ソホスブビル 第 2 部 CTD の概要 2.6 非臨床試験の概要文及び概要表 2.6.6 毒性試験の概要文 ギリアド サイエンシズ株式会社 1
目次頁略号一覧表... 4 1 まとめ... 6 2 反復投与毒性試験... 7 2.1 ラット... 7 2.1.1 ラット 7 日間経口投与試験及び 4 週間回復性試験 ( 試験番号 TX-334-2012 CTD 4.2.3.2.1)... 7 3 考察及び結論... 9 2
表 1. 表 2. 表目次頁ラットにソホスブビルを 1 週間連日経口投与したときの GS-566500 のトキシコキネティクスパラメータ ( 平均値 )... 8 ラットにソホスブビルを 1 週間連日経口投与したときの GS-331007 のトキシコキネティクスパラメータ ( 平均値 )... 8 3
略号一覧表 AUC last C max 略号 英語 日本語 area under the plasma 時間 0 から血漿中濃度定量可能最終 concentration-time curve from time 0 to 時点までの濃度 - 時間曲線下面積 the last measurable concentration the maximum observed 最高血中濃度 ( 血清 / 血漿 / 末梢血単 serum/plasma/peripheral blood 核 ) mononuclear (PBMC) concentration of drug FDA Food and Drug Administration 米国食品医薬品局 Gilead Gilead Sciences, Inc. ギリアド サイエンシズ社 GLP Good Laboratory Practice 医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準 GS-331007 nucleoside of sofosbuvir ソホスブビルのヌクレオシド誘導体 GS-491241 D-diastereomer at phosphorus (sofosbuvir) リン部位での D-ジアステレオマー ( ソホスブビルのジアステレオマー ) GS-7977 nucleotide prodrug; S-diastereomer at phosphorus (sofosbuvir) ヌクレオチドプロドラッグ ; リン部位での S-ジアステレオマー ( ソホスブビル ) GS-9851 diastereomeric mixture of GS-7977 and GS-491241 GS-7977 とそのジアステレオマー (GS-491241) の混合物 h hour 時間 HCV hepatitis C virus C 型肝炎ウイルス ICH International Conference on 日米 EU 医薬品規制調和国際会議 Harmonisation kg kilogram キログラム μg microgram マイクログラム mg milligram ミリグラム ml milliliter ミリリットル NOAEL no observed adverse effect level 無毒性量 NS5A nonstructural protein 5A 非構造タンパク質 5A NS5B nonstructural protein 5B 非構造タンパク質 5B OECD Organisation for Economic Cooperation 経済協力開発機構 and Development SOF sofosbuvir(gs-7977) ソホスブビル TK toxicokinetics トキシコキネティクス US United States 米国 4
注意事項 本モジュールは 今回の承認事項一部変更承認申請を裏付ける情報を含む項のみで構成される したがって 提出すべき資料がない場合には 記載項目を設定していない 5
1 まとめ本文書は 本邦でのソバルディ 錠 ( ソホスブビル [SOF] GS-7977) の効能追加のための承認事項一部変更承認申請を裏付ける資料として提出するものである ソホスブビルはヌクレオチド誘導体非構造タンパク質 (NS)5B ポリメラーゼ阻害薬であり 世界 70 ヵ国以上において他の薬剤との併用投与により 成人 C 型慢性肝疾患の治療薬として承認されている 本邦においては リバビリンとの併用による 12 週間投与での セログループ 2( ジェノタイプ 2) の C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善の適応を有する これまでに実施されたソホスブビルの包括的な非臨床毒性試験プログラムについては 初回申請時に提出した 本毒性試験の概要文はソホスブビルの初回申請時以降にギリアド サイエンシズ社が実施した ソホスブビルの毒性及びトキシコキネティクスを評価するラット 7 日間経口投与試験及び 4 週間回復性試験 ( 試験番号 TX-334-2012) の結果の要約を含む 試験デザイン及び評価項目は 日米 EU 医薬品規制調和国際会議 (ICH) 経済協力開発機構(OECD) 及び各国の規制 ( 米国食品医薬品局 [US FDA] 欧州共同体指令 及び日本の厚生労働省) に示された原則及び実施手順に則ったものである 当該試験は US FDA の医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準 (Good Laboratory Practice[GLP]) に従って実施した 6
2 反復投与毒性試験 2.1 ラット 2.1.1 ラット 7 日間経口投与試験及び 4 週間回復性試験 ( 試験番号 TX-334-2012 CTD 4.2.3.2.1) ソホスブビルを 1 日 2 回 7 日間強制経口投与してソホスブビルの毒性及びトキシコキネティ クス (TK) を評価した (CTD2.6.7 1.1 項 試験番号 TX-334-2012) Sprague-Dawley ラット ( 雌 雄各 15 匹 / 群 ) に 0( 溶媒 ) 500 及び 1000 mg/kg/ 回のソホスブビルを 1 日 2 回 投与間隔約 6 時間で投与した (1 日投与量はそれぞれ 0 1000 及び 2000 mg/kg/ 日 ) 投与期間終了時に雌雄各 10 匹のラットを安楽死させた 残りの雌雄各 5 匹は投与を行わずにさらに 4 週間観察した 死亡 一般状態観察 体重 摂餌量 眼科学的検査 臨床検査 及び剖検に基づいて毒性評価を行った TK 用のラットには毒性試験用のラットと同一用量を投与し ソホスブビル及びその代謝物 (GS-566500 及び GS-331007) の血漿中濃度を測定した 肝臓及び心臓検体を急速凍結し ソホ スブビルの代謝物濃度を測定した 2000 mg/kg/ 日までのソホスブビルを 1 日 2 回 7 日間経口投与されたすべてのラットが計画さ れた屠殺時まで生存した 一般状態観察 体重 体重増加 摂餌量 臨床検査 剖検及び病理組織学的検査所見において ソホスブビルによる有害作用は認められなかった 経口投与後のソホスブビルは速やか ( 投与後 30 分 ) に GS-566500 及び GS-331007 に変換されたため TK 解析を行うのに十分なソホスブビルの濃度 - 時間データは得られなかった ソホスブビル経口投与後の雌雄ラットでの GS-566500 及び GS-331007 の C max 及び AUC last は Day 1 及び Day 7 のいずれにおいても投与量に応じて同程度又は増加した GS-566500 曝露量は Day 1 では両投与量 (1000 及び 2000 mg/kg/ 日 ) ともに雌よりも雄で高かったが Day 7 では雌雄同程度であった GS-331007 曝露量は Day 1 及び Day 7 ともに雌雄で同程度であった また Day 7 の GS-566500 及び GS-331007 曝露量は Day 1 と同程度であった Day 1 及び Day 7 の両投与量及び雌雄のいずれにおいても GS-566500 曝露量は GS-331007 曝露量よりも低かった ( 表 1 表 2) 心臓及び肝臓組織で検出された主要代謝物はヌクレオシド (GS-331007) 及び活性三リン酸塩 (GS-461203) であり 雌雄で明白な差は認められなかった ソホスブビルの 1 日 2 回 7 日間経口投与により GS-461203 は雌雄ラットの肝臓組織に効率的に取り込まれた 心臓組織での GS-461203 濃度は肝臓組織の 1/100 未満であった 7
表 1. ラットにソホスブビルを 7 日間連日経口投与したときの GS-566500 のトキシコキネテ ィクスパラメータ ( 平均値 ) SOF (mg/kg/day) Sex AUC last (μg h/ml) C max (μg/ml) Day 1 Day 7 Day 1 Day 7 1000 2000 Male 113 75.5 7.4 8.0 Female 33.3 46.6 5.8 10.2 Male 137 102 7.9 10.2 Female 64.1 79.7 5.7 8.1 表 2. ラットにソホスブビルを 7 日間連日経口投与したときの GS-331007 のトキシコキネテ ィクスパラメータ ( 平均値 ) SOF (mg/kg/day) Sex AUC last (μg h/ml) C max (μg/ml) Day 1 Day 7 Day 1 Day 7 1000 2000 Male 180 134 13.4 8.5 Female 94.9 116 6.6 8.1 Male 183 193 10.8 11.0 Female 229 223 14.5 12.8 ラットにおけるソホスブビルの 1 日 2 回経口投与では 2000 mg/kg/ 日までの用量において有害な所見は認められなかった したがって ソホスブビルの 7 日間連日投与時の NOAEL は 2000 mg/kg/ 日と考えられた 8
3 考察及び結論ソホスブビルのラット 7 日間反復投与試験 ( 試験番号 TX-334-2012) において 2000 mg/kg/ 日までの用量で早期死亡又は心毒性の徴候は認められなかった ラットの心臓組織には GS-331007 ( ヌクレオシド ) 及び GS-461203( 活性三リン酸塩 ) が存在したことから これらの組織はソホスブビル及びその代謝物に曝露されていたことが示された 本試験の結果は 以前に実施された GS-9851( ソホスブビルとそのジアステレオマー [GS-491241] の混合物 ) を用いたラット 7 日間反復投与試験 ( 試験番号 SA-PSI-7851-08-001) の結果 (2000 mg/kg/ 日の用量で複数のラットに心毒性が認められた ) とは対照的であった 両試験で GS-566500 及び GS-331007 の血漿中濃度は同程度であった これらの所見より SA-PSI-7851-08-001 試験で認められた死亡及び心毒性は GS-491241 に起因するものと考えられ ソホスブビルの同程度の曝露量では同様の作用は示さないことが示唆された 9
2.6.7 毒性試験概要表ソホスブビル ソホスブビル 第 2 部 CTD の概要 2.6 非臨床試験の概要文及び概要表 2.6.7 毒性試験概要表 ギリアド サイエンシズ株式会社 1
2.6.7 毒性試験概要表ソホスブビル 目次頁 1 毒性試験 : 反復投与毒性試験 ( ピボタル試験 )... 4 1.1 試験番号 TX-334-2012 試験 : ラット 7 日間経口投与毒性試験... 4 2
2.6.7 毒性試験概要表ソホスブビル 注意事項 本モジュールは 今回の承認事項一部変更承認申請を裏付ける情報を含む項のみで構成される したがって 提出すべき資料がない場合には 記載項目を設定していない 3
2.6.7 毒性試験概要表ソホスブビル 1 毒性試験 : 反復投与毒性試験 ( ピボタル試験 ) 1.1 試験番号 TX-334-2012: ラット 7 日間経口投与毒性試験 Test Article: Sofosbuvir (SOF, GS-7977) Report Title: A 7-Day GLP Oral Gavage Toxicity Study of GS-7977 in Rats Gilead Study No. TX-334-2012 Study No. 0517-14123 Location in CTD: 4.2.3.2.1 Species / Strain: Hsd: Sprague Dawley (SD) Duration of Dosing: Daily, 7 days GLP Compliance: Yes Initial Age: 10 weeks Duration of Postdose: 14 days Lot Number: Date of First Dose: 20 Method of Administration: Oral gavage Vehicle: 95% PEG 400/ 5% Tween 80 Special Features: Measurement of SOF and metabolite concentrations in liver and heart tissues No-Observed-Adverse-Effect Level: 2000 mg/kg/day Daily Dose (mg/kg/day) 0 (Control) 1000 2000 Sex: Number of Animals (TK) M: 3 F: 3 M: 12 F: 12 M: 12 F: 12 Toxicokinetics: C max (μg/ml) Metabolite GS-566500 (plasma) Day 1 NA NA 7.44 5.84 7.88 5.68 Day 7 NA NA 7.95 10.2 10.2 8.06 Toxicokinetics: AUC last (μg h/ml) Metabolite GS-566500 (plasma) Day 1 NA NA 113 33.3 137 64.1 Day 7 NA NA 75.5 46.6 102 79.7 4
2.6.7 毒性試験概要表ソホスブビル Test Article: Sofosbuvir (SOF, GS-7977) Report Title: A 7-Day GLP Oral Gavage Toxicity Study of GS-7977 in Rats Gilead Study No. TX-334-2012 Study No. 0517-14123 Location in CTD: 4.2.3.2.1 Daily Dose (mg/kg/day) 0 (Control) 1000 2000 Sex: Number of Animals (TK) M: 3 F: 3 M: 12 F: 12 M: 12 F: 12 Toxicokinetics: C max (μg/ml) Metabolite GS-331007 (plasma) Day 1 NA NA 13.4 6.62 10.8 14.5 Day 7 NA NA 8.52 8.10 11.0 12.8 Toxicokinetics: AUC last (μg h/ml) Metabolite GS-331007 (plasma) Day 1 NA NA 180 94.9 183 229 Day 7 NA NA 134 116 193 223 Heart tissue concentrations Day 1/Day 7 (μm) GS-566500 NA NA 0.19/0.11 0.22/0.16 1.56/1.56 0.89/0.50 GS-331007 NA NA 29.7/8.36 25.3/7.45 56.2/66.0 48.4/22.3 GS-606965 NA NA 0.07/BLQ 0.25/0.19 0.18/0.19 0.53/0.36 GS-607956 NA NA 0.12/0.16 0.32/0.22 0.32/0.48 0.71/0.37 GS-461203 NA NA 0.86/0.29 0.09/0.03 0.70/0.58 0.05/0.03 5
2.6.7 毒性試験概要表ソホスブビル Test Article: Sofosbuvir (SOF, GS-7977) Report Title: A 7-Day GLP Oral Gavage Toxicity Study of GS-7977 in Rats Gilead Study No. TX-334-2012 Study No. 0517-14123 Location in CTD: 4.2.3.2.1 Daily Dose (mg/kg/day) 0 (Control) 1000 2000 Sex: Number of Animals Main Study M: 10 F: 10 M: 10 F: 10 M: 10 F: 0 Recovery M: 5 F: 5 M: 5 F: 5 M: 5 F: 5 Noteworthy Findings Clinical Observations Incidence of Selected Signs Unkempt Appearance 2 2 9 7 13 9 Material Around Eyes 0 0 1 0 3 7 Feces Soft 7 2 10 5 15 14 Feces Watery Diarrhea 7 3 12 3 10 3 Stained Body Surface 14 1 12 2 10 7 Wet Body Surface 0 1 2 2 8 5 Nose/Nares Staining 10 6 14 11 15 15 Body Weights Food Consumption Ophthalmology Hematology Serum Chemistry Bone Marrow 6
2.6.7 毒性試験概要表ソホスブビル Test Article: Sofosbuvir (SOF, GS-7977) Report Title: A 7-Day GLP Oral Gavage Toxicity Study of GS-7977 in Rats Gilead Study No. TX-334-2012 Organ Weights Gross Pathology Histopathology Study No. 0517-14123 Location in CTD: 4.2.3.2.1 AUC = area under the plasma concentration-time curve; BLQ = below limit of quantitation; C max = maximum plasma concentration; F = female; GLP = Good Laboratory Practice; GS-331007 = nucleoside analog; GS-461203 = nucleoside analog triphosphate; GS-566500 = nucleoside analog monophosphate alanine; GS-606965 = nucleoside analog monophosphate; GS-607596 = nucleoside analog diphosphate; M = male; NA = not applicable - no measurable concentrations; PEG = polyethylene glycol; SOF = sofosbuvir; TK = toxicokinetics 7