生物学的同等性試験における例数設計 : 正確 近似と漸近 張方紅 安藤英一グラクソ スミスクライン 株 バイオメディカルデータサイエンス部 Sample size for bioequivalence rials: Exac approximae and asympoic mehods Fanghong Zhang and Hidekazu Ando Biomedical Daa Science Deparmen GlaxoSmihKline K.K.
要旨 : 生物学的同等性試験の症例数設計について wo One-Sided es 法における検出力の計算に焦点をあてる. 正規分布 分布 非心 分布 または Owen の Q 関数を用いた検出力の算出方法を説明する. POE プロシジャの指定法を例示する. キーワード : 生物学同等性試験 OS POE プロシジャ Owen の Q 関数 分布
背景 / 日 米 欧で生物学的同等性 BE 試験のガイドラインが存在 同等性の統計的な判定方法は古くから研究されてきた 信頼区間法 : eslake 97 検定法 : Shuirmann 987 の OS wo One-Sided es 症例数設計の方法は多く存在し SAS で利用されている手法を含め 初心者にとっては混乱しやすい 複数の SAS 指定方法が存在
背景 /: 手法分類 正確法 :Owen の Q 関数を利用して 変量非心 の分布の確率を計算 POE プロシジャ 近似法 : 変量で 変量の分布の確率を近似する 中心 分布を利用 近似検出力 : 浜田 臨床評価研究会 005; 近似症例数 :Chow and ang 00 非心 分布を利用 :Julious004 の式 59 漸近法 : 漸近正規分布を利用 近似症例数 Julious004 の式 60 6
目的 OS 法における検出力を計算する数理を整理し SAS で Q 関数を利用する正確法と複数に存在する近似法 および漸近正規分布を利用する漸近法を説明する POE プロシジャの指定法を紹介し 例示する
後発医薬品の 生物学的同等性試験ガイドライン 試験計画 : クロスオーバー 評価 PKパラメータ :AUCとCmax 統計解析 : 対数変換して 90% 信頼区間 または有意水準 5% のつの片側検定 wo one-sided ess OS で評価 許容域 :log0.8~log.5-0.3~0.3
クロスオーバー試験 : 記号 logauc または logcmax : 母平均 E 添え字 と: 試験製剤と標準製剤を表す : 許容限界値 群 : i 被験者 : j 時期 :k 差 : x x x x - : x x x x -
薬剤効果の検定 :-es d d ˆ d n ij ij w d ˆ ~ D d ij Var d d ij Var w D n n は 群における症例数 Chow and wang 00
クロスオーバー試験 : データ 図表 8.4 最大血中濃度 C max SAS による実験データの解析 A: 群 i : 被験者 j B : 第 回目 B: 実験時期 k B : 第 回目 A 48 C C 38 39 新従 3 459 580 製来 4 399 347 品品 5 36 303 A 6 7 8 9 0 C 従来品 304 48 588 370 37 C 新製品 465 397 36 35 30
w in SAS oupu proc mixed; model cmaxa b c; random r; ods oupu covparmscov ; model cmaxa b c; repeaed c/subr ypecs ; ods oupu covparmscov ; Var y model cmaxa b c; repeaed c/subr ypeu ; ods oupu covparmscov; y Covariance Parameer Esimaes Cov Parm Esimae r 080.3 esidual 8836.5 Covariance Parameer Esimaes CovParm Subjec Esimae CS r 080.3 esidual 8836.5 Cov Parm Subjec Esimae U r 678.90 U r 080. U r 305 678.90+305-080./
同等性仮説 帰無仮説 : H 0 : - 対立仮説 : H : > - 帰無仮説 : H 0 : 対立仮説 : H : <
OS: 検定統計量 H 0 : - H 0 : L ˆ + U ˆ : 試験製剤と標準製剤の標本平均 : 人の被験者に対する観測値
OS: 有意水準 U ˆ L ˆ + H 0 : H 0 :- U < L >
L OS: 検出力 対立仮説 - - の下で ˆ ˆ + U ˆ ˆ { > < } Power P L and U
検出力 : 変量へ変形 対立仮説 - - の下で Power - ˆ ~ + < < + P Power ˆ ˆ 矢船 000 Chow and ang 00
検出力 H ˆ + + C ˆ + C C β 0 C β Power C C P β
近似検出力 : 中心 分布 { } POB POB Power C C C C P ˆ + + C ˆ + C 浜田 臨床評価研究会 005
近似症例数 : 中心 分布 の場合 β β β/ -C C -β/ - / + β - >0 の場合 β 0 β β C -β - Chow and ang 00 β +
症例数 : 漸近正規分布 大標本の場合 z / + β z z - >0 Julious 004 の式 6 60 z z β +
近似検出力 : 中心 分布の問題点 C とC が確率変数 ˆ を含んでいるため 定数ではない. 中心 分布は ˆ の変動を考慮 Power { C C } していない. Power P POB C POB C C + ˆ + C + ˆ
検出力 : 非心 分布 対立仮説 - - の下で + L U ˆ ˆ ~ δ ~ δ δ + δ
Bonferroni の不等式 Power A P P 近似検出力 { A B } { A B } P A P B { > } B { < } L U L ~ δ U ~ δ
近似検出力 Power POB POB Power δ δ Julious 004 の式 59 この近似法が正確法より小さい検出力を算出症例数を大きい方で近似 POB POB Power δ δ
正確な検出力 + S Z L δ + S Z U δ 0 S Z ~χ ~ Sun 00 逐次積分で重積分を計算 { } ;0 ;0 Power Q Q dzds s z f P D U L δ δ < > { } < > U L D Sun 00
Owen Q 関数 { } ;0 ;0 Power Q Q P U L δ δ ν ν ν ν ν ν < > Φ < ds s f s S Z P Q S ;0 δ δ : 以下 s に関する方程式の解 Φ < ds s f s S Z P Q 0 S ;0 ν δ ν δ ν S S ν ~χ ~ s f δ ν δ ν ν ν s s
症例数設計 : つのデザイン 標本デザイン : 時期効果を無視 自由度 - クロスオーバ : 時期効果を考慮 自由度 - Julious 004.. 節
POE プロシジャ指定法 : 標本 /3 proc power; D Var Cov + Var pairedmeans esequiv_diff disnormal lower log0.8 upper log.5 alpha 0.05 pairedmeans 試験製剤平均 標準製剤平均 pairedsddevs 試験製剤標準偏差 標準製剤標準偏差 corr 試験製剤と標準製剤間の相関係数 npairs 総症例数 power 検出力 ; run;
POE プロシジャ指定法 : 標本 /3 proc power; pairedmeans esequiv_diff disnormal lower log0.8 upper log.5 alpha 0.05 meandiff 平均値の差 Var Var sddev Cov corr 0 0 npairs 総症例数 D Var + Var power 検出力 ; run;
POE プロシジャ指定法 : 標本 3/3 proc power; pairedmeans esequiv_raiolognormal lower 0.8 upper.5 alpha 0.05 meanraion 幾何平均値の比 cv 被験者内変動係数 CV e corr 0 npairs 総症例数 power 検出力 ; run; 浜田 安藤 006 p.37-38
POE プロシジャ指定法 : クロスオーバー proc power; wosamplemeans esequiv_diff disnormal lower log0.8 upper log.5 alpha 0.05 meandiff 平均値の差 d Var sddev d noal 総症例数 power 検出力 ; run; sun 00 の Example 3
参考文献 / 小川幸男 997 生物学的同等性試験における例数設計. K 研究会 高橋行雄 大橋靖雄 芳賀敏郎 989. SAS による実験データの解析. 第 8 章. 東京大学出版社 浜田知久馬 安藤英一 006 POE プロシジャによる症例数設計 SAS ユーザー会総会 浜田知久馬 / 監修 臨床評価研究会 ACE 基礎解析分科会 / 執筆 005 実用 SAS 生物統計ハンドブック サイエンティスト社 矢船明史 000 生物学的同等性試験における信頼区間に基づく例数設計について 臨床薬理 36
参考文献 / Chow Shein-Chung and ang Hansheng 00 On Sample Size Calculaion in Bioequivalence rials. Journal of Pharmacokineics and Pharmacodynamics Vol. 8 o. Julious Seven A. 004. uorial in Biosaisics. Sample sizes for clinical rials wih ormal daa. Saisics in Medicine 3:9-986. Schuirman D. J. 987. A comparison of he wo one-sided ess procedure and he power approach for assessing he equivalence of average bioavailabiliy. Journal of Pharmacokineics and Biopharmaceuics 5 657-680. Sun Peng 00. Using SAS Proc Power o Perform Model-based Power Analysis for Clinical Pharmacology Sudies. PharmaSUG00 - Paper SP05 eslake. J. 97. Use of confidence inervals in he analysis of comparaive bioavailabiliy rials. Journal of Pharmaceuical Sciences 6 340-34.