第 8 回福岡大学病院と院外薬局とのがん治療連携勉強会 EGFR 阻害薬ゲフィチニブ / エルロチニブセツキシマブ / パニツムマブ 作用機序と臨床データを中心に 福岡大学腫瘍 血液 感染症内科田中俊裕
本日の講演内容 EGFR 阻害薬の作用メカニズムセツキシマブパニツムマブゲフィチニブエルロチニブ 肺癌, 大腸癌での治療成績
EGFR 阻害薬の剤型 モノクローナル抗体分子量 :150KDa 標的場所 : 細胞表面分子 細胞外液中の抗原投与ルート : 点滴作用メカニズム :1 受容体シグナルを介した作用 2ADCC 3CDC 低分子化合物分子量 :1KDa 未満標的場所 : チロシンキナーゼの ATP ー binding site 投与ルート : 多くの場合経口作用メカニズム : キナーゼ活性の抑制
RTK 阻害剤 抗 EGFR 抗体 cetuximab (Erbitux ) panitumumab (Vectibix ) EGFR-TKI gefitinib (Iressa ) erlotinib (Tarceva )
ERBB receptors, ligands, dimers and downstream signaling pathways Nature Reviews Cancer 5, 341-354 (2005)
Cetuximab(panitumumab) Panitumumab は ADCC,CDC 活性が弱い Hsu et al. Molecular Cancer 2010 9:139
BOND 試験 (FDA 承認の基となった試験 ) CPT-11 耐性となった転移性大腸がんを対象にした第 II 相試験 EGFR 発現は免疫染色で確認された 329 例 Cetuximab VS Cetuximab + CPT-11 Primary endpoint:rr Secondary endpoint:os RR: 22.9M VS 10.8M P=0.007 PFS 4.1M VS 1.5M P<0.001 MST 8.6M VS 6.9 P=0.48 N Engl J Med. 2004 22;351(4):337-45.
NCT00079066 試験 (3rd ライン以降のエビデンス ) EGFR 陽性で 5FU CPT-11 L-OHP 耐性となった転移性大腸がんを対象にした第 III 相試験 572 例を対象に Cetuximab VS BSC Primary endpoint:os Secondary endpoint:pfs, RR, QOL RR: 8% VS 0% PFS: P<0.001 OS: 6.1M VS 4.6M P=0.005 N Engl J Med. 2007 15;357(20):2040-8.
CRYSTAL 試験 (1st ラインでの有用性 ) 転移性大腸がんを対象に FOLFIRI に対する Cetuximab の上乗せ効果をみた第 III 相試験 EGFR 陽性で 1217 例を対象 Primary endpoint:pfs Secondary endpoint:os, RR
Main EGFR signaling pathways: PI3K/pAKT pathway, RAS/RAF/MAP kinase pathway J Clin Oncol 27:2622-2629
K-ras Mutations and Benefit from Cetuximab in Advanced Colorectal Cancer N Engl J Med 2008;359:1757-1765
Mutations in Kras, Nras and Braf: distribution KRAS-mut N=565 (43%) NRAS-mut N=50 (4%) BRAF-mut N=102 (8%) All-wt N=581 (44%) 11 39 554 102 Total N=1316(81%) MRC COIN trial
Survival (Mos) Cetuximab の有効性と皮疹 16 14 12 10 8 6 4 2 No reaction Grade 1 rash Grade 2 rash Grade 3 rash 0 CRC [1] CRC [2] CRC [3] CRC [4] Pancreatic [5] HNSCC [6] Study: 9923 0141 BOND 1. Saltz LB, et al. ASCO 2001. Abstract 7. 2. Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2004;22:1201-1208. 3. Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004;351:337-345. 4. Van Cutsem, et al. EORTC/NCI 2004. Abstract 279. 5. Xiong HQ, et al. J Clin Oncol. 2004;22:2610-2616. 6. Kies MS, et al. ASCO 2002. Abstract 925.
切除不能進行再発大腸癌大腸癌治療ガイドライン ( 金原出版 2010)
Gefitinib/erlotinib Nature Reviews Cancer 6, 714-727 2006
既治療 NSCLC を対象にランダム化第 II 相試験 IDEAL-1( 日本 ) IDEAL-2( 米国 ) 250mg/ 日 500mg/ 日 250mg/ 日 500mg/ 日 N 103 105 102 114 CR (%) 0 1.0 0 0 PR (%) 17.5 18.1 12 9 RR (%) (95%Cl) 18.4 (11.5 27.3) 19.0 (12.1 27.9) 12 (6 20) SD (%) 35.9 32.4 73 PD (%) 40.8 41.9 17 9 (4 16) J Clin Oncol 21:2237-2246.
N=1217 アジア 9 カ国 IPASS 試験臨床的背景で選択した進行 NSCLC におけるゲフィチニブ対化学療法の第三相試験 NSCLC IIIB/IV 期 Chemo naive Age>18 腺がん 非喫煙者 軽喫煙者 PS 0-2 Endpoints Primary Progression-free survival Secondary Response rate Overall survival Gefitinib (250mg/day) Carboplatin(AUC5 or 6) + Paclitaxel (200mg/m2) 3 週毎 6 コースまで N Engl J Med 2009;361:947-57.
IPASS 試験 N Engl J Med 2009;361:947-57
EGFR 変異別にみた PFS ORR, % Gefitinib Paclitaxel/ Carboplatin 日経メディカル cancer review on WEB https://medical.nikkeibp.co.jp/inc/all/nmk/cr/onweb/200906/511199_2. html P Value Overall population 43.0 32.2 <.001 EGFR mutation positive 71.2 47.3 <.001 EGFR wild type 1.1 23.5.001
Incidence of EGFR mutations Int J Clin Oncol 2006; 11: 190 8 Cancer Sci 2007; 98: 1817 1824
Schematic diagram of reported mutations in EGFR in NSCLC tumors 85% 5 アミノ酸欠失 E746-A750 61% 点突然変異ロイシン / アルギニン置換 24% 他の癌腫ではまれ ( 肺がんに特異的 ) 非喫煙者に頻度が多い Clin Cancer Res 2006;12(24)
EGFR 遺伝子変異を有する進行 NSCLC 患者を対象とした EGFR-TKI のプロスペクティブスタディ study 奏効率無増悪生存期間 ( 月 ) itarget. ASCO2007 #7504 55%(17/31) 11.4 Tamura et al. BJC 2008 78%(21/27) 10.8 Paz-Ares et al. ASCO2006 #7020 82%(31/38) 13.3 Inoue et al. JCO vol21 2006 75%(12/16) 9.7 Asahina et al. BJC vol95 2006 75%(12/16) 8.9 Sutani et al. BJC vol95 2006 78%(21/27) 9.4 Sunaga et al. Lung cancer vol56 2007 76%(16/19) 12.9
Survival of patients by grade of rash J Clin Oncol 22:3238-3247
EGFR-TKI 投与のタイミング I-CAMP 試験 Clin Cancer Res 2009; 15(13) EGFR 遺伝子変異陽性 NSCLC におけるゲフィチニブ投与を検討した 7 つの第 II 相試験を統合解析 1st-line でゲフィチニブが投与された症例と化学療法が投与された症例を比較 日本人 148 例 (87 人最初にゲフィチニブ投与,61 人がゲフィチニブ投与前に化学療法を受けた ) median PFS after the start of first-line therapy was significantly longer in the gefitinib-first group than in the chemotherapy-first group. (10.7 versus 6.0 months; P < 0.001), no significant difference in median overall survival was apparent between the two groups (27.7 versus 25.7 months;
Role of KRAS and EGFR As Biomarkers of Response to Erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21 J Clin Oncol 26:4268-4275. 2008
Response to Clinical outcomes in NSCLC patients with EGFR mutations: pooled analysis Erlotinib (n=365) 13.2 (12.0 14.7) Gefitinib (n=1,069) 9.8 (9.2 10.4) Chemotherapy (n=375) 5.9 (5.3 6.5) 0 6 12 18 PFS (months) Median PFS for erlotinib in SLCG study = 14 months; for gefitinib in IPASS = 9.8 months Paz-Ares, et al J Cell Mol Med. 2010 ;14(11):2693-4.
gefitinib と erlotinib の違い Japanese Journal of Lung Cancer 49, 950 956, 2009
EGFR チロシンキナーゼ阻害薬と化学療法との併用効果を評価した第 III 相試験 臨床試験治療法患者数 奏功率 (%) 無増悪生存期間中央値 ( 月 ) 生存期間中央値 ( 月 ) 1 年生存率 (%) INTACT-1 CDDP + GEM + プラセボ 363 47.2 6.0 10.9 44 CDDP + GEM + gefitinib 250 mg 365 51.2 5.8 9.9 41 CDDP + GEM + gefitinib 500 mg 365 50.3 5.5 9.9 43 INTACT-2 CBDCA + PTX + プラセボ 345 28.7 5.0 9.9 42 CBDCA + PTX + gefitinib 250 mg 345 30.4 5.3 9.8 41 CBDCA + PTX + gefitinib 500 mg 347 30.0 4.6 8.7 37 TALENT CDDP + GEM + プラセボ 586 29.9 5.6 10.1 42 CDDP + GEM + erlotinib 586 31.5 5.4 9.9 41 TRIBUTE CBDCA + PTX + プラセボ 540 19.3 4.9 10.5 43.8 CBDCA + PTX + erlotinib 539 21.5 5.1 10.6 46.9
Gefitinib/ erlotinib の耐性機構 EGFR-TKI が効かなくなる Nature Reviews Cancer 10, 760-774.2010
進行再発 NSCLC の治療ガイドライン
EGFR 阻害薬のまとめ EGFR 阻害薬には 抗 EGFR 抗体薬 (cetuximab/panitumumab) と低分子化合物である EGFR-TKI(gefitinib/erlotinib) とがある 抗 EGFR 抗体薬は 進行再発大腸がんの治療に 単剤または抗がん剤との併用で使用される 抗 EGFR 抗体薬は EGFR 下流の KRAS に変異がない場合のみに使用され 副作用の皮疹と治療効果が相関する 臨床上 cetuximab と panitumumab の明確な使い分けは示されてない EGFR-TKI は進行再発非小細胞肺がんの治療に 単剤で使用される EGFR-TKI は EGFR の tyrosine kinase domain に特徴的な変異がある場合に使用され 副作用の皮疹と効果が相関する 日本では gefitinib と erlotinib が使用可能であるが 臨床上明確な使い分けは示されてない