2018年上半期 集中治療最新論文10選

2018 年上半期 集中治療最新論文 10 選 東京ベイ 浦安市川医療センター救急集中治療科片岡惇奈良県総合医療センター集中治療部岩永航

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1 本目 敗血症性ショックに対してのステロイド投与は死亡率を改善するか ADRENAL 研究 N Engl J Med. 2018;378:797-808.

ストレス 視床下部 - 下垂体 - 副腎 HPA axis コルチゾール 敗血症 視床下部 - 下垂体 - 副腎 コルチゾール 生体 生体 相対的副腎不全

コルチゾール 血管収縮 相対的副腎不全 コルチゾール 血管収縮 治療抵抗性ショックの原因では?

ガイドライン 適切な輸液と昇圧剤で血行動態が安定しない場合 ヒドロコルチゾン 200mg/ 日の投与を推奨する ( 弱い推奨, LOE 低 ) Intensive Care Med. 2017;43(3):304-377. 初期輸液と循環作動薬に反応しない成人の敗血症性ショック患者に対して ショックの離脱を目的として低用量ステロイドを投与することを弱く推奨する (2B) 日本版敗血症診療ガイドライン 2016 死亡率への寄与はエビデンス不足

死亡率改善効果の検討 敗血症性ショックに対してのステロイド投与は死亡率を改善するか ADRENAL 研究 N Engl J Med. 2018;378:797-808.

多施設二重盲検比較試験 P 挿管を要する敗血症性ショック I ヒドロコルチゾン投与 C プラセボ投与 O 90 日以内の死亡率 200mg/200ml/ 日 24 時間持続静注 最大 7 日間 or ICU 退室 or 死亡まで投与漸減なし

患者背景 ヒドロコルチゾン プラセボ n=1853 n=1860 年齢 62.3 ± 14.9 62.7 ± 15.2 外科系入院 576 (31.2%) 591(31.8%) APACHE Ⅱ 24.0 23.0 APACHE Ⅱ 25 847(45.9%) 800 (43.1%) 腎代替療法 228 (12.3%) 242 (13.0%) Max Lac(mg/dl) 34.2±29.1 34.5±28.2 感染巣 肺 / 腹部 33.8/25.9 36.5/25.2

患者背景 ヒドロコルチゾン プラセボ n=1853 n=1860 年齢 62.3 ± 14.9 62.7 ± 15.2 60 代 外科系入院 576 (31.2%) 591(31.8%) 70% 内科系 APACHE Ⅱ 24.0 23.0 APACHE Ⅱ 24 程度 APACHE Ⅱ 25 847(45.9%) 800 (43.1%) 腎代替療法 228 (12.3%) 242 (13.0%) 肺 / 腹部感染多い Max Lac(mg/dl) 34.2±29.1 34.5±28.2 感染巣肺 / 腹部 33.8/25.9 36.5/25.2

30 ヒドロコルチゾン プラセボ OR 0.95 (0.82-1.10) OR 0.89 (0.76-1.03) 20 10 0 日 90 日死亡率 28 日死亡率 有意差なし 有意差なし

14 12 10 8 6 4 2 0 日 ヒドロコルチゾン p<0.001 プラセボ p<0.001 p<0.001 ショック離脱呼吸器離脱 ICU 退室 期間を有意に減らす

ADRENAL 研究 敗血症性ショックに対するステロイド 人工呼吸器を要する敗血症性ショックに ハイドロコルチゾン 200mg/day 持続投与 死亡率 ショック離脱までの時間 人工呼吸器期間

同時期に 同テーマの大規模研究が発表された 敗血症性ショックに対しての ステロイド投与は死亡率を改善するか APROCCHSS 研究 N Engl J Med. 2018;378(9):809-818.

APROCCHSS 研究 敗血症性ショックに対するステロイド NAD 0.25γ を要する敗血症性ショックにハイドロコルチゾン 50mg 6 時間おきフルドロコルチゾン 50μg/day 経管投与 死亡率ショック離脱までの時間人工呼吸器期間

ADRENAL APROCCHESS N=3658 患者数 N=1241 ハイドロコルチゾン ( 持続投与 ) 試験薬剤 ハイドロコルチゾン ( 間欠投与 ) + フルドロコルチゾン APACHEⅡ 24 点 重症度 SAPSⅡ 56 点 SOFA 11-12 点 NAD 0.35γ 昇圧剤 NAD 1γ 1 肺炎 (35%) 2 腹部 (25%) 3 血流感染 (17%) 28% 感染源 1 肺炎 (60%) 2 尿路感染 (17%) 3 腹部 (11%) 90 日 死亡率 46.1% 17

まとめ NAD 0.25γ を要する敗血症性ショックでは ショックの早期離脱 人工呼吸器期間の短縮 ( 死亡率の改善 ) を期待してハイドロコルチゾン 200mg/ 日を投与する

2 本目 重症患者への生理食塩水投与は腎障害を含めたアウトカムを悪化させるか? SMART 研究 N Engl J Med 2018;378:829-839.

晶質液の種類と組成 成分 (meq/l ) 血漿 生食 0.9% NaCl 乳酸リンゲル 酢酸リンゲル 重炭酸リンゲル Plasma- Lyte A Na 131-145 154 130 130 130 140 K 4.5-5.0 4 4 4 5 Ca 2.2-2.6 3 3 3 Mg 0.8-1.0 2 1.5 Cl 94-111 154 109 109 109 98 乳酸 1-2 28 酢酸 28 27 その他重炭酸 28 クエン酸 4 グルコン酸 23mmol/L

Cl の腎臓への影響 緻密斑 :Cl 濃度増加 糸球体濾過量減少 輸入細動脈収縮 生体反応を逸脱した生理食塩水による Cl 負荷は 腎機能障害の要因となる可能性がある

単施設非盲検化クラスター RCT P 18 歳以上の ICU 入室患者 I 調整晶質液 C 生理食塩水 O 30 日以内の主要有害腎イベント 死亡 新規透析導入 Cr 200% 高 K 血症 頭部外傷は除外

患者背景 調整晶質液 生食 N=7942 N=7860 平均年齢 58 (44-69) 58 (44-69) CKD 3 期 1388 (17.5%) 1360(17.3%) 透析 384 (4.8%) 402 (5.1%) 人工呼吸器使用 2723 (34.3%) 2731 (34.7%) 血管収縮薬使用 2094 (26.4%) 2058 (26.2%) 元のCre 0.89 mg/dl 0.89 mg/dl

20 主要有害腎イベント 18 16 14 12 14.3% 15.4% 調整オッズ比 0.90(0.82-0.99) p=0.04 10 % 調整晶質液 生食

20 18 16 14 12 10 主要有害腎イベント 1139 1211 (14.3%) (15.4%) 調整晶質液生食 調整 OR 0.90(0.82-0.99) 調整晶質液は生食に比べ 主要有害腎イベントが 1.1% 少ない NNT=91

主要有害腎障害イベントの割合 40 30 調整晶質液生食 20 10 0 % 内科 ICU 神経内科 ICU 敗血症非頭部外傷維持透析中

主要有害腎イベント 100 80 60 40 20 0 0.20 0.15 0.10 0 500 1500 2500 % 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 ml 輸液量 生食調整晶質液 主要有害腎イベント 輸液量が多いほど差が大きい

注意点 ICU ごとのランダム化 複合アウトカム ( 死亡 腎障害 ) 現在 死亡率をアウトカムとした RCT 進行中 ICU での平均輸液量は 2L 輸液量は多いほど 差は大きい

SALT-ED 研究非重症患者における生食 VS 調整晶質液 N=13000 調整晶質液は 生食と比較して 死亡 透析施行 腎障害残存 NNT=111 N Engl J Med 2018;378:829-39

各晶質液のコスト 179 円 200 円 130 円 224 円

まとめ 生理食塩水はわずかだが腎障害と関連 重症患者においては 調整晶質液を用いる あえて用いるとすれば頭蓋内圧亢進 致死的高 K 血症

3 本目 クロストリジウム ディフィシル感染症 -2017 年 IDSA/SHEA ガイドライン - Clin Infect Dis. 2018;66:987-994.

軽症中等症 重症 重症複雑 重症度の定義 2010 2017 WBC 15000 かつ Cr. ベースの 1.5 倍以下 WBC 15000 または Cr. ベースの 1.5 倍以上 ショックイレウス巨大結腸 非重症 WBC 15000 かつ Cr. 1.5mg/dL 以下 重症 WBC 15000 または Cr. 1.5mg/dL 以上 劇症型 ショックイレウス巨大結腸

治療 ( 初発 ) 非重症 重症 2010 2017 MNZ (10-14 日 ) VCM (10-14 日 ) VCM (10 日 ) or FDX (10 日 ) VCM (10 日 ) or FDX (10 日 ) 劇症型 VCM+MNZ( 静注 ) VCM+MNZ( 静注 )

治療 ( 再発 1 回目 ) 初期治療 MNZ の場合 2010 2017 MNZ (10-14 日 ) VCM (10 日 ) 初期治療 VCM の場合 VCM (10-14 日 ) VCM 漸減パルス or FDX (10 日 )

VCM 漸減パルス ( 一例 ) tapered and pulsed regimen 125 mg 125 mg 125 mg 125 mg 4 回 / 日 2 回 / 日 1 回 / 日 1 回 /2 日 2 週間 1 週間 1 週間 2-8 週間

治療 ( 再発 2 回目以上 ) 2010 2017 VCM 漸減パルス VCM 漸減パルス or FDX (10 日 ) 3 回以上の場合便移植

注意点 日本では強病原性株はまれ NAP1/BI/027 株 ( 治癒率 再発率 ) フィダキソマイシンは 7 月に遂に承認 糞便移植は普及していない

CDI 治療薬 投与 治療効果 再発リスク 費用 (10 日 ) 副作用 コメント メトロニダゾール (MNZ) 500mgX3 回 10 日間 VCM に劣る特に重症例 バンコマイシン (VCM) 125mgX 4 回 10 日間 MNZ に優る特に重症例 フィダキソマイシン (FDX) 200mgX 2 回 10 日間 VCM と同等 VCM と同等 MNZ と同等最も少ない 2130 円先発 :25360 円後発 :11130 円 末梢神経障害脳症 通常は吸収されない 78860 円 吸収されない FDA 未承認 VREのリスク 日本でも ついに承認

まとめ ( 初回治療 ) 非重症 重症 メトロニダゾールバンコマイシンバンコマイシンフィダキソマイシン? 劇症型 バンコマイシン ± メトロニダゾール IV

まとめ ( 再発治療 ) 初回治療レジメン メトロニダゾール バンコマイシン バンコマイシン バンコマイシン 漸減パルス療法 フィダキソマイシン?

4 本目 脳梗塞発症後 6-24 時間における血管内治療 DAWN 研究 N Engl J Med. 2018;378:11-21.

脳梗塞に対する血管内治療

脳梗塞に対する血管内治療 MR CLEAN N Engl J Med. 2015;372:11-20. EXTENDA-IA N Engl J Med. 2015;372:1009-18. ESCAPE N Engl J Med. 2015;372:1019-30. SWIFT PRIME N Engl J Med. 2015;372:2285-95. REVASCAT 発症 6-8 時間以内の ICA, MCA M1 領域の脳梗塞 t-pa に加えて血管内治療 再開通率 90 日後の mrs を改善する N Engl J Med. 2015;372:2296-306.

AHA/ASA ガイドラインでは 以下の症例に血管内治療を推奨 発症 6 時間以内 ICA, MCA-M1 t-pa 施行例 NIHSS 6 ASPECT 6 (Class 1, LOE A) Stroke. 2015;46:3020-35.

発症 6 時間以降の脳梗塞に 血管内治療は効果あるのか? 脳梗塞発症後 6-24 時間における血管内治療 DAWN 研究 N Engl J Med. 2018;378:11-21.

多施設非盲検化 RCT P 最終未発症から 6-24 時間 ICA or MCA M1 閉塞 梗塞巣 と臨床像 (NIHSS) の乖離大 I 血管内治療 N=107 C 標準治療のみ N=99 O 90 日後の UW-mRS 平均値 MRI-DWI または perfusion CT をもとに自動解析ソフトを用いて計算した

90 日後の UW-mRS 平均値 障害なし 10 5 5.5 Adjusted Difference (95% CI) 2.0(1.1-3.0) 3.4 寝たきり 死亡 0 血管内治療 標準治療

機能的自立 (mrs 0-2) の割合 50 25 49% Adjusted Difference (95% CI) 33(21-44) NNT=3 13% 0 血管内治療 標準治療

同時期に 同テーマの RCT が発表された 脳梗塞発症後 6-16 時間における血管内治療 DEFUSE-3 研究 N Engl J Med. 2018;378(9):809-818.

多施設非盲検化 RCT P 最終未発症から 6-16 時間 ICA or MCA M1 閉塞 CT/MRI perfusion と梗塞巣の乖離大 I 血管内治療 N=90 C 標準治療のみ N=92 O 90 日後の mrs

機能的自立 (mrs 0-2) の割合 50 45% 25 NNT=4 17% 0 血管内治療 標準治療

これらの結果を受けて AHA/ASA ガイドラインでは 以下の症例にも血管内治療を推奨 発症 6-16 時間以内 ICA, MCA-M1 DAWN, DEFUSE-3 の inclusion criteria を満たす患者 (Class 1, LOE A) 発症 6-24 時間以内 ICA, MCA-M1 DAWN の inclusion criteria を満たす患者 (Class 2a, LOE B)

以下の症例に血管内治療を強く推奨 ( グレード A) 最終未発症から 6-16 時間 ICA or MCA-M1 閉塞 発症前 mrs が 0 or 1 NIHSS 10 かつ DWI-ASPECTS(MRI) 7 点

まとめ 血管内治療は 6 時間以降の施行でも 神経学的予後を改善する可能性 MRI-DWI での梗塞範囲の割に神経所見が重い ICA, MCA-M1 閉塞の症例 最終未発症確認から 24 時間以内であれば血管内治療の施行を考慮

5 本目 横隔膜エコーで評価した人工呼吸器による横隔膜萎縮と機能不全は人工呼吸器期間に影響するか Am J Respir Crit Care Med. 2018;197:204-213.

人工呼吸器管理に伴う 横隔膜萎縮 機能不全 人工呼吸器期間延長と関連 N Engl J Med 2008;358:1327-35.

どのように横隔膜機能不全を評価? 横隔膜エコー 右第 9-10 肋間前 中腋下線上エコーを当てる

呼気終末薄くなる 吸気終末厚くなる 横隔膜の厚さ ( 呼気終末 ) で萎縮を評価 Tdi

呼気終末薄くなる 吸気終末厚くなる 吸気 呼気の変化 / 最大吸気努力時の径 TFdi, max

横隔膜エコーで評価した人工呼吸器による横隔膜萎縮と機能不全は人工呼吸器期間に影響するか Am J Respir Crit Care Med. 2018;197:204-213.

カナダ 2 施設 観察研究 P I 急性呼吸不全によって挿管 人工呼吸器管理をされている患者 191 名エコーで連日 Tdi, TFdiを評価 O 人工呼吸器離脱

人工呼吸器離脱の可能性 1.0 0.5-40% -20% 0% +20% +40% ベースラインからの Tdi の変化率 Tdi が低下していると人工呼吸器離脱の可能性 HR=0.69 /Tdi 10%

TFdi, 60 P=0.032 Tdi が 10% 以上低下していると TFdi, 最大値が有意に低い 40 20 >-10% <-10% ベースラインからの Tdi の変化率 横隔膜萎縮 横隔膜機能不全

人工 15 呼吸 10 器期間 5 吸気努力弱い 吸気努力強い TFdi が高くても低くても人工呼吸器期間延長 TFdi 20-25% 最も短い可能性 最初の 3 日間の TFdi 平均値

まとめ 横隔膜エコーで評価した 横隔膜萎縮は横隔膜機能不全と関連人工呼吸器アウトカム悪化と関連 TFdi をモニタリングしながら 呼吸器補助を行うことで 横隔膜萎縮を防げないか?