (PPAR gを介する ) 促進 性別年齢既発骨折投与期間 女性 > 男性高齢 > 若年あり>なし長期 > 短期 脂肪細胞 動脈硬化 あり > なし McDonough et al., Nature CPEM 2008 Kanazawa et al., JBMM 2010 Bone HG et al. JCEM, 2013

36 SGLT-2 阻害薬により骨量は減少するか? Dapagliflozin 骨代謝 BMDへの影響なし (Bolinder J Diabetes Obes Metab. 2014; 16: Ljunggren O et al. Diabetes Obes Metab. 2012; 14: 990-9) Canagliflozin リスクの高い高齢者で転倒による骨折増加? (Watts NB et al. JCEM 2016: 101; ) Empagliflozin コントロール群と有意差無し (Kohler S et al. Clin Ther 2016; 38: ) 現状では Lack of Evidence である (Tang et al: Diabetes Obes Metab 2016; 18: )

37 閉経後女性の多くは 女性ホルモンの低下により高代謝回転となる 骨吸収 骨形成 骨吸収を物理化学的に抑制するビスホスホネート薬 骨形成と骨吸収のカップリング 副甲状腺ホルモン関連タンパク (PTHrP) ( 未発売 ) 抗 RANKL 抗体骨吸収 骨形成 骨吸収 骨形成 抗スクレロスチン抗体 ( 未発売 ) 高代謝回転型 女性ホルモン低下による悪影響を軽減し結果として骨吸収も抑制できる SERM 低代謝回転型 骨形成を促進する副甲状腺ホルモン

38 糖尿病患者での骨粗鬆症治療薬の有効性 2 型糖尿病でのアレンドロネート ( ビスホスホネート薬 ) は効果的に骨量と骨代謝マーカーを改善する (Diabetes Metab 30: 355, 2004) 2 型糖尿病でアレンドロネート ( ビスホスホネート薬 ) は腰椎骨密度を非糖尿病患者と同様に増加させた ただし 大腿骨頚部の骨量増加効果はやや減弱する可能性がある (Dagdelen S et al., Adv ther 24: 1314, 2007) リセドロネート ( ビスホスホネート薬 )(Kanazawa et al., Am J Med Sci 339: , 2010) ラロキシフェン (SERM) (Ensrud KE et al., J Bone Miner Res 23: 112, 2008) でも糖尿病患者での治療効果は減弱しない 糖尿病患者と非糖尿病患者とで骨折予防に関する薬剤反応性に差はないため 糖尿病の有無により骨粗鬆症治療を変更する必要は無い (Vestargaard et al: Calcif Tissue Int 88: , 2011)

39 本日の内容 1. 性差のもととなる内分泌環境の変化 2. 超高齢社会と筋骨格系の異常 3. 糖尿病関連骨粗鬆症と薬物治療 4. 糖尿病関連骨粗鬆症と生活指導

40 生活習慣病と骨粗鬆症との生活指導上の合致点と相違点 合致点 慢性炎症は有害である塩分負荷は有害である喫煙は有害である過度の飲酒は有害である 野菜の摂取は有益である適切な運動は有益である 相違点 減量そのものは骨量維持に負に働く エネルギー摂取制限は Ca 摂取不足につながりやすい 食物繊維は Ca 吸収を妨げる

41 非肥満若年成人男性でもエネルギー摂取制限により骨量は減少する ( 二年間 RCT) Villareal DT et al., J Bone Miner Res 31:40-51, 2016

42 腰椎正面 大腿骨頸部 減量による骨量減少は男性糖尿病患者で顕著である 体重減少率 (%/ 年 ) 栄養指導 運動療法による体重減少 -5.0%/4 年間の影響 ( 注 : 最初の一年間で急激に体重が減り 後にやや回復 ) 骨密度変化率 (%/ 年 ) 男性 女性 当初 1 年間残り 3 年間当初 1 年間残り 3 年間 男性 女性 当初 1 年間残り 3 年間当初 1 年間残り 3 年間 栄養 運動強化指導群 従来指導群 Look AHEAD Study, Lipkin EW et al., Diab Care 37: , 2014

43 女性糖尿病の内臓肥満は大腿骨近位部骨折に寄与する ( 61,677 人の閉経後女性と 35,488 人の 50 歳以上の男性 ) 閉経後女性 50 歳以上の男性 骨折発生件数 1168/ /35488 女性腹囲 10cm 増加ウエスト / ヒップ比 0.1 増加 相対危険率 1.13 [ , 95%CI] 1.14 [ , 95%CI] この傾向は生活強度が低い者で顕著であった Meyer et al., Osteoporos Int 27: , 2016

44 死亡のハザード比 (80 才以上 ) Obesity Paradox ー高齢者では BMI が高いほど死亡率が低いー < < 1 0 総死亡心血管死肺炎死がん死 Tanaka Y et al., J Am Geriatr Soc 55: , 2007

45 太るのが良いのではなくやせていくのが悪い 虚弱 ( フレイル ) な身体にならないために若々しく健全な身体作りを!

46 日本人の年代別カルシウム摂取量 1 日当たり平均 490 mg(20 歳以上 ) 1-6 才 7-14 才 才 才 才 才 才 才 70 才以上 平成 26 年国民健康 栄養調査結果の概要 ( 厚生労働省 ) より

47 Ca 摂取量 (mg/day) 2 型糖尿病患者でもエネルギー摂取量とカルシウム摂取量とは正相関する (2 型糖尿病患者 96 例に対する食物摂取頻度票による調査結果 ) Y = 0.096X +290 (n=96, p = 0.022) 平均 Ca 摂取量 459±170 mg/ 日 エネルギー摂取量 (kcal/day) Tomatsu et al., Osteoporosis and Sarcopenia 2; 94-98, 2016

48 Ca 摂取量 (mg/day) Ca 摂取量 (mg/day) Ca 摂取量 (mg/day) 栄養素の中で 特にタンパク質 / 脂質摂取量がカルシウム摂取量に影響する P=0.015 P=0.012 P=0.104 タンパク質摂取量 (g/ 日 ) 脂質摂取量 (g/ 日 ) 炭水化物摂取量 (g/ 日 ) Tomatsu et al., Osteoporosis and Sarcopenia 2; 94-98, 2016

49 日本人の食物線維摂取量の推移 14.8 g/day in 2014 国民健康栄養調査の推移 Tsuji et al., Journal of Home Economics of Japan 45:1079, 1994

50 食物線維が多く脂肪分が少ない食事ではカルシウムの吸収率が低下する 繊維が多く脂肪が少ない 繊維が少なく脂肪が多い Ca 吸収率 2000 by American Society for Nutrition せん Randi L Wolf et al. Am J Clin Nutr 2000;72:

51 平均ビタミン D 摂取量 (μg/ 日 ) 日本人のビタミン D 摂取量 推奨摂取量 μg/ 日 最小必要摂取量 5.5 μg/ 日 20 歳以上の平均摂取量 7.6 μg/ 日 平成 26 年国民健康 栄養調査結果の概要 ( 厚生労働省 ) より

52 % of population % of population % of population % of population 東海地区での健診受診者における血清 25 水酸化ビタミン D 値の季節変動 ( 健常人 : 才 ) 月 OHD(ng/ml) OHD(ng/ml) 月 OHD(ng/ml) 9 月 12 月 OHD(ng/ml) Ono et al. J Bone Miner Metab :147-51

53 Percentage of subjects 2 型糖尿病患者のビタミン D 欠乏は 70% 以上で認められる ( 冬季 : 自験例 N=660) Vitamin D insufficiency 70.4 % ± 7.1 ng/ml (Mean ± SD) 25(OH)Vit D (ng/ml) Suzuki et al., Endocrine J (2006) 53:

54 合併症が多い インスリン使用中の 2 型糖尿病ではビタミン D 欠乏が多い Coeffecient 年齢 BMI 糖尿病罹病歴 HbA1c P 糖尿病合併症の数 インスリン治療 Intercept ( 血清 25-OHD 値に対する多変量解析 ) r = (p<0.001) 日本人女性でも SU 薬使用者に比較してインスリン使用者で椎体骨折が増加していた (Kanazawa et al., JBMM 28: , 2010) Suzuki et al., J Bone Miner Metab 21: , 2006

55 Food source of vitamin D Japan USA UK Norway Crereal Milk Meat Fish Egg Margarine Bread Supplements Others Adapted from Calvo MS et al. J Nutr :

56 VD intake (mg/day) VD intake (mg/day) VD intake (mg/day) VD intake (mg/day) 日本人 2 型糖尿病患者のビタミン D 摂取量は 主として蛋白質摂取量と関連する P=0.283 P=0.037 Calorie intake (kcal/day) Protein intake (g/day) P=0.643 P=0.398 Lipid intake (g/day) Carbohydrate intake (g/day) Tomatsu et al., Osteoporosis and Sarcopenia 2; 94-98, 2016

57 謝辞 ご清聴ありがとうございました

平成25年6月14日

平成25年6月14日 平成 27 年 9 月 7 日 受講者各位 MP ラーニング運営委員会 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン 2015 年版 発刊に伴う改訂のポイント掲載のお知らせ 平素は MP ラーニングサービスをご利用いただき 誠にありがとうございます この度 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン 2015 年版 が発刊されました ガイドラインの主な改定ポイントを次のページよりご説明します 骨粗鬆症 コンテンツにつきましては

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