ADaM 留意点 1 ADSL と BDS 解析 VISIT 関連 (AVISIT,DTYPE,BASETYPE) CJUG ADaM ( ファイザー株式会社 ) 堀田真一 CJUG ADaM ( アストラゼネカ株式会社 ) 宮浦千香子 1
ADaM 留意点 1 ADSLとBDS 解析 VISIT 関連 (AVISIT,DTYPE,BASETYPE) 2
ADSL 概要 ADSL(subject-level analysis dataset) 被験者情報や解析フラグ情報などを含む 1 被験者 1 レコードのデータセット ADaM IG では作成が必須 FDA 等の規制当局への申請でも提出が必須 他の ADaM データセットを作る際に ADSL と各 SDTM データセットとをマージすることが多い 3
ADaM IG で必須 (Req) とされる変数 STUDYID( 試験識別 ID) USUBJID, SUBJID( 被験者識別 ID) SITEID( 施設識別 ID) AGE( 年齢 ) AGEU( 年齢単位 ) SEX( 性別 ) RACE( 人種 ) ARM( 計画された投与群 ) TRTxxP( 投与時期ごとの計画された投与群 ) <xx は 01, 02 等の時期を示す > 4
ADSL に含まれる主な変数 ( その 1) 実際に投与された群の変数 ランダム化層別因子 サブグループ変数 投与開始日 投与終了日等 解析上の観点から ADSL へ含めておくことが多い変数 5
ADSL に含まれる主な変数 ( その 2) 共変量 地域 国 解析集団を示すフラグ 重要なベースラインに関する被験者背景 承認申請時の電子データ提出等に関する技術的ガイドについて で ADSL に含めるよう記載されている変数 6
ADSL に含まれる治療群関係の変数 USUBJID ARM TRT01P TRT01A TR01SDT TR01EDT 1001 Drug X 5 mg Drug X 5 mg Drug X 5 mg 23OCT2007 17DEC2007 1002 Placebo Placebo Placebo 19JUL2006 20SEP2007 1003 Drug X 5 mg Drug X 5 mg Placebo 01NOV2007 20NOV2007 USUBJID TRTSEQP TRT01P TRT02P TRTSEQA TRT01A TRT02A TR01SDT TR01EDT TR02SDT TR02EDT 1001 1002 1003 Placebo Drug X Placebo Drug X Drug X Placebo Placebo Drug X Placebo Drug X Placebo Drug X 15FEB2006 03MAY2006 10MAY2006 15AUG2006 Placebo Drug X Placebo Placebo Placebo Placebo 01MAR2006 12JUN2006 20JUN2006 23SEP2006 Drug X Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo 03FEB2006 25APR2006 01MAY2006 04AUG2006 USUBJID TRTSEQP TRT01P TRT02P TR01SDT TR01EDT TR02SDT TR02EDT 1001 Drug X 5 mg - Drug X 5 mg Drug X 5 mg Drug X 5 mg 14AUG2007 20SEP2007 21SEP2007 15MAR2008 1002 Placebo - Drug X 5 mg Placebo Drug X 5 mg 05JUL2007 15AUG2007 17AUG2007 04FEB2008 7
ADSL 利用例 Analysis Data Reviewer s Guide Completion Guidelines v1.1: 4.2 Data Dependencies Example 2 より 8
BDS 概要 BDS (Basic Data Structure) ADaMの基本となるデータ構造 被験者 解析パラメータ 解析時点毎にシングルもしくは複数レコードの構造 9
BDS の例 PARAM, PARAMCD: パラメータ AVISIT, AVISITN: Analysis Visit AVAL: 各時点の測定値 BASE: Baseline 時の測定値 CHG: 変化量 (AVAL-BASE) PCHG: 変化率 ((AVAL-BASE)/BASE*100) Row PARAM PARAMCD AVISIT AVISITN VISITNUM ABLFL AVAL BASE CHG PARAMTYP 1 Weight (kg) WEIGHT Screening -4 1 99 100. 2 Weight (kg) WEIGHT Run-In -2 2 101 100. 3 Weight (kg) WEIGHT Baseline 0 3 Y 100 100 0 4 Weight (kg) WEIGHT Week 24 24 4 94 100-6 5 Weight (kg) WEIGHT Week 48 48 5 92 100-8 6 Weight (kg) WEIGHT Week 52 52 6 95 100-5 7 Log10(Weight (kg)) L10WT Screening -4 1 1.9956 2. DERIVED 8 Log10(Weight (kg)) L10WT Run-In -2 2 2.0043 2. DERIVED 9 Log10(Weight (kg)) L10WT Baseline 0 3 Y 2 2 0 DERIVED 10 Log10(Weight (kg)) L10WT Week 24 24 4 1.9731 2-0.0269 DERIVED 11 Log10(Weight (kg)) L10WT Week 48 48 5 1.9638 2-0.0362 DERIVED 12 Log10(Weight (kg)) L10WT Week 52 52 6 1.9777 2-0.0223 DERIVED ADaM IG: Rule 2 Table 4.2.1.2 より 10
ADaM 留意点 1 ADSLとBDS 解析 VISIT 関連 (AVISIT,DTYPE,BASETYPE) 11
AVISIT とは レコードごとの解析 VISIT を表わす変数としてスポンサーが定義 < AVISIT と AVISITN は One-One が原則 > 解析要件上から導出された Visit 名 時点の許容範囲 (Time Window) 概念的な記述 ( 例 : Average, Endpoint) などを含む * SDTM に格納されている観察された Visit 名が入る場合もあり 12
AVISIT 作成ルール例 プロトコル or 解析計画書で規定 例 1. 検査時点の許容範囲 (Time Window) Day8±2 で測定された検査値 Week1 Row PARAMCD AVISIT AVISITN VISITNUM LBDY ANL01FL AVAL ABLFL BASE CHG 1 ALP Screening -1 1-27 Y 295 309. 2 ALP Baseline 0 2-1 Y 309 Y 309 0 3 ALP Week 1 1 3 7 Y 348 309 39 4 ALP Week 1 1 3.1 9 320 309 11 5 ALP Week 2 2 4 15 Y 301 309-8 13
AVISIT 作成ルール例 プロトコル or 解析計画書で規定 例 2. 解析要件上の時点追加 Week48 と Week52 の検査値の平均値を算出したレコードの追加 Endpoint Row PARAM AVISIT AVISITN VISITNUM VSSEQ ABLFL AVAL BASE CHG PARAMTYP DTYPE 1 Weight (kg) Run-In -2 1 1165 101 100. 2 Weight (kg) Baseline 0 2 1166 Y 100 100 0 3 Weight (kg) Week 48 48 3 1167 92 100-8 4 Weight (kg) Week 52 52 4 1168 95 100-5 5 Weight (kg) Endpoint 9999 93.5 100-6.5 AVERAGE ADaM IG: Rule 3 Table 4.2.1.4 より 14
DTYPE とは 解析パラメータごとに 既存の AVAL (or AVALC) から 補完 導出した結果を 新規レコードとして追加する場合に その導出方法を示すために必須 導出方法に応じてCT (Extensible=Yes) で定められている値を格納 [ 例 : LOCF, WOCF, AVERAGE など ] * 既存の解析パラメータの値から別の計算結果を算出した場合 新しい解析パラメータとして PARAMTYP に DERIVED を格納 15
例 1 導出した Endpoint のレコード及び新規パラメータ追加 1. Week48 と Week52 の平均値から Endpoint となるレコード (Row6,12) を追加し DTYPE に AVERAGE を格納 2. Weight に対数をとった Log10 (Weight) を時点毎に算出 < 新規パラメータのため PARAMTYP に DERIVED を格納 > Row PARAM AVISIT AVISITN VISITNUM VSSEQ ABLFL AVAL BASE CHG PARAMTYP DTYPE 1 Weight (kg) Run-In -2 2 1165 101 100. 2 Weight (kg) Baseline 0 3 1166 Y 100 100 0 3 Weight (kg) Week 24 24 4 1167 94 100-6 4 Weight (kg) Week 48 48 5 1168 92 100-8 5 Weight (kg) Week 52 52 6 1169 95 100-5 6 Weight (kg) Endpoint 9999 93.5 100-6.5 AVERAGE 7 Log10 (Weight (kg)) Run-In -2 2 1165 2.0043 2. DERIVED 8 Log10 (Weight (kg)) Baseline 0 3 1166 Y 2 2 0 DERIVED 9 Log10 (Weight (kg)) Week 24 24 4 1167 1.9731 2-0.0269 DERIVED 10 Log10 (Weight (kg)) Week 48 48 5 1168 1.9638 2-0.0362 DERIVED 11 Log10 (Weight (kg)) Week 52 52 6 1169 1.9777 2-0.0223 DERIVED 12 Log10 (Weight (kg)) Endpoint 9999 1.9708 2-0.0292 DERIVED AVERAGE ADaM IG: Rule 3 Table 4.2.1.4 より 16
BASETYPE とは 1つの解析パラメータについて複数のベースライン定義が存在する場合に必須 [ 例 : クロスオーバー試験 Ph3から長期試験へのExtension 試験 ] ベースラインの定義 ( 時点など ) を格納 * 特定のパラメータに対してのみ BASETYPE を使用する場合 そのパラメータの全レコードの BASETYPE にベースライン定義を格納 17
例 2 クロスオーバー試験 (3 剤 3 期ランダム化二重盲検 ) 持ち越し効果についてもバランスをとる Williams Design Day1,12,24,36,48,60 に Endpoint となる検査項目を測定 18
例 2 クロスオーバー試験 (3 剤 3 期ランダム化二重盲検 ) BASETYPE を用いた各期のベースラインからの変化量を格納する例 Row SUBJID BASETYPE APERIODC AVISIT AVAL ANRLO ANRHI ANRIND ABLFL BASE CHG BNRIND 1 0101 PERIOD 1 PERIOD 1 Day1 10.0 8.0 20.0 NORMAL Y 10.0 0 NORMAL 2 0101 PERIOD 1 PERIOD 1 Day12 15.4 8.0 20.0 NORMAL 10.0 5.4 NORMAL 3 0101 PERIOD 2 PERIOD 2 Day24 9.2 8.0 20.0 NORMAL Y 9.2 0 NORMAL 4 0101 PERIOD 2 PERIOD 2 Day36 25.1 8.0 20.0 HIGH 9.2 15.9 NORMAL 5 0101 PERIOD 3 PERIOD 3 Day48 7.2 8.0 20.0 LOW Y 7.2 0 LOW 6 0101 PERIOD 3 PERIOD 3 Day60 8.8 8.0 20.0 NORMAL 7.2 1.6 LOW * BASETYPE にベースライン定義を格納し BASE と ABLFL を使用することで 変化量の起点となるベースラインの時点と値が特定可能 19
例 3 Phase3 から長期試験への Extension 試験 二重盲検比較試験の後に非盲検長期投与試験を実施以下の時点でEndpointとなる検査項目を測定 Run-In : Baseline, Week8, Week14 Double Blind : Baseline(DB), Week12(DB) Open Label : Baseline(OPEN), Week24(OPEN) RUN IN DOUBLE BLIND OPEN LABEL BASELINE 8W 14W BASELINE(DB) 12W(DB) BASELINE(OPEN) 24W(OPEN) 実薬群 実薬群 プラセボ群 20
例 3 Phase3 から長期試験への Extension 試験 BASETYPE を用いた各時期のベースラインからの変化量を格納する例 Row SUBJID BASETYPE EPOCH AVISIT AVAL ANRLO ANRHI ANRIND ABLFL BASE CHG BNRIND 1 0101 RUN-IN RUN-IN BASELINE(RUN-IN) 34.5 15.4 48.5 NORMAL Y 34.5 0 NORMAL 2 0101 RUN-IN RUN-IN WEEK8(RUN-IN) 11.6 15.4 48.5 LOW 34.5-22.9 NORMAL 3 0101 RUN-IN DOUBL BLIND BASELINE(DB) 13.1 15.4 48.5 LOW 34.5-21.4 NORMAL 4 0101 RUN-IN DOUBL BLIND WEEK12(DB) 19.7 15.4 48.5 NORMAL 34.5-14.8 NORMAL 5 0101 RUN-IN OPEN LABEL BASELINE(OPEN) 19.7 15.4 48.5 NORMAL 34.5-14.8 NORMAL 6 0101 RUN-IN OPEN LABEL WEEK24(OPEN) 28.1 15.4 48.5 NORMAL 34.5-6.4 NORMAL 7 0101 DOUBLE BLIND DOUBL BLIND BASELINE(DB) 13.1 15.4 48.5 LOW Y 13.1 0 LOW 8 0101 DOUBLE BLIND DOUBL BLIND WEEK12(DB) 19.7 15.4 48.5 NORMAL 13.1 6.6 LOW 9 0101 DOUBLE BLIND OPEN LABEL BASELINE(OPEN) 19.7 15.4 48.5 NORMAL 13.1 6.6 LOW 10 0101 DOUBLE BLIND OPEN LABEL WEEK24(OPEN) 28.1 15.4 48.5 NORMAL 13.1 15.0 LOW 11 0101 OPEN LABEL OPEN LABEL BASELINE(OPEN) 19.7 15.4 48.5 NORMAL Y 19.7 0 NORMAL 12 0101 OPEN LABEL OPEN LABEL WEEK24(OPEN) 28.1 15.4 48.5 NORMAL 19.7 8.4 NORMAL ADaM IG: Rule 6 Table 4.2.1.11 より < 解析時には BASETYPE= XXXX という条件を追加する必要があります > 21
References CDISC ADaM The ADaM Implementation Guide, Version 1.0 http://www.cdisc.org/adam PhUSE Analysis Data Reviewer s Guide Completion Guidance, Version 1.1 http://www.phuse.eu/ CJUG ADaM ADSL BDS Analysis Visit Team 内部資料 ( 後日公開予定 ) 22