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えみみやくぼ
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1 Therapeutic Area Data Standards User Guide for QT Studies の概要と考察高浪洋平 CDISC Japan User Group (CJUG) ADaM チーム ( 武田薬品工業株式会社 )

2 Disclaimer 本発表の内容について, 発表者及び発表者の所属する組織団体は, 一切の保証を与えるものではありません. 使用者が本発表内容を利用することにより生じる直接的または間接的な損失に対し, 発表者及び発表者の所属する組織団体は, 一切責任を負うものではありません. 2

3 謝辞 CJUG ADaM チームテーマ 2( 疾患領域別標準 ) 堀田真一 ( ファイザー株式会社 ) 叶健 ( 日本化薬株式会社 ) 保田郁子 ( アッヴィ合同会社 ) 3

4 Outline Background Therapeutic Area Standards 日米の規制要件 QT/QTc 評価試験等の位置付けと対応 Therapeutic Area Data Standards User Guide for QT Studies の概要と考察 Introduction 等 TQT 試験の概要 SDTM ADaM の作成事例まとめ 4

5 Outline Background Therapeutic Area Standards 日米の規制要件 QT/QTc 評価試験等の位置付けと対応 Therapeutic Area Data Standards User Guide for QT Studies の概要と考察 Introduction 等 TQT 試験の概要 SDTM ADaM の作成事例まとめ 5

6 Background Therapeutic Area Standards CDISC 標準における疾患領域別標準として定義されている年 9 月現在,30 以上の疾患領域で User Guide がリリースされている Clinical Data Interchange Standards Consortium 6

7 Background 申請電子データ提出における Therapeutic Area Standards (TAS) に関する日米の規制要件 FDA TCG V3.3: 5.2 Supported Therapeutic Areas (as of March 2017) The TA extensions that are currently incorporated into FDA supported CDISC foundational standards include: Chronic Hepatitis C Dyslipidemia Diabetes Diabetic Kidney Disease Ebola Kidney Transplant Malaria QT Studies Rheumatoid Arthritis Tuberculosis PMDA 技術的ガイド : 各疾患領域の標準について (2016 年 8 月 24 日発出 ) 現在, 各疾患領域特有のデータを格納するため, 多くの疾患についてそれぞれ疾患領域標準 (Therapeutic Area Standards) が,CDISC により公開されている. 既に標準が公開されている疾患についてはその標準を利用することができるが, 利用した標準についてはデータセットの定義書及びデータガイドに記載すること. 今後, 電子データ提出において,QT/QTc 試験を含めて, TAS を使用する場面が増えてくる. 7

QT/QTc 試験 ICH-E14 及び ICH-E14 Q&A 概ね全身に影響を及ぼす新医薬品に対して適用される. との記載がある. また,Q&A に薬物濃度 - 反応データは,QT/QTc 評価試験からのものである必要はなく, 単一の臨床試験からのものである必要もない.

8 Background 電子データ提出における QT/QTc 評価試験等の位置づけと対応日本の申請パッケージにおける QT/QTc 評価試験等の位置づけ基本的通知 : 2. 電子データの提出対象となる品目と資料の範囲 (2015 年 6 月 20 日発出 ) (2) 対象となる資料の範囲原則として, ( 中略 ) イ第 Ⅰ 相試験及び臨床薬理試験のうち, 次に掲げる試験の成績に関する資料抗悪性腫瘍剤での第 Ⅰ 相試験日本人と外国人の双方に対して実施された第 Ⅰ 相試験 ( 国際共同試験やブリッジング試験の場合など ) ICH E14 ガイドラインに基づく QT/QTc 試験 ICH-E14 及び ICH-E14 Q&A 概ね全身に影響を及ぼす新医薬品に対して適用される. との記載がある. また,Q&A に薬物濃度 - 反応データは,QT/QTc 評価試験からのものである必要はなく, 単一の臨床試験からのものである必要もない. とあるが, QTc 延長リスク評価以外の目的で実施した臨床試験で得られたデータを用いて, 薬物濃度 - 反応解析を効率的に行うには,QT/QTc 評価試験で必要とされるのと同程度の質を確保する必要がある. との記載がある. 疾患領域を問わず,QT/QTc 評価試験またはそれに準ずる結果が臨床パッケージ及び提出対象となる電子データに含まれる可能性が高い. 電子データについては, レガシーデータ変換への対応も必要となる. CJUG ADaM チームでの活動 ( 年のテーマ 2 疾患領域別標準の要約の活動 ) Therapeutic Area Data Standards User Guide for QT Studies ( 以下,TAUG QT Studies) の要約を試みた ( 以降のスライドは当該資料の内容に準ずるが, 原文からの直訳を試みている部分もあるため, 多少読みにくい日本語となっている箇所もある ). 8

9 Outline Background Therapeutic Area Standards 日米の規制要件 QT/QTc 評価試験等の位置付けと対応 Therapeutic Area Data Standards User Guide for QT Studies の概要と考察 Introduction 等 TQT 試験の概要 SDTM ADaM の作成事例まとめ 9

10 TAUG QT Studies V1.0 の構成 1. Introduction 2. ECG Overview 3. A Summary of Approaches to Studying QT/QTc in Clinical Studies 4. The Thorough QT (TQT) Study 5. Trial Design 6. Subject Characteristics and Eligibility 7. Study Assessments 8. Statistical Analysis 10

11 1 Introduction TAUG QT Studies とは QT の評価に関連したデータや ICH-E14 で解説されている Thorough QT/QTc (TQT) Study のための TAS Known Issues QT 補正のための係数の格納先について QT 補正のための係数の計算には複雑な統計手法が使われる. その計算に使われる係数は中央測定施設やその他のベンダーから生データとして入手するので SDTM に入れるべきという考え方がある. 一方, 統計モデルを使って係数を計算したのだから,ADaM に入れるべきという考え方もある. この TAUG では, ベンダーから入手した係数のデータは SDTM, スポンサーが導出した場合は ADaM という原理で記載しているが, 将来このアプローチは変わるかもしれない. SDTM baseline flag SDTM の Baseline Flag を使うと誤解を招く場合があるので, あえて生成しない例が記載されている. 現在検討中の内容なので, 将来的には記載が変わるかもしれない. ADaM baseline type 8.1 に記載されている BASETYPE の使い方だと,APERIOD/ATPT と情報が重複しているので不要という議論があり, 将来的には記載が変わるかもしれない. 11

2 ECG Overview 2.2 The Fundamentals of ECGs 2.2.1 What is an ECG and What Information Does it Provide?

13 4 The Thorough QT(TQT) Study TQT 試験について (2005 年 5 月発出の ICH-E14 に基づく ) TQT 試験の目的は, 試験薬が心臓の心室再分極を遅らせる可能性を評価すること薬剤治療下で, 心拍数で補正された QT 間隔 (QTc) の変化量を評価する. 変化が検出されないことが分析感度の欠如によるものでなく, 実際に変化がないことだと確認するために, 規制上の懸念である約 5msec の差を試験において検出できることを検証する. 通常, 健康成人が対象となる. 13

数週間以上 ) が必要な場合 ( すなわち試験薬または活性代謝物が長い半減期を持つ場合 ), 並行群間比較試験となる.

14 4 The Thorough QT(TQT) Study TQT 試験について ( 続き ) TQT 試験は, 単回投与または少ない用量で試験薬の曝露が十分である場合, クロスオーバーデザインとなる試験薬や代謝物の十分な暴露を得るために, より長い治療期間 ( 数週間以上 ) が必要な場合 ( すなわち試験薬または活性代謝物が長い半減期を持つ場合 ), 並行群間比較試験となる. クロスオーバー試験の場合,Williams デザインのように治療の順番は被験者間でバランスをとるべき 2014 Clinical Data Interchange Standards Consortium, Inc. All rights reserved 14

15 4 The Thorough QT(TQT) Study TQT 試験について ( 続き ) 一般的に治療群は以下の 4 つとなる. 1. 治療上考えられる最高用量 (supratherapeutic dose) 臨床現場で意図した以上の薬剤への曝露につながる薬物相互作用や遺伝的な代謝酵素の欠損があった場合を説明するため 2. プラセボ 3. 陽性対照 ( 分析感度の証明が目的となり,moxifloxacin が良く用いられる ) 通常経口だが, 静脈注射のこともある 4. 臨床用量通常診療下で用いられる最高用量 15

16 4 The Thorough QT(TQT) Study TQT 試験について ( 続き ) 試験薬は以下の 2 つを満たす場合に QTc に影響を及ぼさないことが示される. 1. 試験薬の治療上の最高用量 (supratherapeutic dose) とプラセボとの比較において非劣性が証明される場合 ( プラセボに対する試験薬のベースラインからの変化量の最大差の片側 95% 信頼区間の上限が 10msec 未満の場合非劣性が証明される ) 2. 陽性対照 ( 例.moxifloxacin) とプラセボとの比較でベースラインからの変化量の片側 95% 信頼区間の下限が 5msec 以上となるのが少なくとも 1 時点以上ある場合 ( 複数時点の比較のため多重性の調整が必要 ) 16

17 4 The Thorough QT(TQT) Study TQT 試験について ( 続き ) ICH-E14 では,QTc 間隔の絶対値と変化量について, いくつかの副次評価項目及び慣習的な解析として, 以下のカテゴリカル解析が明記されている. QTc 間隔の絶対値の延長 ( 試験薬 vs プラセボの比較 ) QTc 間隔 > 450msec, 480msec, 500msec の被験者の割合 QTc 間隔のベースラインからの変化 ( 試験薬 vs プラセボの比較 ) ベースラインからの QTc 間隔の変化量 > 30msec, 60msec の被験者の割合 ICH-E14 に詳細は述べられていないが, 以下の評価項目に関する連続量における中心傾向の解析及びカテゴリカル解析が規制当局に要求される場合が多い. 心拍数 / RR 間隔 PR 間隔 QRS 形態学的所見異常の被験者の割合 (T 波の異常,U 波の異常等 ) 17

18 TQT 試験に特化したデータの作成データ作成フロー ( イメージ ) 実データを格納した EG と QT 間隔の補正の情報を格納した QT ドメイン解析データとなる ADEG と QT 間隔の補正を ADaM 側で実施した場合に作成する ADQT ADEG に濃度データを格納する場合も想定される. ECG Raw Data EG ADEG QT 補正をどこで行うかによって QT または ADQT のどちらかが作成される. QT ADQT PC ADPC 18

7 Study Assessments この例では QT 補正をスポンサーで行うので,SDTM には含めず,ADaM に含めると想定している. 7.1.1 Examples for ECG Assessments ECG の数値データの格納方法の 3 つの例が記載されている.

19 7 Study Assessments この例では QT 補正をスポンサーで行うので,SDTM には含めず,ADaM に含めると想定している Examples for ECG Assessments ECG の数値データの格納方法の 3 つの例が記載されている. Example 1( 次ページに続く ) 10 秒間記録した心電図のデータの例. 予定測定時間が 1 時間の時点と,2 時間の時点で,10 秒間記録したデータの平均値を格納している Clinical Data Interchange Standards Consortium, Inc. All rights reserved 19

20 7 Study Assessments Examples for ECG Assessments Example 1( 続き ) 時刻は最初の波形を記録した時間以下の変数を省略 EGREFID, VISITDY, EGTPTNUM, EGTPTREF, EGRFTDTC 2014 Clinical Data Interchange Standards Consortium, Inc. All rights reserved 20

21 7 Study Assessments 7.2 QT Correction QT の補正方法には様々なものがある. Historical Population QTc 過去のデータに基づく変換. 例としては QTcF や QTcB. Study Population QTc 試験の集団のデータに当てはめたモデルによる変換. 変換式は試験前に決まっているが, 係数が試験の結果によって変わる. Multi-Model Study Population QTc いくつかのモデルの候補の中から, 試験の結果に最もよく当てはまる一つ, または複数のモデルを選んで変換する. 候補となるモデル, 最もよく当てはまるモデルを選ぶ方法, モデルを組み合わせる方法は試験前に決まっているが, 変換式と係数が試験の結果によって変わる. Individual QTc 試験の一人一人の症例のデータに個別に当てはめたモデルによる変換. 変換式は試験前に決まっているが, 係数が各症例のデータによって変わる. Multi-Model Individual QTc いくつかのモデルの候補の中から, 一人一人の症例のデータに最もよく当てはまる一つ, または複数のモデルを選んで変換する. 候補となるモデル, 最もよく当てはまるモデルを選ぶ方法, モデルを組み合わせる方法は試験前に決まっているが, 変換式と係数が各症例のデータによって変わる. 21

22 7 Study Assessments 7.2 QT Correction EGTESTCD/EGTEST の値は,Control Terminology には QTCB,QTCF のための定義しかない. その他の補正は, 試験毎に, 症例ごとに定義が変わることもあり, その方法も増えている. 従って, その取り扱いを格納するドメインが必要になる. QT 補正を行う場合は EG ドメインに加え,TA 独自の QT ドメインを使う. EG ドメインには補正した結果の値を格納する. QT ドメインには補正する手法の説明をデータ化して格納する. 例えば, PARABOLIC LOG/LOG という手法が QTC=QT/(RR^A) という計算 ( 係数 A は症例ごとに異なる値 ) である場合,QTORRES の値として, 手法の名前, 計算式, 係数の値を格納する. 症例ごとに係数の値が異なる場合,Define.xml に計算式を記載するのは症例数が多いと不可能である. このため, トレーサビリティを担保するには, 厳密にはメタデータと考えられるものでも, あえてデータと見なす必要があったと思われる. relrec.xpt の作成も必須とされている. 22

7 Study Assessments 7.2.1 Examples for ECG QT Corrections Example 1( 次ページに続く ) 測定値を EG, モデルの情報を QT ドメインに入れ, 二つを結びつけるために RELREC を使った例.

23 7 Study Assessments Examples for ECG QT Corrections Example 1( 次ページに続く ) 測定値を EG, モデルの情報を QT ドメインに入れ, 二つを結びつけるために RELREC を使った例. EGTESTCD,EGTEST で QTCIAG1,QTCIAG2,QTCNAG という 3 つの補正方法を識別している Clinical Data Interchange Standards Consortium, Inc. All rights reserved 23

7 Study Assessments 7.2.1 Examples for ECG QT Corrections Example 1( 続き ) EGTESTCD に登場した QTCIAG1,QTCIAG2,QTCNA G という 3 つの補正方法の詳細を格納している.

24 7 Study Assessments Examples for ECG QT Corrections Example 1( 続き ) EGTESTCD に登場した QTCIAG1,QTCIAG2,QTCNA G という 3 つの補正方法の詳細を格納している. 上から, 補正方法名, 変換式, 変換式に使われる係数. 本文中で QTCIAG3 というテストコードが表中では QTCNAG となっている Clinical Data Interchange Standards Consortium, Inc. All rights reserved 24

26 8 Statistical Analysis 8.1 ADEG Example Analysis Data Metadata 本例示では,4 期 CO デザインで, 各時点に 1 分単位で 3 回データが収集され, 平均値が各時点の代表値として使用される. 時間を一致させたベースラインが使用される. QTcF は Vendor で,QTcI はスポンサーで計算される. スポンサーで計算した QTcI のモデル情報は ADQT に格納される. 参考 BDS の構造だが,1.7 に Issue が紹介されている.QT の補正に関しては,Vendor が計算した場合は SDTM に格納されるが, それ以外の場合は ADaM に格納される等, 状況によって異なる. BASETYPE の使い方についても,APERIOD と ATPT を結合しているが, 情報が重複しているため, 使い方は ADaM チームのレビュー中であり, 将来的に変更される可能性がある Clinical Data Interchange Standards Consortium, Inc. All rights reserved 26

2 Analysis Dataset QTCIAG はスポンサーで計算した QT 補正に該当する QTAG や RRAG が,QTCIAG の

27 8 Statistical Analysis 8.1 ADEG Example Analysis Dataset QTCIAG はスポンサーで計算した QT 補正に該当する QTAG や RRAG が,QTCIAG の QTCCOEFx の計算に使用されたかどうか各 Time Match の情報 LEAD II が使用できない場合は他の LEAD が格納される同時点に対応する濃度情報あり上記 3 時点の Average 2014 Clinical Data Interchange Standards Consortium, Inc. All rights reserved 27

28 8 Statistical Analysis Time-Matched Baseline; Double-Delta Treatment Difference Time-matched baseline( 時間を一致させたベースラン値 ) については, 投与後の各評価時点に対応して,Day -1 にベースライン値が各評価時点において平均値として算出される ( 下記複数個のデータの平均値 ). 各 bj,xij( 各評価時点 ) について, 通常約 1 分に 3 個の連続したデータが収集される. (i: days post-dose, j: time point) Crossover の場合, 各被験者で Δ ΔQTc が算出される. Parallel の場合, 各投与群の ΔQTc の平均値の差として ΔΔQTc が算出される Clinical Data Interchange Standards Consortium, Inc. All rights reserved 28

8 Statistical Analysis 8.3.1 Time-Matched Baseline; Double-Delta Treatment Difference 元データの3データは省略 ( 次スライドで例示 ).

29 8 Statistical Analysis Time-Matched Baseline; Double-Delta Treatment Difference 元データの3データは省略 ( 次スライドで例示 ). AVAL,BASE,CHG のペアは BASETYPE で規定される 2014 Clinical Data Interchange Standards Consortium, Inc. All rights reserved AVAL,BASE,CHG については, 実際は計算された値が格納される 29

30 8 Statistical Analysis Analysis Dataset Example for Time-Matched Baseline AVAL,BASE,CHG のペアは BASETYPE で規定される 2014 Clinical Data Interchange Standards Consortium, Inc. All rights reserved QTcI を表す PARAMCD 3 時点の平均値を表す 30

31 考察及び留意事項データの収集方法や受け取り方, ベースラインの定義等々によって SDTM や ADaM へのデータの格納方法は様々 EG ADEG のみならず,QT 及び ADQT の作成方法にも影響する ( どこまで SDTM でどこから ADaM なのか, 双方で作成しなければならないのか等々 ). デバイス情報のドメインも定義されているが, 本発表では割愛した. E14 で規定されている QT 延長の基準合致の有無の頻度集計等, カテゴリカル解析に関する ADaM の例示はないが, 対応するデータを別途格納する必要がある. BDS 形式での格納が想定される. 薬物濃度との関連性を検討する解析に関するデータセットの例示はないが, 必要に応じて ADEG に濃度データを格納して解析を実施する等の対応が必要となる. QT/QTc 及び薬物濃度に関するの解析対象データが必要となるため, 通常の BDS の枠組みではデータを作成することが難しく,Analysis-Ready を担保できない可能性がある. データの構造に関してはデータガイド等で都度規制当局への説明が必要になる可能性がある. 31

32 Outline Background Therapeutic Area Standards 日米の規制要件 QT/QTc 評価試験等の位置付けと対応 Therapeutic Area Data Standards User Guide for QT Studies の概要と考察 Introduction 等 TQT 試験の概要 SDTM ADaM の作成事例まとめ 32

33 まとめ PMDA,FDA ともに TAS の受け入れ体制を整えている. ガイダンス通知類にも盛り込まれ, 今後 TAS に従ったデータを作成する機会は増えることが想定される. 使用する場合は PMDA に説明が必要となる. 各疾患領域で特徴的なデータ収集格納方法が定義されているため, 実務担当者は使用する疾患領域のデータ構造を理解しておく必要がある. 疾患領域を問わず,QT の評価に関する電子データを提出する必要がある. 各化合物の臨床パッケージの中で,ICH-E14 に従った TQT 試験を実施して TAUG QT Studies に従った電子データを作成することが想定される. 基本的通知実務的通知では,QT/QTc 試験の電子データを CDISC 形式で提出することが求められている. TAUG QT Studies について QT の補正方法に関する情報を格納した QT ドメイン, または ADQT を作成する必要がある. TQT 試験の場合,EG ドメイン ADEG の作成方法は通常とは異なる. 薬物濃度と QTc の関連性の検討等, 本 TAUG で例示として記載されていない解析に対応したデータの格納も必要となる. 33

References CJUG ADaM Theme 2: Therapeutic Area Standard. 2017. "Summary of TAUG QT Studies." CFAST QT Studies Team. 2014. "Therapeutic Area Data Standards User Guide for QT Studies Version 1.

34 References CJUG ADaM Theme 2: Therapeutic Area Standard "Summary of TAUG QT Studies." CFAST QT Studies Team "Therapeutic Area Data Standards User Guide for QT Studies Version 1.0 (Provisional)." 非抗不整脈薬におけるQT/QTc 間隔の延長と催不整脈作用の潜在的可能性に関する臨床的評価 ( 平成 21 年 10 月 23 日付け薬食審査発 1023 第 1 号医薬食品局審査管理課長通知 ) 非抗不整脈薬におけるQT/QTc 間隔の延長と催不整脈作用の潜在的可能性に関する臨床的評価に関するQ&Aについて ( 平成 29 年 5 月 23 日付け厚生労働省医薬生活衛生局医薬品審査管理課事務連絡 ) 高浪洋平 (2011) SGプロシジャとGTLによるグラフの作成とODS PDFによる統合解析帳票の作成 ~TQT 試験における活用事例 ~ SASユーザー総会 2011 FDA Study Data Standards Resources PMDA Advanced Review with Electronic Data Promotion Group 34

Microsoft Word - 第14回定例会_平田様_final .doc

Microsoft Word - 第14回定例会_平田様_final .doc クロスオーバー実験のデザインと解析 - テレメトリー法による QT/QTc 試験の実データを用いた検討 - II. クロスオーバー実験の統計解析 4) 有意差検定と信頼区間方式の解析の比較平田篤由薬理統計グループ安全性薬理チーム要約 : ヒトの QT/QTc 評価試験における判断基準は,QTc 間隔の 95% 信頼区間の上限が 10ms を越えるかどうかである. 一方, 非臨床試験のイヌを用いたテレメトリー