がんペプチドワクチン臨床試験の現場から

Size: px

Start display at page:

Download "がんペプチドワクチン臨床試験の現場から"

えいしろうたかぎ
5 years ago
Views:

1 第 2 回がん免疫療法の夕べがんペプチドワクチン臨床試験の現場から久留米大学先端癌治療研究センターがんワクチン分子部門山田亮

2 COI 開示私はがんペプチドワクチン実用化のために設立した大学発ベンチャー ( 株 ) グリーンペプタイドの取締役 ( 非常勤 ) を兼務しています

3 免疫チェックポイント療法は既存の免疫を利用している Nat Rev Drug Discov Aug;14(8): Cell 2015 Apr 9;161(2):

4 がん組織へのリンパ球浸潤及びチェックポイント分子発現の違いにより異なる免疫療法が推奨される anti PD-1 anti-pdl1 + Vaccine Vaccine adoptive transfer anti-ctla-4 (+anti-pd- 1/L1) adenosine, IDO GEM Endoxan + Vaccine Michele W.L. Teng et al. Cancer Res 2015;75: Mario Sznol, and Lieping Chen Clin Cancer Res 2013;19:

5 がんペプチドワクチン療法のイメージがん細胞の目印になる分子 ( ペプチド ) を特定がん細胞 ~~~~~~~~~ ~~~ ペプチド患者に投与がん細胞を攻撃免疫細胞免疫細胞 ( リンパ球 ) が目印を覚える 5

CTL response CTL response Common Vaccines No memory cells Slow and week immune response (primary response) CTL to A CTL to B Peptide C Primary response Tumor

6 CTL response CTL response Common Vaccines No memory cells Slow and week immune response (primary response) CTL to A CTL to B Peptide C Primary response Tumor cell Personalized Vaccines Time Peptide A + Peptide B Antigen-specific memory cells Quick and strong immune response (secondary response) Secondary response Time

7 患者 A さん A さん用ワクチン採血患者 B さんワクチン候補ペプチドに対する免疫記憶の有無をチェック B さん用ワクチン採血患者 C さん抗原ペプチド特異的抗体の検出 C さん用ワクチン採血 7

8 悪性神経膠腫に対するテーラーメイドワクチン治療 Clin. Can. Res. 2005: (Yajima, et al.) Pre Post-7 Post-11 Post-23 Post-32 Post-35 Post-37 Glioblastoma multiform Pre Post-4 Post-7 Post-11 Post-16 Anaplastic astrocytoma Post-1 Post-11 Post-13 Post-18 Glioblastoma multiform Pre Post-4 Post-6 Anaplastic astrocytoma

9 Comparison between Personalized vaccination and chemotherapy against recurrent GBM Agent and dose n Response rate 6month PFS Median OS Study TMZ mg/m 2, 5days every 4weeks 112 5% 21% 7.3months Yung Procarbazine mg/m 2 for 28days every 56days 113 5% 8% 5.8months Yung CCNU 80mg/m 2 day % 17.5% 7.5months Brandes PCV (procarbazine/ccnu/ vincristine) % 38% 7.9months Schmidt PPV (Personalized peptide vaccine) % 18% 11.9 months Our data* GBM: glioblastoma multiforme *Yajima et al., Clin Cancer Res. 2005; 11(16):

10 Terasaki M, et al. J Clin Oncol, 2011 Jan, 29(3): Median OS : 10.6 months Median PFS : 2.3 months 10

11 MRI 画像評価 ( 第 1 相開始前の大きさを 100% とした時の変化率 ) [ 結果 ] 奏効例は 12 例中 2 例 (16.7%) で認められた腫瘍形態変化の判定 ( 二方向測定法 ) PD(5 症例 ) % NC(5 症例 ) PR(2 症例 ) 0 : レベル Ⅰ 群 : レベル Ⅱ 群 Pre 第 Ⅰ 相終了後継続 1 クール後継続 2 クール後継続 3 クール後継続 13 クール後

110 例適格症例 (HLA-A24 陽性 ) 割付因子 PS 初発 Grade 2 1 73 例 ITK-1+BSC 37 例プラセボ+BSC 中間解析全生存期間第 1コース第 2/3/4コース ( 約 3ヶ月

12 第 3 相臨床試験 ( 医師主導治験 ) プロトコル骨子開発段階 Phase3 ( 日本 :17 施設 ) 対象患者 HLA-A24 陽性のテモゾロミド治療抵抗性膠芽腫患者デザイン BSC(Best Supportive Care) 治療下でプラセボ群を対照とした二重盲検比較試験主要評価項目全生存期間副次的評価項目 12 ヶ月生存率, 腫瘍縮小効果総合的抗腫瘍効果 PFS PFS6 免疫能の変化安全性 110 例適格症例 (HLA-A24 陽性 ) 割付因子 PS 初発 Grade 例 ITK-1+BSC 37 例プラセボ+BSC 中間解析全生存期間第 1コース第 2/3/4コース ( 約 3ヶ月 ) ( 各コース約 3ヶ月 ) 1 回目 12 回目 1 回目 6 回目 (28 日 ) スクリーニング毎週投与隔週投与 BSC(Best Supportive Care): 症状緩和疼痛緩和 QOL 維持を目的とした鎮痛剤等 12

13 Progression Free Probability (%) Overall survival (probabillity) Progression Free Probability (%) Clinical effects of Personalized Peptide Vaccine A EMP (n = 29) Peptide + low EMP Median Peptide + low EMP = 8.5 months Median EMP = 2.8 months Log-rank test: p = Hazard ratio: %CI ( ) Months Noguchi et al., Cancer Innumol Immunother, 2010 (n = 28) B Change to EMP (n = 11) Change to Peptide + low EMP Median change to EMP = 2.3 months Median change to Peptide + low EMP = 1.8 months Log-rank test : p = Hazard ratio: %CI ( ) Months (n = 19) C EMP (n = 29) Peptide+low EMP Median Peptide + low EMP = undefined Median EMP = months Log-rank test : p = Hazard ratio: %CI ( ) Months (n = 28) 13

Phase II randomized controlled study of personalized peptide

prostate cancer 近畿大学植村教授東京慈恵大穎川教授との共同研究 CRPC HLA-A any PS 0 or

N=36 Dx 1mg/day N=35 PD Vaccine + Dx 1mg/day Endpoints 1.

Vaccination schedule Re-selection 3mg/peptide X 4 (at maximum)

14 Phase II randomized controlled study of personalized peptide vaccine for patients with early stages of castration-resistant prostate cancer 近畿大学植村教授東京慈恵大穎川教授との共同研究 CRPC HLA-A any PS 0 or 1 PSA <10 R Number of Participants: 71 Vaccine + Dx 1mg/day N=36 Dx 1mg/day N=35 PD Vaccine + Dx 1mg/day Endpoints 1. Anti-tumor effects (PSA-PFS, ORR) 2. Immune responses (CTL, Ab) 3. Safety (AE), QOL Dx: dexamethasone Peptide selection Vaccination schedule Re-selection 3mg/peptide X 4 (at maximum) Wash out (w) Original protocol evaluation Peptides with Incomplete Freund s adjuvant (ISA51VG) are s.c. injected every 2-weeks.

15 Probability Time to PSA failure (PSA-PFS) Vaccine+Dx Dx alone n median median CI Log-rank test p= MST=542 d 0.2 MST=203 d Number at risk Period (day)

16 % Scale % Scale % Scale % Scale % Scale ワクチン療法中は良好な QOL が保たれる (FACT 調査 ) Physical Social/Family Emotional n.s. n.s. n.s. vaccine Functional vaccine PC Scale vaccine n.s. n.s. vaccine vaccine Noguchi, et al. Prostate 2005

17 がんペプチドワクチンの効果は? 延命効果が認められる ( 進行がんで1.5-2 倍程度延命 ) 腫瘍の縮小は2-3 割の患者さんでしかみられないがんが完全に治癒することは稀重篤な副作用がないがんの進行を遅らせ延命効果が得られる高い生活の質を維持したまま生活できる 17

18 QOL 医療経済学から見たがんペプチドワクチンの効用 LY( 生存年 ) が新化療剤 B とがんワクチンで同じ場合でも QALY( 質調整生存年 ) の増加分はがんワクチンの方が大きい 1 治療開始 0.5 A C 新化療剤 B B がんワクチン LY 増加分新薬 B:T2-T1 ワクチン :T2-T1 QALY 増加分新薬 B: B ワクチン : B+C 従来薬 A T1 Overall survival (LY) QALY (Quality-adjusted life years) = QOL x Life Years (Overall survival) QOL: 生活の質完全な健康状態を 1 とする T2

19 がん細胞 ~~~~~ ~~~~~ ~~ 高度医療 ( 先進医療 B) 腫瘍抗原ペプチドを用いたテーラーメイドがんワクチン療法がん細胞を攻撃がん細胞の目印になる分子 ( ペプチド ) を特定ペプチド免疫細胞免疫細胞 ( リンパ球 ) が目印を覚える前立腺がんホルモン療法ホルモン不応性再燃前立腺がんドセタキセル治療 2 次ホルモン療法患者に投与ドセタキセル不適格症例 HLA-A24 陰性 HLA-A24 陽性がんワクチン高度医療の適応症実施施設 : 久留米大学病院 ( 福岡県久留米市 ) 他 ( 全国 4 施設 ) 診療科 : 泌尿器科概要 : ワクチン開始前の免疫検査結果に基づき 12 種類のがんワクチン候補ペプチドより個々の患者に適したペプチドを最大 4 種選び毎週ないし 2 週ごとに外来で皮下投与する適応症 : ドセタキセル不適格であるホルモン不応性再燃前立腺がん ( ヒト白血球抗原 HLA-A24 陽性であるものに限る ) 効果 : 生命予後の延長および QOL の向上が期待される高度医療に関わる費用 :1 回のワクチン投与につき 6 万円が患者負担他に検査費用として初診時 4 万円 8 回ごとに 3 万円平均的な患者では 85 万円 (13 回投与検査料込 ) 開発ロードマップ : 試験期間終了後は治験実施につなげ医薬品承認を目指す

20 がんワクチン外来受診者数の変移受診者数新患数

21 国内外から来訪するがんワクチン受診患者の分布地域別患者数 H21.4-H27.6 新患 3009 名 15 名海外 28 名 ( 中国 11 名韓国 2 名台湾 14 名タイ 1 名 ) 19 名 61 名 252 名 343 名 107 名 355 名 174 名 1655 名

22 膀胱がんにおけるがんワクチン有効例ワクチン開始前ワクチン 12 回投与後症例歳男性肺転移縮小 H22 年 7 月 19 日ワクチン開始前 H22 年 12 月 10 日ワクチン 8 回投与後症例歳女性後腹膜リンパ節転移縮小 H22 年 10 月 29 日 H23 年 1 月 5 日

23 膀胱癌完全寛解 (CR) 症例 : 放射線化学療法 (MVAC) 抵抗性膀胱癌 77 歳男性北里大学医泌尿器松本和将先生 Pre 経過尿道的膀胱切除術 : 尿路上皮癌 pt2 以上グレード 3) 6 th vaccination 化学療法 (MVAC x 2) + 放射線 (XRT 60Gy) 4 ヵ月後再発 ( 膀胱後壁に 5X2cm 腫瘍 ) テーラーメイドペプチドワクチン 12 th vaccination

24 シスプラチン含有化学療法抵抗性膀胱がんに対するテーラーメイドがんペプチドワクチン療法の第 II 相無作為比較試験

25 御静聴ありがとうございました 2013 年 7 月にオープン西鉄久留米駅から JR 久留米駅から

untitled

untitled twatanab@oncoloplan.com http://www.oncoloplan.com I II - III IV Fig 3. Survival curves overall and according to response Bruzzi, P. et al. J Clin Oncol; 23:5117-5125 25 Copyright merican Society of Clinical