月号原稿10.31

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かんじこけい
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1 私のフッ素化学研究を顧みて (7): エステル基を連結鎖とするオレフィン化合物の分子内環化反応. はじめに私が 76 年に東京薬科大学の小林研究室でスタートしたフッ素化学研究を顧みながら自身が取り上げた研究を紹介しています [] 研究の中心は有機フッ素化合物の合成法の開発といくつかの生理活性物質のフッ素による化学修飾に関するものでした後者は生化学や薬理学の研究者との共同研究として生理活性に着目した標的のフッ素化合物をデザインし合成担当者として独自の合成法の開発にも留意して標的のフッ素化合物の合成に取り組みました一方自身が直面するフッ素化合物の合成法だけでなく一般有機合成反応の開発も検討しました前回はそのような研究例の一つとしてエステル基を連結鎖 (tether) とするトリエン誘導体の分子内 Diels-Alder 反応に有効な Lewis 酸触媒としてトリフルオロメタンスルホンアミド (C 3 S 2 N 2, TfN 2 ) から容易に発生できる新規なアルミニウム二核化合物 TfN[Al()Cl] 2 について紹介しました [2, 3] 今回は続編としてエステル基を連結鎖とするトリエン基質の分子内 Diels-Alder 反応についてまずアルミニウム二核 Lewis 酸のエステル基への 2 点配位の作業仮説のさらなる展開として () フルオロアクリル酸エステル誘導体の分子内 Diels-Alder 反応 [4] 及び (2) アリルシラン部を有するアクリル酸エステル誘導体の分子内 [32] 付加環化反応 [5] 引き続き水などの極性溶媒によるエステル基の cisoid 配座の安定化効果を基盤として (3) 水系での使用に着目したインジウムトリフレート In(Tf)3 を Lewis 酸触媒とする反応 [6] 及び (4) イオン液体を溶媒として用いる反応 [7] についてそれぞれの特色を紹介します 2. α-フルオロアクリル酸エステル誘導体の分子内 Diels-Alder 反応緒言として前回解説したエステル基を連結鎖とする分子内 Diels-Alder 反応の特異性と私たちが開発したアルミニウム二核 Lewis 酸について簡単に述べます,4-ジエンとジエノフィルの [42] 付加環化反応である Diels-Alder 反応はその形式から分子間反応と分子内反応に大別され特に分子内 Diels-Alder 反応 (intramolecular Diels-Alder reaction, IMDA 反応 ) は一工程で多環性化合物の立体制御を伴った構築が可能でその有用性はよく知られています [8, ] 一般に分子間反応に比べて分子内 Diels-Alder 反応はジエン部とジエノフィル部が同一分子内に存在するためエントロピー的に有利であり比較的緩和な条件で反応が進行しますが基質の反応性はジエン部とジエノフィル部をつなぐ連結鎖 (tether) の長さと構造 ( 官能基 ) に大きく依存します特に連結部の官能基に関してカルボニル誘導体のうちで α,β- 不飽和ケトンや α,β- 不飽和アミドでは分子内 Diels-Alder 反応は分子間に比べて容易に進行しますが α,β- 不飽和エステルでは特異的に著しく反応性が低下しますこのエステル基を連結鎖とする基質の反応性の低さは立体電子効果と立体効果の両面から説明されています [0, ] すなわちエステル基の配座には cisoid 配座と transoid 配座がありカルボニル酸素上の非共有電子対とエーテル酸素上の非共有電子対間での双極子 - 双極子相互作用ならびにエステル基の両側の置換基 R -R 2 間での立体反発によって平衡は大きく

2 transoid 配座に偏っています (Scheme ) このため R,R 2 にジエン, ジエノフィル部位を有するトリエノエート誘導体では反応点の接近が困難となり反応性が低下するものと考えられていますそこでエステル基の 2 つの酸素原子に同時に配位可能な 2 点配位型 Lewis 酸を見出すことができれば系内に生じる配位錯体 A では反応に有利な cisoid 配座の形成に加えて 2 点配位によるジエノフィル部位の活性化 (LUM 準位の低下と遷移状態エネルギーの低下 ) によりエステル誘導体の分子内 Diels-Alder 反応が効率的に進行するものと期待し M-X-M 構造の金属二核錯体を中心に検討しました (Scheme ) R R 2 ca. 0-3 kcal/mol (Barriers to rotation) R R 2 X(MLn) 2 R Ln M X M R 2 Ln R ' R 2' cisoid transoid A Product Scheme Conformation of ester group and schematic activation concept by bidentate Lewis acid その結果トリフルオロメタンスルホンアミド (TfN 2 ) と 2 モル当量のメチルアルミニウム試薬 ( 2 AlCl) との反応で生成するアルミニウム二核錯体 (TfN[Al()Cl] 2 ) が,7,-デカトリエノエート誘導体 2 の分子内 Diels-Alder 反応に有効な Lewis 酸触媒であることを見出しました [2] すなわち Scheme 2 に一例を示しましたが最も単純な基質である 3,5-ヘキサジエニルアクリレート 2a の加熱条件の反応は 20 C という高温を要し目的の Diels-Alder 付加体 3a の収率 (42%) は満足できるものではありません [2] 一方アルミニウム二核錯体を. 当量用いると反応は室温短時間で完結して目的物 3a が高収率 (88%) で得られますさらにアルミニウム二核錯体を 30 mol% に減じても加熱と反応時間の延長は要するものの目的物 3a が高収率 (85%) で得られました一方 Lewis 酸として R n AlCl 3-n (R =, Et, n = 3-0) B 3 (Et 2 ) TiCl 4 などの単点配位型のものは有効ではなく 2 点配位型 Lewis 酸の特長が示唆された結果と考えられます C 3 S 2 N AlCl rt, 30 min 2 C 4 Al()Cl 3 C S N Al()Cl N,N-bis Al 3 C Al()Cl S N Al()Cl N,-bis Al TfN[Al()Cl] 2 2a (transoid) 7 2a (cisoid) endo-3a exo-3a TfN[Al()Cl] 2 Solvent Temp. Time 3a Yield (endo / exo ratio) none xylene 20 C 5 h 42% (endo : exo = : ). eqiv. C 2 Cl 2 rt h 88% (endo only) 30 mol% ClC 2 C 2 Cl 50 C 6 h 85% (endo only) 2

3 Scheme 2 Generation of bis(alminium) complex (TfN[Al()Cl] 2 ) and IMDA reaction of 2a 上記の発展としてこれまでに報告例がないα フルオロアクリル酸エステル誘導体の分子内 Diels-Alder 反応を検討しました [4] まず 3,5-ヘキサジエニルフルオロアクリレート 4a を用いて触媒について種々検討した結果 (Table ) 先に述べたトリフルオロメタンスルホンアミド (TfN 2 ) 由来のアルミニウム二核錯体は高活性であるものの 2 次的な副反応として生成物 5a からのフッ素の脱離を誘起してオレフィン体 6a を生じるなどの問題点が確認されました (Run ) 一方, -biphenyl-2,2 -diol (BIPL) 誘導体のうちでテトラブロモ体 ( 4 BIPL) と 3 Al 由来のアルミニウム二核錯体 8 が優れた触媒であり (Runs 4, 5 vs Run 3) 基質 4a に対して.5 当量の 8 を用いて室温の反応で環化体 5a が 65% の収率で得られました (Run 5) 4 BIPL の水酸基の一つをメチルエーテル化した 4 BIPL- とトリメチルアルミニウムとの反応で生成するアルミニウム単核錯体を用いた場合は反応の進行は遅いことが確認され (Run 6) 触媒活性の向上に二核錯体構造の寄与が示唆されました Table. Effect of bidentate Lewis acids on IMDA reaction of α-fluoroacrylate 4a. Lewis acid C 2 Cl 2 4a 5a 6a Run Lewis acid (equiv.) Temp. ( C) Time (h) TfN[Al()Cl] 2 (.) BIPL 2 2 AlCl (.) 8 4 BIPL 2 3 Al (.) 5 8 (.5) rt BIPL- 3 Al (3.0) rt rt Yield (%) 5a 6a 2 TfN(Al) 2 (.) rt rt Recovery (%) 4a Al -Al 2 -Al 2 -Al(Cl) -Al(Cl) -Al 2 2 C 4 4 BIPL 8 4 BIPL 2 3 Al 7 4 BIPL 2 2 AlCl 4 BIPL- 3 Al 上記の結果に基づき 4 BIPL と 3 Al 由来のアルミニウム二核錯体 8 を Lewis 酸触媒として各種メチル置換体 4b-e の分子内 Diels-Alder 反応の反応性と立体選択性を調べました (Scheme 3) 反応性については反応はいずれも室温で進行しますがメチル基が 6 位 (4c) やジエン部末端 (0 3

4 位 )(4e) の場合は長時間を要しメチル基導入に基づく立体効果やジエン部分の M の準位の両方の影響が見られますいずれの場合も生成物の核間の立体化学は cis 配置のみであり反応は endo 選択性で進行します R 4 2 R 3 7 R 2 5 R 8 4 BIPL (.5equiv) 3 Al (3.0 equiv) C 2 Cl 2 4b (R = ), 4c (R 2 = ), 4d (R 3 = ), 4e (R 4 = ) 5b-e endo-boat TS of 4b R 4 R 3 R 2 R 5b 7% (rt, 8 h) 5c 6% (cis/trans = 5.3 : ) (rt, 24 h) 5d 88% (rt, 6 h) 5e 42% (rt, 2 h) Scheme 3 IMDA reactions of 3,5-hexadienyl α-fluoroacrylates 次に 2 位の置換基を水素やメチル基に代えた基質 4f, 4g の分子内 Diels-Alder 反応についてアルミニウム二核錯体 8 の Lewis 酸触媒の効果を見ました (Scheme 4) 水素体 4f は 80 C 42 時間の反応で Diels-Alder 付加体 5f が 58% の収率で得られましたがフッ素体 4a の場合は室温で速やかに反応が完結したことからこれら反応ではアルミニウム二核錯体 8 を Lewis 酸触媒として用いたときフッ素置換が反応性の向上に寄与するという興味ある結果が得られましたまたアルミニウム二核錯体 8 は 2 位メチル体 4g の分子内 Diels-Alder 反応を進行させるほどの活性はなく先に類似の 2 位メチル体 4g の反応で示したようにトリフルオロメタンスルホンアミド (TfN 2 ) 由来のアルミニウム二核錯体 (TfN[Al()Cl] 2 ) の Lewis 酸触媒としての高い活性が確認されました 2 4 BIPL (.5equiv) 8 X 3 Al (3.0 equiv) 7 4a X = 4f X = 4g X = C 2 Cl 2 ClC 2 C 2 Cl ClC 2 C 2 Cl rt 80 C 80 C 8 h 42 h 42 h X 5a 65% 5f 58% 4g 0% (no reaction) 2 TfN[Al()Cl] 2 (. equiv) 4 ClC 2 C 2 Cl, 50 C, 4 h 4h 5h 74% ( trans : cis = 2.3 : ) 7 5

5 Scheme 4 Effect of α-substituent on the reactivity of IMDA reaction of 3,5-hexadienyl acrylate derivatives なお α フルオロアクリル酸エステル誘導体 0a の分子間 Diels-Alder 反応は我々の報告 [3] に続いて aufe らも報告しています [4] 水素体のアクリル酸エステル 0b と比べた時単純な加熱条件も TiCl 4 を Lewis 酸触媒として用いた場合もフッ素置換 0a は反応性を低下させることが確認されました (Scheme 5) フッ素置換による反応性の低下はフッ素原子とアルケン部の p-π 相互作用に基づく M 効果がフッ素の電子求引性の誘起効果 (-I 効果 ) を上まわってフッ素置換基が電子供与性基として作用していることが示唆されましたさらにシクロペンタジエンとの反応ではアクリル酸エステル 0b は endo 選択的フッ素置換体 0a は exo 選択的な Diels-Alder 付加体が生成します Bn X 0a X =, 0b X = X C 2 Bn endo- X exo- C 2 Bn Lewis acid Temp. ( C) Time (h) Yield (%) endo / exo 0a X = none : 6 0b X = none : 22 0a X = TiCl 4 ( equiv) : 00 0b X = TiCl 4 ( equiv) : 4 Scheme 5 Diels-Alder reaction of acrylate and α-fluoroacrylate with cyclopentadiene 3. アリルシラン部を有するアクリル酸エステル誘導体の分子内 [32] 付加環化反応上記のようにエステル基を連結鎖の分子内 Diels-Alder 反応にアルミニウム二核錯体構造の Lewis 酸触媒の有効性が認められたので他の分子内付加環化反応としてアリルシラン部を有するアクリル酸エステル誘導体の分子内 [32] 環化反応を検討しましたアリルシラン化合物は TiCl 4 や 2 AlCl などの Lewis 酸共存下 α,β- 不飽和カルボニル化合物と反応して,4 付加型のアリル化反応だけではなく [22] あるいは [32] 型の環化反応が進行することが知られています [5] どの反応が優先するかはケイ素上の置換基の種類 ( 特に立体的嵩高さ ) α,β- 不飽和カルボニル化合物の種類反応温度などが影響することが報告されています (Scheme 6, Scheme 7) 例えば α,β- 不飽和ケトン 2 の反応ではトリメチルシリル体 3a は,4 付加型のアリル化生成物 4 を優先的に与えるのに対して立体的に嵩高いトリイソプロピルシリル体 3b は [32] 型の環化生成物 5b を選択的に与えます (Scheme 6)[6] 5

6 SiR 3 TiCl 4 SiR a R = 3b R = i-pr 4 76% 4 0% 5a R = 8% 5b R = i-pr 86% Scheme 6 Examples of reaction of allyl(trialkyl)silane with α,β-unsaturated ketone 一方トリイソプロピルシリル体 3b とアクリル酸エステル 6 の反応では [22] 型環化体のシクロブタン 8 と [32] 型環化体のシクロペンタン 7 が平衡混合物として生成しますが生成比は反応温度と反応時間に依存し 40 C, 3 時間ではシクロブタン 8 とシクロペンタン 7 の比は 7 : でした (Scheme 7, ()) [7] シクロペンタン 7 は熱力学支配生成物でありシクロブタン 8 は TiCl 4 共存下 40 C, 24 時間で定量的にシクロペンタン 7 に変化することが確認されています (Scheme 7, (2)) [8] () 6 γ β Si(i-Pr) 3 α 3b TiCl 4 C 2 Cl 2 TiCl 4 α β Si(i-Pr) 3 γ A to α to β Si(i-Pr) 3 7 [32] Si(i-Pr) 3 8 [22] 40 C, 3 h 8 (86%) 7 (%) (2) 6 ( equiv) 3b (.2 equiv) TiCl 4 (2 equiv) CD 2 Cl 2, 40 C, 3 h 8 7 (8 / 7 = 7 : ) 40 C, 24 h Si(i-Pr) 3 7 (exclusively) Scheme 7 TiCl 4 -prometed reaction of allyl(tri-isopropyl)silane with methyl acrylate 上記の文献情報などを参考にしてアリルシラン部を有するアクリル酸エステル誘導体 a をモデル基質として分子内 [32] 環化反応に適した Lewis 酸触媒を探索しました (Table 2) [5] すなわち当初に開発したアルミニウム二核錯体 (TfN[Al()Cl] 2 ) やフルオロアクリル酸エステルの分子内 Diels-Alder 反応で用いたアルミニウム二核錯体 8 ( 4 BIPL 2 3 Al) は基質 a の分解を伴うなど有効ではありませんでした (Table 2, Runs 4, 5) 種々検討の結果, -biphenyl-2,2 -di(triflyl)amide (BIPAM) と2 当量の 2 AlCl から調整されるアルミニウム二核錯体 2 (BIPAM 2 2 AlCl) を用いてトルエン溶媒中 80 Cの加熱が適切な反応条件として見出しました (Table 2, Run 2) 本反応は完全な endo 選択性で進行し [32] 環化付加体 20a が単一の立体異性体として得られました 6

7 Table 2. Effect of Lewis acid on [32] cycloaddition reaction of a. Lewis acid (.3 equiv) toluene Si 2 Ph Ph 2 Si a 20a Run Lewis acid Temp. ( C) Time (h) 20a Yield (%) a (%) 2 BIPAM 2 2 AlCl BIPAM 2 2 AlCl BIPAM 2 AlCl TfN[Al()Cl] BIPL 2 2 AlCl Complex mixture Tf (a) NTf 2 2 AlCl N Al()Cl NTf rt, 30 min N Al()Cl (b) BIPAM Tf 2 AlCl ( equiv) Δ, 30 min Tf N Al Cl N Tf BIPAM - 2 C 4 2 BIPAM 2 2 AlCl 22 BIPAM 2 AlCl 引き続きアルミニウム二核錯体 2 (BIPAM 2 2 AlCl) を用いてアクリル酸部位の置換様式を変えた基質 b-e の分子内 [32] 環化反応を検討しました (Scheme 8) アクリル酸部位の α 位メチル置換のモデル基質 aに比べて α 位水素体 b や電子求引性の C 3 基置換体 c は反応性が向上していて低い温度で反応は完結しました一方 β 位への置換基導入は反応性の低下が見られ β 位メチル置換体 d 及びβ 位エステル置換体 e の反応完結には長時間を要しましたいずれの基質においても反応は完全な endo 選択性で進行し対応する双環性ラクトン 20b-e が単一の異性体として単離されました β α R R 2 Si 2 Ph a-e 2 BIPAM 2 2 AlCl (.3 equiv) toluene R Ph 2 Si R 2 20a-e (endo only) Al Si Al Si = Si 2 Ph endo-boat TS 3 C Et 2 C Ph 2 Si Ph 2 Si Ph 2 Si Ph 2 Si Ph 2 Si 20a 65% (80 C, 5 h) 20b 73% (50 C, 7 h) 20c 76% (rt, 20 h) 20d 72% (80 C, 40 h) 20e 72% (80 C, 0 h) Scheme 8 Intramolecular [32] cycloaddition reaction of α,β-unsaturated ester having allylsilane part 7

8 3. 水系でインジウムトリフレート In(Tf) 3 をLewis 酸触媒として用いるエステル基を連結鎖とする基質の分子内 Diels-Alder 反応先に述べたようにエステル基を連結鎖とする基質の分子内反応における反応性の低さはエステル基に特有な立体電子効果と立体効果の両面から説明されていて [0, ] 反応点同士の接近に必須な cisoid 配座が transoid 配座に比べてエネルギー的に不利なためです一方エステル基が cisoid 配座のときその分子の極性は transoid 配座に比べて大きく cisoid 配座は非極性溶媒よりも極性溶媒中で大きな安定化を受けることが知られていますこのような溶媒効果を利用した分子内反応の例として shima らが報告した水溶媒でのヨード酢酸アリル 23 の分子内ラジカル付加反応が挙げられます (Scheme ) [] すなわち溶媒極性を誘電率 (ε) で示しましたが極性の大きな溶媒はエステル基の cisoid 配座の安定化に効果的で本反応で水溶媒の有用性は特に顕著であり対応する分子内付加体 24 が収率よく得られています I I Et 3 B solvent I transoid cisoid Solvent 2 DMS benzene (ε) (78.3) (46.45) (2.27) 24 Yield 78% 37% >% Scheme Solvent effect on intramolecular radical addition reaction of allyl iodoacetate 近年水あるいは水系溶媒はグリーンケミストリーの観点のみならず非水系溶媒では見られない特徴ある反応が実現できる点から有機合成領域で注目されてきました [20] さらに Sc(Tf) 3 Yb(Tf) 3 などの希土類金属トリフレートや In(Tf) 3 のようなインジウム塩は水あるいは水系溶媒で使用可能な ( リサイクル使用も含めて )Lewis 酸触媒としてその有用性が見出されこの方面の研究には著しい進捗がみられます [2] そこで先にアルミニウム二核化合物 TfN[Al()Cl] 2 の開発により成果をあげることができたエステル基を連結鎖 (tether) とするトリエン誘導体の分子内 Diels-Alder 反応についてさらなる改善を目指してエステル基の cisoid 配座の安定化に有効な水系溶媒を用いる反応を検討しました (Table 3) [6] Table 3はモデル基質 (3E)-3,5-hexadienyl acrylate 2a を用いて触媒と溶媒系を探索した概略を示したものですが Lewis 酸としては In(Tf) 3 が優れた触媒であり Sc(Tf) 3 や Yb(Tf) 3 などは目的物 3a の収率が低く不適当でした (Table 3, Run 3 vs Runs, 2) 水系溶媒の最適化の検討から 2 - i Pr (6 : ) が見出され i Pr 単独では目的物 3a の収率低下が (Run 4) 非プロトン系溶媒の,2-ジクロロエタンの場合は基質の分解が観察されるのみで目的の Diels-Alder 環化付加体 3a の生成は認められず (Run 5) このエステル誘導体の分子内反応においても水の有効性が明らかになりましたすなわち 20 mol% In(Tf) i Pr (6 : ) 70 C 2 時間の条件で環化 8

9 付加体 3a が 82% の好収率で得られました (Run 3) さらに用いた In(Tf) 3 がリサイクル使用可能であることも確認しています Table 3. Effect of Lewis acids and solvent on IMDA reaction of the acrylate 2a 7 Lewis acid "aqueous media" 2a (transoid) 2a (cisoid) 3a Run Lewis acid (mol%) Solvent Temp. ( C) Time (h) 3a Yield (%) Sc(Tf) 3 (00) 2 - i Pr (6 : ) Yb(Tf) 3 (00) 2 - i Pr (6 : ) In(Tf) 3 (20) 2 - i Pr (6 : ) In(Tf) 3 (20) i Pr In(Tf) 3 (20) ClC 2 C 2 Cl Tf (60) 2 - i Pr (6 : ) 上記のモデル基質 2a での最適条件を踏まえて種々の置換様式の基質 2b-g の分子内 Diels-Alder 反応を検討しました (Scheme 0, Scheme ) まずいずれの基質も反応は endo 選択的に進行し核間の立体化学が cis の双環性ラクトン 3a-g の生成が確認されました 2c や 2e のようにジエン末端への置換基の導入は反応性が低下して反応時間が長くなる傾向がみられさらにメチル基からプロピル基に代えて疎水性が増した基質 2f の反応は著しく遅く生成物 3f は低収率 (8%) でしたまた水系での反応は遊離のカルボキシル基や水酸基を有する基質 (2g や 2h) も用いることができそれぞれで分子内 Diels-Alder 反応が収率よく進行します (3g 78%) 6 位に水酸基を有する 2h の場合は分子内 Diels-Alder 反応で生じた 6 員環ラクトン 3h は速やかにより安定な 5 員環ラクトン 3 h (55%) に変換されます (Scheme ) 以上のようにエステル基を連結鎖 (tether) とする,7,-トリエン誘導体の分子内 Diels-Alder 反応に限定されますが In(Tf) 3 を Lewis 酸触媒とする水系での反応の有用性を追加することができました

10 R 5 R 4 7 R 3 In(Tf) 3 (20 mol%) 5 R R i Pr (6 : ) R 2 R 3 R a: R -5 = b: R = c: R 2, 4 = d: R 3 = e: R 4 = f: R 4 = n-pr R 5 R g: R 5 = C 2 3a 82% (70 C, 2 h) 3b 76% (70 C, 8 h) 3c 7% (cis/trans = 4. : ) (70 C, 24 h) n-pr 2 C 3d 83% (70 C, 2 h) 3e 68% (80 C, 24 h) 3f 8% (refl., 24 h) 3g 78% (rt, 24 h) Scheme 0 Indium triflate-catalyzed IMDA reaction of 2a-g in aqueous media 2h In(Tf) 3 (20 mol%) 2 - i Pr (6 : ) 70 C, 2 h Scheme Indium triflate-catalyzed IMDA reaction of 2h in aqueous media 3h 3'h-trans 3'h-cis 55% (cis/trans = 2.8 : ) 4. イオン液体中でのエステル基を連結鎖とする基質の分子内 Diels-Alder 反応イオン液体の有機合成での利用は 0 年代ごろから盛んになってきましたがイオン液体ゆえの特徴ある反応の実現に加えて安全性や回収再利用の点からグリーンケミストリーの担い手として注目されてきました [22] 現在は多くの種類のイオン液体が市販されています一般論として有機合成で利用される有機分子構造をアンモニウムカチオン部とするイオン液体の特性は () 高い熱的安定性 ( 難燃性や単純な減圧真空乾燥による脱水の容易さ ) ( 2 ) 極めて小さい蒸気圧 ( 難揮発性回収の容易さ ) (3) 大きな化学的安定性 (4) 非プロトン性でありながら高い極性 ( 微視的には直鎖アルキル基が集合した非極性ドメインとイオン部が集合した極性ドメインからなる特異な構造に基づく独特な特性誘電率からでは予想不可 ) (5) 大きな粘性 ( 粘性と溶解度は溶質の拡散に重要な因子でイオン液体の粘性は温度依存性が大きく昇温での粘性低下は著しい ) (6) 大きな密度 (.2-.4 g cm -3 重い液体) と有機溶媒や水との低い相溶性 ( 相分離を利用した反応物の取り出しの容易さ ) などですこれらに加えてイオン液体の高いイオン導電率や大きな電気化学的安定性 ( 広い電位窓 ) は電池など電気化学プロセスの分野で 0

11 重要な特性として知られていますイオン液体を溶媒や触媒として用いた種々の合成反応については Diels-Alder 反応を含めて多くの報告があり該当する文献や総説を参照していただければ幸いです [22, 23] これまで述べてきたようにエステル基を連結鎖とするトリエン系の分子内 Diels-Alder 反応ではジエン部とジエノフィル部の接近化に必須な cisoid 構造の安定化に極性溶媒の寄与が示唆されているのでイオン液体を用いることを検討しました [7] モデル基質としてアクリル酸エステル 2a を用いてイオン液体の種類反応濃度反応温度を中心に調べました (Table 4) B 4 を対アニオンとする [emin]b 4 や [bmin]b 4 が適切なイオン液体として見出されましたが分子間反応物 23a の生成を抑制するためには反応濃度を 0.07M 程度に希釈することが必要で 00 C, 6 時間の反応で目的物 3a の収率は 80% でした (Run vs Runs 2-4) 反応は endo 選択的に進行して核間 cis 体 3a のみが得られました対アニオンがトリフラート ([emin]tf) やトリフリルイミド ([emin]ntf 2 ) のイオン液体の場合は複雑な分解物を与えるのみでした (Run 6) 有機溶媒中無触媒の条件としてはクロロベンゼンを溶媒に用いて 40 C, 47 時間と高温長時間の反応で目的物 3a が 70% (endo / exo = 2 : ) の収率で得られるとの報告がありイオン液体 ( [emin]b 4 や [bmin]b 4 ) の使用が有効であることが確認できましたさらにイオン液体の利用は先に紹介したアルミニウム二核錯体やインジウムトリフラートのような金属触媒の使用を回避できるメリットがあります Table 4. Survey of reaction conditions for IMDA reaction of 2a IL 7 5 Δ 2a Run IL (conc. of 2a, M) Temp. ( C) Time (h) 3a 23a Yield (%) 2a 23a [emin]b 4 (0.7) [emin]b 4 (0.07) trace 3 [emin]b 4 (0.07) trace 4 [bmin]b 4 (0.07) trace 5 [bdmin]b 4 (0.07) trace 6 [emin]tf (0.07) 80 2 Complex mixture 7 C 3 CN (0.07) a chlorobenzene N N R X [emin]x R = Et [bmin]x R = n-bu N N n-bu B 4 [bdmin] B 4

12 次にイオン液体 [emin]b 4 を用いたときの基質一般性や特徴を調べました (Scheme 2) 5 位にアルキル基やフェニル基の導入 (2i-k) は反応性の低下にはならずモデル基質 2a と同様な条件で Diels-Alder 生成物 (3i-k) が好収率 (72-83%) で得られました (Scheme 2, ()) ジエン末端へのアルキル基の導入 (2m) は反応性を低下させるためより高い加熱温度と長時間が必要でした (Scheme 2, (2)) またフマル酸エステル 2n を用いてトルエン溶媒や水溶媒との比較を行ったところイオン液体 [emin]b 4 を用いたとき 70 C, 7 時間で反応は完結して Diels-Alder 生成物 3n が高収率 (80%) で得られましたが同様な条件でトルエン溶媒では 4% 水溶媒では 43% という結果でした (Scheme 2, (3)) 以上のように限られた反応例ではありますがイオン液体はエステル基を連結鎖とするトリエン系の分子内 Diels-Alder 反応に有効であることを見出しました () (2) n-pr 7 5 2i R = PhC 2 C 2 2j R = 4-C 6 4 2k R = 4-(C 2 )C 6 4 2m R 7 5 R [emin]b 4 00 C, 5-6 h [emin]b 4 20 C, 24 h R 3i 8% (single isomer) 3j 72% (single isomer) 3k 83% (single isomer) n-pr 3m 48% (single isomer) (3) Et 2 C 2n C, 7 h Et 2 C cis-3n [emin]b 4 84% (cis / trans = 3.6 : ) toluene 4% (cis / trans = 4.6 : ) 2 43% (cis / trans = 4. : ) Et 2 C trans-3n Scheme 2 IMDA reactions of ester-tethered triene compounds in ionic liquid 以上エステル基を連結鎖とする分子内反応の問題点の解決に向けて我々が取り組んだ研究について 2 回にわたり紹介しました読者の皆さんの参考になれば幸いです引用文献 [] ダイキンファインケミカルグループ WEB マガジン. 2

13 [2] (a) Saito, A.; Ito,.; Taguchi, T. rg. Lett. 2002, 4, (b) Saito, A.; Yanai,.; Taguchi, T. Tetrahedron 2004, 60, [3] Taguchi, T.; Saito, A.; Yanai,. Chem. Rec. 2007, 7, [4] Saito, A.; Yanai,.; Sakamoto, W.; Takahashi, K.; Taguchi, T. J. luorine Chem. 2005, 26, [5] Saito, A.; Sakamoto, W.; Yanai,.; Taguchi, T. Tetrahedron Lett. 2006, 47, [6] Yanai,.; Saito, A.; Taguchi, T. Tetrahedron 2005, 6, [7] Yanai,.; gura,.; Taguchi, T. rg. Biomol. Chem. 200, 7, [8] 分子内 Diels-Alder 反応に関する総説 : (a) Ciganek, E. In rganic Reactions; Dauben W. G., Ed.; John Wiley & Sons: New York, 84; Vol. 32, pp (b) Craig, D. Chem. Soc. Rev. 87, 6, 87. (c) Roush, W. R. In Comprehensive rganic Synthesis; Trost, B. M., leming, I. Eds.; Pergamon Press: xford, UK, ; Vol. 5, pp [] (a) allis, A. G. Acc. Chem. Rev., 32, (b) Suzuki, Y; Murata, T.; Takao, K.; Tadano, K. 有合化 2002, 60, [0] (a) Jung, M. E.; uang, A.; Johnson, T. W. rg. Lett., 2000, 2, (b) Tantillo, D. J.; ouk, K. N.; Jung, M. E. J. rg. Chem. 200, 66, [] Cain, D.; Pawar, D. M.; Stewart, M.; Billings,., Jr.; Noe, E. A. J. rg. Chem. 200, 66, [2] Martin, S..; Williamson, S. A.; Gist, R. P.; Smith, K. M. J. rg, Chem. 83, 48, [3] (a) Ito,.; Saito, A.; Taguchi, T. Tetrahedron: Asymmetry 8,, 7; (b) Ito,.; Saito, A.; Taguchi, T. Tetrahedron: Asymmetry 8,, 8; (c) Ito,.; Saito, A.; Kakuuchi, A.; Taguchi, T. Tetrahedron, 55, 274. [4] (a) Essers M.; Wibbeling, B.; aufe, G. Tetrahedron Lett. 200, 42, 542; (b) Essers, M.; Christian, M.-L.; aufe, G. J. rg Chem. 2002, 67, 475. [5] Reviews: (a) leming, I. In Comprehensive rganic Synthesis; Trost, B. M., leming, I., Paquette, L. A., Eds.; Pergamon Press: xford, UK, ; Vol. 2, p 563; (b) Langkopf, E.; Schinzer, D. Chem. Rev. 5, 5, 375; (c) leming, I.; Barbero, A.; Walter, D. Chem. Rev. 7, 7, (d) Laurent, C.; Philippe, J.; Yannick, L. Eur. J. Chem. 2004, 373. [6] Knölker,. J.; oitzik, N.; Goesmann,.; Graf, R. Angew. Chem., Int. Ed. 3, 32, 08. [7] Knölker,. J.; Baum, G.; Graf, R. Angew. Chem., Int. Ed. 4, 33, 62. [8] rgan, M. G.; Dragan, V.; Miller, M.; roese, R. D. J.; Goddard, J. D. J. rg. Chem. 2000, 65, [] (a) Yorimitsu,.; Nakamura, T.; Shinokubo,.; shima, K.; moto, K.; ujimoto,. J. Am. Chem. Soc. 2000, 22, 04. (b) Yorimitsu,.; Shinokubo,.; shima, K. Synlett 2002, 674. [20] (a) Li, C. Chem. Rev. 3, 3, (b) Li, C.; Chen, T.-. rganic Synthesis in Water; Wiley: New York, 7. (c) Grieco, P. A. rganic Reaction in Aqueous dia; Blackie Academic and Professinal: London, 8. 3

14 [2] (a) Kobayashi, S.; Sugiura, M.; Kitagawa,.; Lam, W. W.-L. Chem. Rev. 2002, 02, (b) Nagayama, S.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 7,, 004. (c) Kobayashi, S.; Busujima, T.; Nagayama, S. Chem. Commun. 8,. (d) Kobayashi, S.; Busujima, T.; Nagayama, S. Tetrahedron Lett. 8, 3, 57. (e) Munoz-Muniz,.; Quintanar-Audelo, M.; Juaristi, E. J. rg. Chem. 2003, 68, 622. (f) Ding, R.; Zhang,. B.; Chen, Y. J.; Liu, L.; Wang, D.; Li, C. J. Synlett 2004, 555. [22] (a) Ionic Liquids in Synthesis, Wasserscheid, P.; Welton, T. Eds., Wiley-VC, Weinheim, Germany, 2008, 2nd edition; (b) Welton, T. Chem. Rev.,,, ; (c) Jain, N.; Kumar, A.; Chauhan, S.; Chauhan, S. M. S. Tetrahedron, 2005, 6, ; (d) Martins, M. A. P.; rizzo, C. P.; Moreira, D. N.; Zanatta, N.; Bonacorso,. G. Chem. Rev., 2008, 08, ; (e) Plechkova N. V.; Seddon, K. R. Chem. Soc. Rev., 2008, 37, 23 50; (f) Wu, B.; Liu, W.; Zhang, Y. M.; Wang,. Chem. Eur. J., 200, 5, ; (g) 西川恵子, 大内幸雄, 伊藤敏幸, 大野弘幸, 渡邉正義編, イオン液体の科学 - 新世代液体への挑戦, 丸善, (202). [23] Examples of intermolecular DA reaction in ILs, (a) owarth, J.; anlon, K.; McCormac, P. B. Tetrahedron Lett., 7, 38, ; (b) Earle, M. J.; McCormac, P. B.; Seddon, K. R. Green Chem.,,, 23 25; (c) Lee, C. W.Tetrahedron Lett.,, 40, ; (d) Abbott, A. P.; Capper, G.; Davies, D.L.; Rasheed, R. K.; Tambyrajah, V. Green Chem., 2002, 4, 24 26; (e) Tiwari, S.; Kumar, A. Angew. Chem., Int. Ed., 2006, 45, ; (f) Tiwari, S.; Khupse, N.; Kumar, A. J. rg. Chem. 2008, 73, (g) Bini, R.; Chiappe, C.; stre, V. L.; Pomellic, C. S.; Welton, T. rg. Biomol. Chem., 2008, 6,

官能基の酸化レベルと官能基相互変換還元酸化炭化水素アルコールアルデヒド, ケトンカルボン酸炭酸 H R R' H H R' R OH H R' R OR'' H R' R Br H R' R NH 2 H R' R SR' R" O R R' RO OR R R' アセタール RS S

官能基の酸化レベルと官能基相互変換還元酸化炭化水素アルコールアルデヒド, ケトンカルボン酸炭酸 H R R' H H R' R OH H R' R OR'' H R' R Br H R' R NH 2 H R' R SR' R O R R' RO OR R R' アセタール RS S 官能基の酸化レベルと官能基相互変換還元酸化炭化水素アルコールアルデヒド, ケトンカルボン酸炭酸 ' ' ' '' ' ' 2 ' ' " ' ' アセタール ' チオアセタール -'' ' イミン '' '' 2 C Cl C 二酸化炭素 2 2 尿素脱水加水分解 ' 薬品合成化学小問題 1 1) Al 4 は次のような構造であり, ( ハイドライドイオン ) の求核剤攻撃で還元をおこなう