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1 モーニングレポート 体重減少をきたした一症例 2004 年 10 月 26 日 ( 火 会場 : 別館 6 階大会議室 症例提示岸雅也長塚良介藤原晋次郎 (J1 (J1 (J1 検査所見検査所見 CBC: WBC 3980/μL (band 2.0, seg 42, eosino 8.0, baso 1.0, mono 5.1 lymph 42%, RBC 392x10 4 /μl, Hb 12.9g/dl, Ht 38%, (MCV 96.9 fl, Plt.14.2x 10 4 /μl, reticulocytes 0.5% 生化学 : TP 6.4g/dl, Alb 4.2g/dl, T-bilT 0.5mg/dl, AlP 140U/L, γgtp 33U/L, LDH 165U/L, ChE 213U/L, ALT 14U/L, AST 18U/L, Crn 0.82mg/dl, BUN 16mg/dl, UA 5.2mg/dl, Amy 69U/L, CRP 0.03mg/dl, TG 95mg/dl, T-cholT 171mg/dl, HDL-chol 94mg/dl, LDL-chol 75mg/dl, PG 64mg/dl,, HbA1C 5.6% 電解質 : Na 144mEq/L, K 3.8mEq/L, Cl 107mEq/L, P 2.3mg/dl, Ca 9.4mg/dl, Mg 1.9mg/dl 尿所見 : 蛋白 -, 糖 -, アセトン -, 潜血 -, 赤血球 0/HPF, 白血球 0/HPF 便潜血 : 免疫法 -, オルトトリジン ±, グアヤック ± 心電図 : 異常なし胸部腹部単純 XP: : 異常なし 症例症例 50 歳男性 主訴主訴 体重減少 現病歴現病歴 健康診断にてこれまで尿糖, 高血糖の指摘されたことはなかった 2003 年 10 月頃 全身倦怠感 多飲 多尿 体重減少を自覚し11 月 O 病院を受診し糖尿病の診断を受けた ( 血糖 300 mg/dl M 医院に紹介されインスリン治療 (insulin lispro 朝 12,, 昼 8,, 夕 20 単位 を開始された しかし,3 ヶ月で 9 kg (64kg 55kg 体重減少が続き, 低血糖発作を繰返したため 2004 年 9 月 22 日 I 病院受診し 9 月 25 日に精査 加療目的で当科に紹介され入院となった 最大体重は 48 歳時 68kg であった 既往歴既往歴 25 歳時肺結核 (3 ヶ月間ストレプトマイシンのみにて治療 44 歳時胆嚢石 (Laparoscopic cholecystectomy 治療 職業職業 造船業 ( 電気溶接の現場監督 家族歴家族歴 心不全 : 母 兄 ( 原因不明 アレルギーアレルギー 食品 (-,, 薬 (- 嗜好嗜好 タバコ (20( 本 30 年間 アルコール ( 焼酎 1 合 / 日とビール 350ml Problem List #1 糖尿病 ( インスリン加療中 #2 体重減少 3ヶ月で 9 kg (64kg 55kg 痩せ (BMI 18.8kg/m 2 #3 低血糖 入院時現症入院時現症 Height 174cm, Weight 57kg (BMI( 18.8kg/m 2, B.P. 122/62mmHg, P.R. 64/min, regular, B.T. 36.8,, skin: not dry. Conj.: not anemic, not icteric Pupils: isocoria 2 mm round, Light reflex prompt Neck: bruit(-, goiter(- Heart: no murmur Lung: clear breathing sounds, no rale Abdomen: soft & flat, no mass, Lapa-cholecystectomy scar, normal bowel sounds Femoral: no bruit Pretibial pitting edema (-( Neurological findings: Touch test:( :(rt. rt.4.31, (l.3.61 Vibration wrist(rt.:16sec, l.:14sec 14sec,, ankle(rt. rt.:9sec, l.:11sec 11sec Achiles reflex: rt.=l. not reduced Initial Plan 状態把握と管理 ( そのプラン #1 糖尿病 ( インスリン加療中 食事摂取, 運動量の確認 ( 食事オーダー 血糖値の推移 ( 血糖値日内変動測定 インスリン注射の確認 ( 製剤の管理 内因性インスリン分泌状態 (C-peptide 測定 1A,1B 型の可能性 [ 体重減少, インスリンの使用より ] ( 抗 GAD 抗体などの測定 合併症の程度の把握 ( 眼底, 腎機能, 動脈硬化評価

2 Initial Plan 状態把握と管理 ( そのプラン #2 体重減少 3ヶ月で 9 kg :64kg 55kg 痩せ BMI 18.8kg/m 2 過度の食事制限や運動 ( 問診 インスリンが効きにくい状態 ( インスリン抗体測定 悪性腫瘍 ( 膵臓など消化器系の悪性新生物の検索の検索 慢性の消耗性疾患 ( 結核など 膠原病 ( 自己抗体測定 肝臓障害 ( アルコール性などの除外 甲状腺機能亢進症 ( ホルモン測定 栄養吸収不良 ( 寄生虫などのチェック 慢性中毒 ( 薬物などのチェック 2 末梢神経障害として特に有意な所見は認められず 自律神経障害も心電図において異常が認められなかった 網膜症は認められなかった 腎症は微量アルブミン : 2.4mg/g Cr ( 尿蛋白 : 陰性であるため第 1 期 右 API: 1.69, 左 API: 1.29 CAVI1: 7.0, L-CAVI1: L 7.0 CVR-R( 安静時, 3.07% CVR-R( 負荷時 4.19% 腹部エコー : 異常所見なし 経胸壁心エコー :LV: wall motion normal, no asynergy 頭部 MRI: : 明らかな異常所見なし頚動脈エコー :W.N.L. (average IMT:Lt0.52mm,Rt0.56mm max IMT:Lt0.64mm,Rt0.74mm 腹部 CT:S6 背側に小石灰化 ( 陳旧性肝臓内結核 上部消化管内視鏡検査 :88 月に他院にて施行され異常なし 下部消化管内視鏡検査 : 本人が拒否 Initial Plan 状態把握と管理 ( そのプラン #3 低血糖インスリン過剰 ( 血糖値と同時にインスリン値と C-peptide を測定 ぶどう糖の産生障害 ( 肝臓機能, 栄養状態, アルコールなどのチェック インスリン拮抗ホルモンの低下 (GH, グルカゴン, コルチゾール測定 インスリン抗体の存在 ( インスリン抗体測定 3 ツベルクリン反応陰性 PT 12.6 sec, INR: 1.26, aptt 28.2 sec CEA 3.8 ng/ml, CA <5.0 U/ml, SCC 0.9 ng/ml C mg/dl (70-140, C mg/dl (12-40, CH U/ml (27-51 Haptoglobin 15.8 mg/dl ( フェリチン 203 ng/ml 抗核抗体 : 陰性 1 食事指示 :2000kcal/: 日 (30kcal/kg 標準体重 インスリン :insulin: aspart 朝 6,, 昼 6,, 夕 6 単位,NPH, insulin 眠前 6 単位血糖日内変動 : 朝 ( ,, 昼 ( ,, 夕 (229( , 眠前 279mg/dl 空腹時血糖, インスリン,C-peptide, peptide:176mg/dl, 1.1µU/ml, 0.2ng/ml 抗インスリン抗体 5.4% グリコアルブミン 20.9%( 基準値 <16%, HbA1C 1C 5.6% 1,5- アンヒト ロク リコアルフ ミン 17.7mg/ml ( 基準値 HbF 1% 以下 ( 基準値 <1.3% 抗 GAD 抗体 11.3 U/ml, 乳酸 1.86 meq/l 尿中排出 C-peptide 6.7μg/ 日, 尿中排出アルブミン 2.4 mg/g-cr cr. TSH 1.84 µu/ml, FT ng/dl 4 Insulin Aspart (6-6-6 (8-6-6 (4-4-4 NPH insuin 6U Insulin Glargine 6U Sep 25 Oct 1 Oct 7 BW (kg 血糖 朝 (mg/kg 昼 夕 眠前

3 Problem List #1 糖尿病 ( インスリン加療中 1 型糖尿病 #2 体重減少 3ヶ月で 9 kg (64kg 55kg 痩せ (BMI 18.8 kg/m 2 摂取カロリーと運動量のアンバランスインスリンの濫用 ( 解決 : 経過観察 #3 FPG 64 mg/dl インスリン過剰 ( 解決 #1 治療プラン #1 1 型糖尿病食事指示 :2400kcal/: 日 (35kcal/kg 標準体重 インスリン : insulin aspart: 朝 6,, 昼 6,, 夕 4 単位, insulin glargine: 眠前 6 単位糖尿病教育食事摂取, 運動量の評価急性合併症時, 低血糖時の対処 SMBG CPR 低下 1 型糖尿病診断のためのフローチャート 発症時よりインスリンが必要で 1 型糖尿病の臨床的特徴 (+ 1 若年発症 2 痩せ型 3 ケトーシス 3 ケトアシドーシス 4 急激な発症 1 型 CPR 残存 抗 GAD 抗体陽性 糖尿病 緩徐に発症し 当初はインスリン不要 1 型の臨床的特徴 ( 抗 GAD 抗体陽性 10U/mL 以上 1 型 抗 GAD 抗体陰性 1 型疑い 10U/mL 未満 1 型疑い 抗 GAD 抗体陰性 2 型もしくはその他の型 Haptoglobin HbA1C 好酸球高値 ( 寄生虫の有無? 特徴 ( 診断基準 劇症 1 型糖尿病 1ケトアシドーシスを伴って非常に急激に発症する ( 高血糖症状が発現してから平均 4 日以内でケトアシドーシスに陥る 2 発症時に著名な高血糖を認めるにもかかわらず HbA 1c 値は正常範囲または軽度上昇 (<8.5% にとどまる 3 発症時にインスリン分泌は枯渇している ( 尿中 Cペプチド<10μg/ 日 ( 血中 Cペプチド : 空腹時 <0.3ng/ml 食後またはグルカゴン負荷後 <0.5ng/ml 4 発症時に血中膵外分泌酵素の上昇を認める ( ほとんどの場合 2~3 週間のうちに正常化する 5 膵島炎を認めない 6 膵外分泌腺にTリンパ球を主体とした単核球の浸潤を認める

4 Latent Autoimmune Diabetes ( 緩徐進行型 1 型糖尿病 臨床的特徴 1 自己抗体が持続陽性 : 膵島抗体 (ICA( ICA は抵抗体価 (5~40JDF( 単位 抗 GAD 抗体は急性発症 1 型糖尿病に比しむしろ高抗体価の傾向 2 発症初期には 2 型糖尿病のような臨床像 ( インスリン非依存状態 3 経過とともに徐々に膵 β 細胞機能が低下 4 最終的には内因性インスリン分泌廃絶したインスリン依存状態に至る ただし 完全な廃絶ではなく 高感度の Cペプチド測定系でのみ検出可能な程度の微小残存膵 β 細胞機能が認められる場合が多い 5 発症年齢が 30~50 歳と急性発症 1 型糖尿病に比し高齢の傾向にある 6 膵 β 細胞機能の低下は男性の方が女性より速やかである 抗 GAD 抗体 1 型糖尿病における自己抗体であり 発症早期の 1 型糖尿病患者の血中に高率に出現する 膵臓ランゲルハンス島 β 細胞には GAD(Glutamic Acid Decarboxylase: グルタミン酸脱炭酸酵素 が存在し この GAD が 1 型糖尿病における抗 GAD 抗体の標的になる また 抗 GAD 抗体は 1 型糖尿病を発症しないうちに血中に見ることができるので 1 型糖尿病の発症予知や LAD(Latent Autoimmune Diabetes の診断にも有効 超速効型インスリンのメリット 生理的な追加分泌に近づき持続時間が短くなったということで 以下のようなメリットを有している 食後高血糖の改善 低血糖発現頻度の減少 食事直前の注射で食後血糖の抑制が可能 食事の量が一定しないときは 食事の量に応じて食後に注射することも可能 超速効型インスリン 超速効型インスリン ( 遺伝子組換え はアミノ酸を配列を変えることにより 皮下投与後 6 量体から単量体へ速やかに解離し 皮下から速やかに吸収されるようにしたインスリンアナログ製剤である 半分の 40 分でピークに達し ほぼ 5 時間で消失する Insulin Glargine 時効型インスリン ( ランタス A 鎖 21 位のアスパラギンをグリシンに置換し B 鎖 C 末端に 2 個のアルギニン残基を付加したインスリンアナログ製剤 Insulin Lispro B 鎖 28 Insulin Aspart B 鎖 位のプロリンと 29 位のリジンを相互に入れ替えた構造 28 位のプロリンをアスパラギン酸に置換したインスリンアナログ製剤 1 日 1 回の注射でピークがなく安定して効果が持続するため 低血糖 ( 特に夜間 の危険性が少なく 十分な量が投与できる 暁現象 (Dawn( phenomenon の抑制が図れる 投与が朝または就寝前いずれかでもよい ( ただし毎日一定の時間帯に注射する

5 持効型インスリンについて インスリン基礎分泌と中間型および持効型インスリン従来インスリン基礎分泌の補充には中間型や持続型 ( ウルトラレンテ が使われてきたが これらの製剤は皮下注後の血中濃度にピークが見られるという問題があった 例えば就寝前の中間型投与では 早朝の糖新生を抑え空腹時血糖を下げるだけの十分なインスリンを投与しようとすると 深夜就寝中に低血糖を起こす危険があり 朝の血糖が十分抑えられずまた安定しなかった そのため一日 1 回の注射でピークがなく 24 時間安定して効果が持続するインスリン製剤が待ち望まれていた 新鮮膵島移植の基準 1. 膵島量 5000IE/kg 以上 2. 純度 30% 3. 組織量 10m 10ml 4.Viability Viability 70% 5.Endotoxin Endotoxin 5EU/kg 6. グラム染色陰性 膵島単独移植の場合は経皮的門脈穿刺にて門脈内に点滴投与する ( 肝 腎などと同時移植の場合は手術的に 膵島移植 適応基準と選択 1. 内因性インスリンが著しく低下し インスリン治療を 必要とする 2. 糖尿病専門医の治療努力によっても 血糖コント ロールが困難 ( 専門医の紹介が必要 3. 原則として 75 歳以下 4. 膵臓移植 膵島移植につき説明し 膵島移植に関 して 本人 家族 主治医の同意が得られている 膵島移植の現状 日本では 5 施設で施行可能であるがネットワークを構築中 2004 年 10 月現在で 6 例 (1 例目は京都大学の症例で 2 回の移植でインスリン必要なし 免疫抑制剤使用中 膵島移植の禁忌 1. 重度の心疾患 肝疾患 ( 心移植または肝移植と同 時に行う場合には考慮する 2. アルコール中毒 3. 感染症 4. 悪性腫瘍 (5 年以内に既往がないこと 5. 重症肥満 6. 未処理の網膜症 7. その他移植に適さないもの 参考文献 1 加来浩平 : インスリン治療実践マニュアル南江堂, 松田昌文, 加来浩平 : 超速効型インスリンの登場と糖尿病治療超速効型インスリンの登場と糖尿病治療 超速効型インスリンと特徴と治療のポイントインスリンアスパルトプラクティス 19: ,, 加来浩平 : 糖尿病治療薬の最前線インスリンアナログ インスリン抵抗性改善薬開発の最新動向 インスリンアナログ開発研究と製剤インスリンデテミール (NN 日本臨床 59: ,, 松田昌文 : 持効型インスリン製剤の登場治療はどう展開するか 持効型インスリンの特徴インスリンデテミールプラクティス 21: , アベンティスファーマ株式会社 : 新薬の紹介ランタス注カート 300 医薬品相互作用研究会会報 14: ,2004.

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