C 型肝炎の最新の治療 217 年 1 月 26 日 広島大学茶山一彰
HCV の発見と重要な研究の進展 C 型肝炎に関する重要な発見 非 A 非 B 型肝炎がチンパンジーに感染 IFN による治癒の報告 レプリコンシステムの開発 HCV ライフサイクルの細胞を用いた再現 初の経口剤のみによる治療の開発 1978 1989 1996 1997 1999 23 25 211 214 C 型肝炎ウイルスの発見 HCV 抗体の検出キットの開発 HCV RNA のチンパンジー肝臓への注射でクローンの感染 プロテアーゼ阻害剤の開発 最初のプロテアーゼ阻害剤の FDA による認可
C 型慢性肝炎 (1b 型高ウイルス ) に対する 治療成績の変遷 % 1 8 82% (292/358) 89% (19/123) 6 48% (748/1568) 4 27% (33/124) 2 7% IFN-α 単独 IFN-β 単独 IFN-α/ リバビリン egifn / リバビリン Telaprevir/ egifn/ リバビリン imeprevir/ egifn/ リバビリン
C 型慢性肝炎に対する経口薬治療直接作用型抗ウイルス薬 (direct-acting antiviral: DAA) C E1 E2 p7 N2 N3 N4A N4B N5A N5B Genotype 1 型 214 年 アスナプレビル ダクラタスビル 非核酸型 核酸型 24W 215 年 レジパスビル ソホスブビル 12W パリタプレビル / リトナビル オムビタスビル 12W 216 年 グラゾプレビル エルバスビル 12W 217 年 アスナプレビル ダクラタスビル ベクラブビル 12W Genotype 2 型 215 年 N3/4A プロテアーゼ阻害薬 216 年パリタプレビルオムビタスビル Genotype 3-6 型 217 年 angenotype 217 年 / リトナビル グレカプレビル N5A 阻害薬 + リバビリン ピブレンタスビル N5B ポリメラーゼ阻害薬 ソホスブビル + リバビリン ソホスブビル + リバビリン 12W 16W 非肝硬変 24W 8/(12)W
HCV の life cycle N3/4A protease 阻害剤とは?
HCV の蛋白は一つながりでできてその後切断される -9.6 kb 5 IRE 3 NCR IRE mediated translation C E1 C E1 E2 E2 N3 7 N2 N3 7 N4 N4 N 4B N5A N 4B N5A N5B N5B trucural proteins Non structural proteins
rotease inhibitor 耐性の protease inhibitor は効かないが切れは悪い rotease inhibitor のイメージ特定の蛋白配列を認識してシャープに切断する protease を阻害 D168 D168V A156 rotease inhibitor A156F
HCV の life cycle N5A 阻害剤とは?
-9.6 kb 5 IRE 3 NCR IRE mediated translation RNA polymerase C E1 E2 N2 N3 7 N4 N 4B N5A N5B trucural proteins Non structural proteins N5A N5B N5B N5B
N5A 蛋白の 2 量体構造と機能 RNA RNA L31 Y93 inhibitor L31 Y93
N5A 蛋白の 2 量体構造と機能 RNA L31M Y93H L31M Y93H inhibitor
daclatasvir+asunaprevir 療法の Breakthrough 例 HCV RNA (log IU/ml) 8 DCV + AV 75 歳女性,IL28B TG, 初回治療 7 6 5 4 3 2 <1.2 4 8 12 16 T4 T8 T12 T16 T2 T24 T28 T32 T52 T18 ( 週 ) N3 aa168 399672 14778 3278 38621 81139 5331 57974 WT 1% D168V/A 98.9% D168V/A 98.6% WT 91.9% WT 1% WT 1% WT 1% N5A aa31 WT 99.8% 133228 1275 61582 9844 15193 12677 122937 L31.2% L31M/I 99.8% L31M/V 99.7% L31M/V 1% L31M 1% L31M 1% L31M 99.9% 426274 55641 479863 86683 131978 14523 14224 aa93 WT.6% Y93H 99.4% Y93H 99.8% Y93H 99.8% Y93H 1% Y93H 1% Y93H 1% Y93H 1%
なぜ N5A 領域には自然界に耐性があるのか? N3 の耐性パターンのウイルスは生存競争に勝てない N5A の耐性ウイルスは野生型と同じように存在できる 未治療例にも一定の頻度で存在
hase III 試験 Genotype 1 型 HCV に対する 耐性変異有無別のダクラタスビル + アスナプレビルの効果 IFN 不適格 不耐容, 前治療無効 naive 薬剤耐性なし (86%) 薬剤耐性あり (14%) 薬剤耐性なし (82%) 薬剤耐性あり (18%) VR 率 (%) 1 VR 率 (%) 1 8 91% (168/184) 8 98% (14/16) 6 6 4 2 43% (13/3) 4 2 35% (8/23) 薬剤耐性なし 薬剤耐性あり 薬剤耐性なし 薬剤耐性あり Kumada H, et al. Hepatology 214;59: 283-291 より引用 Kumada H, et al. J Gastroenterol Hepatol, in press より引用
N5A-L31 and/or Y93 耐性株の存在比率別に見た治癒率 atients with analyzed by Invader assay (n=266) (case number) 24 22 N5A-L31 and Y93 RAVs (-) 233 cases (87.6%) N5A-L31 and/ or Y93 RAVs (+) 33 cases (12.4%) 6 4 2 18 12 3 <1% 1-25% 25-75% 75-99% N5A-L31 and/or Y93 RAVs by Invader assay
ALT elevation during treatment 8 DCV + AV 7 6 ALT U/L 5 4 3 2 1 5 1 15 2 25 3 days
世界最初の IFN,RBV なしの経口治療薬 DCV+AV 耐性プロファイルを有さない症例では OF+LDV に匹敵する成績 肝障害などの副作用 二十四週間の治療期間 既に役割を終えつつある
C 型慢性肝炎に対する経口薬治療直接作用型抗ウイルス薬 (direct-acting antiviral: DAA) C E1 E2 p7 N2 N3 N4A N4B N5A N5B Genotype 1 型 214 年 アスナプレビル ダクラタスビル 非核酸型 核酸型 24W 215 年 レジパスビル ソホスブビル 12W パリタプレビル / リトナビル オムビタスビル 12W 216 年 グラゾプレビル エルバスビル 12W 217 年 アスナプレビル ダクラタスビル ベクラブビル 12W Genotype 2 型 215 年 N3/4A プロテアーゼ阻害薬 216 年パリタプレビルオムビタスビル Genotype 3-6 型 217 年 217 年 angenotype / リトナビル グレカプレビル N5A 阻害薬 + リバビリン ピブレンタスビル N5B ポリメラーゼ阻害薬 ソホスブビル + リバビリン ソホスブビル + リバビリン 12W 16W 非肝硬変 24W 8/(12)W
C 型慢性肝炎に対する経口薬治療直接作用型抗ウイルス薬 (direct-acting antiviral: DAA) C E1 E2 p7 N2 N3 N4A N4B N5A N5B Genotype 1 型 214 年 215 年レジパスビル 216 年 グラゾプレビル エルバスビル 12W 217 年 アスナプレビル ダクラタスビル ベクラブビル 12W Genotype 2 型 215 年 パリタプレビル / リトナビル 216 年パリタプレビルオムビタスビル Genotype 3-6 型 217 年 217 年 angenotype N3/4A プロテアーゼ阻害薬 / リトナビル グレカプレビル N5A 阻害薬 オムビタスビル + リバビリン ピブレンタスビル N5B ポリメラーゼ阻害薬 非核酸型 核酸型 ソホスブビル ソホスブビル + リバビリン ソホスブビル + リバビリン 12W 12W 12W 16W 非肝硬変 24W 8/(12)W
HCV の life cycle ポリメラーゼ阻害剤とは?
-9.6 kb 5 IRE 3 NCR IRE mediated translation RNA polymerase C E1 E2 N2 N3 7 N4 N 4B N5A N5B trucural proteins Non structural proteins N5B N5B N5B
G C A U G A 5 olymerase 阻害剤の作用機序 G 5 C U A G U 3 G C A U G A 3 U G C ofosbuvir= 核酸の偽物で RNA 合成を停止させる核酸型 polymerase 阻害剤
G C A U G A 5 RNA の合成は 5-3 方向にのみ進行する G C A U G A 3 Beclabuvir= 核酸の偽物ではなく直接 RNA polymerase に結合 B 非核酸型 polymerase 阻害剤
C 型慢性肝炎に対する経口薬治療直接作用型抗ウイルス薬 (direct-acting antiviral: DAA) C E1 E2 p7 N2 N3 N4A N4B N5A N5B プロテアーゼ阻害剤 N3/4A プロテアーゼ阻害薬 *** プレビル N5A 阻害剤阻害薬 *** アスビル B N5B ポリメラーゼ阻害剤ポリメラーゼ阻害薬 *** ブビル 3 Genotype 1 型 214 年 アスナプレビル ダクラタスビル 非核酸型核酸型 24W 215 年 レジパスビル ソホスブビル 12W パリタプレビル / リトナビル オムビタスビル 12W 216 年グラゾプレビルエルバスビル 12W 217 年 アスナプレビル ダクラタスビル ベクラブビル 12W Genotype 2 型 ソホスブビル 215 年 + リバビリン 12W 216 年 Genotype 3-6 型 217 年 パリタプレビル / リトナビル オムビタスビル + リバビリン 16W 非肝硬変 ソホスブビル + リバビリン 24W
Genotype 1 型 HCV に対する ソホスブビル ( 核酸型ポリメラーゼ阻害剤 ) + レジパスビル (N5A 阻害剤 ) 市販後の成績
対象の背景 広島大学病院および関連施設 198 例 年齢中央値 71 歳 (2-88) 男性 / 女性ダクラタスビル + アスナプレビル療法非 VR IL28B (rs899917) TT / TG / ND 慢性肝炎 (Fib4 index <3.25) / 肝硬変 (Fib4 index 3.25) HCV genotype 1a / 1b N5A-L31/Y93 RAVs* <1% / >1% / ND 87 / 111 例 8 例 14/ 75 / 19 例 112 / 86 例 11 / 187 例 67 / 95 / 35 例 * Invader assay
N5A-L31/Y93 変異率別の ソホスブビル + レジパスビル療法の効果 N5A-L31/Y93 変異 >1% 95 例 (59%) N5A-L31/Y93 変異 <1% 定量未 67 例 (41%) 99%< 16 例 75-99% 3 例 N5A 変異を測定した 162 例 25-75% 29 例 1-25% 15 例
N5A-L31/Y93 変異率別の ソホスブビル + レジパスビル療法の効果 広島大学病院および関連施設 ETR 1% (198/198 例 ) VR12 95.9% (189/198 例 ) ETR (%) 1 1% (67/67) 1% (96/96) VR12 (%) 1 97.% (65/67) 92.7% (89/96) 8 8 6 6 4 4 2 2 <1% 1%< <1% 1%< N5A-L31 または Y93 変異の割合 (Invader 法 )
N5A-L31/Y93 変異率別の ソホスブビル + レジパスビル療法の効果 広島大学病院および関連施設 VR (%) 1 8 97.% (65/67) 1% (2/2) 96.4% (47/49) 92.7% (89/96) 82.8% (24/29) 6 4 2 <1 1-25 25-75 75-99 (%) N5A-L31 または Y93 変異の割合 (Invader 法 )
アルブミンおよび N5A-L31/Y93 変異量別の ソホスブビル + レジパスビル療法の VR12 率 広島大学病院および関連施設 VR (%) 1 98.3% (61/62) 1% (18/18) 94.4% (51/54) 8 6 54.5% (6/11) 4 2 N5A-L31/Y9 変異率 (Invader 法 ) <75% 75%< <75% 75%< Alb>4.1g/dl Alb<4.1g/dl
ソホスブビル + レジパスビル非 VR 例の治療前後のアミノ酸変異広島大学病院および関連施設 No 1 2 3 前治療 DCV+A V DCV+A V DCV+A V 4 naive 5 naive 6 naive 7 naive 8 MV+R 9 naive N5A N5B R3 L31 Q54 58 A92 Y93 L159 282 C316 L32 V321 前 R I Q A H L N L V 後 R I Q A(T) H L N L V 前 R I N A H L C L V 後 R I N A H L C L V 前 K L H K Y L C L V 後 K L H K W L C L V 前 R L Q A Y(H) L C L V 後 R V Q A H L C L V 前 R L H A H L N L V 後 R L H A H L N L V 前 R L Q A Y L C L V 後 R V Q A Y(H) L C L V 前 R L H A Y(H) L C L V 後 R L H A H L C L V 前 R I Q A H L N L V 後 R I Q A H L N L V 前 R L H A Y L N L V 後 R I H K H L N L V
OF+LDV 治癒率は高い非治癒例は N5A 耐性になる OF 耐性はできにくい腎機能低下 (egfr3% 未満 ) 症例には使えない不整脈薬の併用は要注意
HCV増殖能(野生型との比較) ソホスブビル耐性導入ウイルスの増殖能 (in vitro) ソホスブビルに対する主な耐性変異である 282T 変異を導入したジェノタイプ 1a 1b 2a レプリコン細胞株の増殖能 (in vitro) (%) 1 平均値 ±D 8 6 4 2 作用機序 野生型 ジェノタイプ 1a 282T ジェノタイプ 1b 282T ジェノタイプ 2a 282T [ 参考 ] EC 5 の比 1 13 7.8 2 方法 : 一定の環境下で 4 日間培養したレプリコン細胞を用い ソホスブビルの抗ウイルス活性の特徴及び他の抗ウイルス剤との交差耐性プロファイルをルシフェラーゼリポーターアッセイ法により検討した 少なくとも 2 回以上の実験の平均値 In vitro での検討において ソホスブビルに関連した耐性変異である 282T 変異を導入したジェノタイプ 1a 1b 2a 株の増殖能は それぞれ野生型の約 3% 約 12% 約 3% まで低下していた Lam AM, et al. Antimicrob Agents Chemother 56(6): 3359-3368, 212 より改変
ダクラタスビル + アスナプレビル非 VR 例に対するソホスブビル + レジパスビル治療 虎の門の成績全体のVR7% DCV/AV 無効 肝硬変例が成績不良 Akuta et.al. J M Virology. 217:284-29 ハーボニー開始前の耐性変異 (Invader 法 ) 広島大学病院 ハーボニー後の HCV RNA VR 率 4/7 例 (57%) No 歳性 DCV+AV 効果 IL28 B CH/L C N3 -D168 N5A -L31 N5A -Y93 前 4W 8W 12W T 4W T 8W T 24W 1 2 3 4 5 6 5 3 7 5 7 4 7 8 6 7 6 5 F BT TG CH D L=M H 5.7 - - - - - VR M BT TT LC V L=V H 5.3 - - - - - VR F 再燃 TT LC D>E I H 6.4 <1.2 - - - - VR M 無効 TG CH D L Y 5.5 - - - - - VR F 再燃 TG LC E L Y 6.2 - - - 5.5 6.1 再燃 F BT TT LC E L=I H 6.4 <1.2 - - 4.3 6.5 再燃 7 7 5 M BT TG LC D=VE I Y<H 5.8 - - 8W 中止 2.3 5.7 再燃
C 型慢性肝炎に対する経口薬治療直接作用型抗ウイルス薬 (direct-acting antiviral: DAA) C E1 E2 p7 N2 N3 N4A N4B N5A N5B Genotype 1 型 214 年 215 年レジパスビル 216 年 グラゾプレビル エルバスビル 12W 217 年 アスナプレビル ダクラタスビル ベクラブビル 12W Genotype 2 型 215 年 パリタプレビル / リトナビル 216 年パリタプレビルオムビタスビル Genotype 3-6 型 217 年 217 年 angenotype N3/4A プロテアーゼ阻害薬 / リトナビル グレカプレビル N5A 阻害薬 オムビタスビル + リバビリン ピブレンタスビル N5B ポリメラーゼ阻害薬 非核酸型 核酸型 ソホスブビル ソホスブビル + リバビリン ソホスブビル + リバビリン 12W 12W 12W 16W 非肝硬変 24W 8/(12)W
C 型慢性肝炎に対する経口薬治療直接作用型抗ウイルス薬 (direct-acting antiviral: DAA) C E1 E2 p7 N2 N3 N4A N4B N5A N5B プロテアーゼ阻害剤 N3/4A プロテアーゼ阻害薬 *** プレビル N5A 阻害剤阻害薬 *** アスビル B N5B ポリメラーゼ阻害剤ポリメラーゼ阻害薬 *** ブビル 3 Genotype 1 型 215 年レジパスビル 216 年グラゾプレビルエルバスビル 12W 217 年 アスナプレビル ダクラタスビル ベクラブビル 12W Genotype 2 型 ソホスブビル 215 年 + リバビリン 12W 216 年 Genotype 3-6 型 217 年 angenotype 217 年 パリタプレビル / リトナビル パリタプレビル / リトナビル グレカプレビル オムビタスビル オムビタスビル + リバビリン ピブレンタスビル 非核酸型 核酸型ソホスブビル 12W 12W 16W 非肝硬変 ソホスブビル + リバビリン 24W 8/(12)W
C 型慢性肝炎に対する経口薬治療直接作用型抗ウイルス薬 (direct-acting antiviral: DAA) C E1 E2 p7 N2 N3 N4A N4B N5A N5B プロテアーゼ阻害剤 N3/4A プロテアーゼ阻害薬 *** プレビル N5A 阻害剤阻害薬 *** アスビル Genotype 1 型 215 年レジパスビル N5B ポリメラーゼ阻害剤ポリメラーゼ阻害薬 *** ブビル 216 年グラゾプレビルエルバスビル 12W 217 年 アスナプレビル ダクラタスビル ベクラブビル 12W Genotype 2 型 ソホスブビル 215 年 + リバビリン 12W B 3 Y93やL31の変異に比較的強いが非治癒例ではY93+L31 非核酸型の耐性が核酸型出来るソホスブビル安全性が高い 12W Genotype 3-6 型 217 年 angenotype 217 年 グレカプレビル ピブレンタスビル ソホスブビル + リバビリン 24W 8/(12)W
C 型慢性肝炎に対する経口薬治療直接作用型抗ウイルス薬 (direct-acting antiviral: DAA) C E1 E2 p7 N2 N3 N4A N4B N5A N5B プロテアーゼ阻害剤 N3/4A プロテアーゼ阻害薬 *** プレビル N5A 阻害剤阻害薬 *** アスビル B N5B ポリメラーゼ阻害剤ポリメラーゼ阻害薬 *** ブビル 3 Genotype 1 型 215 年レジパスビル 非核酸型 核酸型ソホスブビル 12W 216 年グラゾプレビルエルバスビル 12W 217 年 アスナプレビル ダクラタスビル ベクラブビル 12W Genotype 2 型 ソホスブビル 215 年 + リバビリン 12W Genotype 3-6 型 217 年 angenotype 217 年 グレカプレビル ピブレンタスビル ソホスブビル + リバビリン 24W 8/(12)W
DCV-TRIO: All-Oral, RBV-Free, Fixed-Dose Combination Daclatasvir Asunaprevir Beclabuvir N5A Inhibitor DCV 3 mg N3/4A rotease Inhibitor AV 2 mg N5B Non-nucleoside olymerase Inhibitor BCV 75 mg otent pangenotypic activity a against HCV GT 1 6 1 tudied in > 13, patients Approved in 57 countries across the world otent activity b against otent activity c against HCV GT 1, 4, 5, 6 2 HCV GT 1, 3, 4, 5 3 tudied in > 45 patients Approved in combination with DCV in 11 countries across the world tudied in > 17 patients Investigational (phase 3) High VR12 rates achieved with 12 weeks of DCV-TRIO in phase 3 studies 4,5 9% or higher in GT 1 96% or higher in GT 1b a In vitro (picomolar), clinical data in GT 1-4; b In vitro (< 1 nm), clinical data in GT 1, 4; c In vitro sub-1 nm potency against GT 6. 1. Daklinza (daclatasvir) U I, July 215; 2. unvepra (asunaprevir) AU I, July 215; 3. Lemm JA, et al. AAC 214; 58:3485-3495; 4. oordad F, et al. JAMA 215; 313:1728-35; 5. Muir AJ, et al. JAMA 215; 313:1736-44.
3DAA を併せ持つジメンシー 5 3 A G U A C G B RNA inhibitor L31M Y93H Y93H
1 VR12 達成割合1 VR12 達成割合国内第 3 相試験 (AI443117 試験 ) ジェノタイプ 1b の患者における投与前の N5A 耐性変異有無別 VR12 達成割合 (%) ジメンシー群 (%) ダクラタスビル アスナプレビル併用療法群 8 6 4 97.7 変異あり 18.4% (39/212 例 ) 変異なし 81.6% (173/212 例 ) 92.3 8 6 4 98.3 変異あり 21.3% (16/75 例 ) 変異なし 78.7% (59/75 例 ) 43.8 2 169/ 173 変異なし 36/ 39 変異あり 2 58/ 59 変異なし 7/ 16 変異あり ジメンシー群で非治癒は 7 例 Toyota J et al. J Gastroenterol 216 Aug 9 doi:1. 17/s535-16-1245-6[Epub ahead of print]
GT1b 患者におけるウイルス学的無効例の一覧 年齢 / 性別 肝硬変の有無 治療期間 中止理由 ベースライン N3 N5A N5 B 治療後 N3 N5A N5 B 1 68/M 無 13 days 患者希望 - - - - L31V - 2 71/F 有 14 days 高ビリルビン血症 /G3 - - - - L31V - 3 64/F 無 15 days 高ビリルビン血症 /G3 - Y93Y/ H - - Y93H - 4 57/F 無 15 days 多形紅斑 /G4 - Y93Y/ H - - Y93H - 5 66/F 無 16 days 胆嚢障害 /G3 高ビリルビン血症 /G4 - - - - - - 6 52/F 有 15 days 高ビリルビン血症 /G3 - - - - - - 7 57/M 無 22 days 高ビリルビン血症 /G4 - Y93H - - Y93H - 追跡不能となった 1 例を除く - : wild, NA: not done or not determined 治療による高度耐性例 ( 例 :N5A-L31 + Y93 N3-D168 N5B-495) の発現はみられなかった.
ジメンシー療法の患者背景 7 例 年齢 ( 歳 ) 72 (62-77) 男性 / 女性 3/4 IFNL4 ss46941559 (TT/TT / TT/ΔG / ND) 4/1/2 IFN 治療歴 ( 無し / 有り ) 3/4 DAAs 治療歴 ( 無し / 有り ) 3/4 白血球数 (/mm3) 488 (254-714) 血小板数 ( 1 4 /μl) 14.4 (7.7-18.5) ヘモグロビン (g/dl) 12.6 (9.4-15.4) 総ビリルビン (mg/dl).9 (.5-1.4) AT (IU/L) 48 (26-55) ALT (IU/L) 29 (2 54) γ-gt (IU/L) 47 (16-86) アルブミン (g/dl) 3.6 (3.5-4.3) 総コレステロール (mg/dl) 168 (14 193) クレアチニン (mg/dl).69 (.48-7.41) egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 76 (6-18) Mac2BGi (C.O.I) 3.71 (.69-8.37) 慢性肝炎 / 肝硬変 5/2 HCV RNA (log IU/mL) 6.6 (6.-7.) N5A-Y93 (wild/mix/mutant/nd) 2/2/2/1 N5A-L31 (wild/mix/mutant/nd) 3/3/1 治療完遂 ( 有り / 無し ) 7/ 広島大学病院
投与前の N5A の Y93 L31 の耐性変異の有無と VR ジメンシー N5A 耐性変異有り 98% VR12 92% VR12 18% 17 174 a N5A 耐性変異なし 82% 35 38 治療期間 N5A 耐性変異なし N5A 耐性変異あり 計 4 週未満 56% (5/9) % (/3) 42% (5/12) 4 週以上 1% (165/165) 1% (35/35) 1% (2/2) 4 週以上治療をした患者は全例 VR12を達成 a 追跡不能の 1 例を除外 ;Y93C を有する 1 例を含む Toyota J et al. J Gastroenterol 216 Aug 9 doi:1. 17/s535-16-1245-6 [Epub ahead of print] 一部改変
ジメンシー治療の経過 HCV RNA (log IU/mL) 8 7 6 DCV+AV+BEC DCV+AV 非 VR 3 例 DAA naïve 4 例 (%) 1 1% (1/1) VR12 率 5 8 4 3 2 6 4 25% (1/4) 1 2 4W 8W 12W T4W T8W T12W DAA naive DCV/AV failure
総ビリルビ肝機能障害 肝不全 ルブミン 総ビリルビン値異常とアルブミン プロトロンビン時間について (mg/dl) 1 総ビリルビン 投与継続中 投与終了後 8 ンア 4 6 (g/dl) 6 5 4 3 2 アルブミン 投与継続中投与終了後 2 1 9 18 27 36 45 54 63 72 81 9 99 ( 日 ) 9 18 27 36 45 54 63 72 81 9 99 ( 日 ) 投与開始後日数投与開始後日数 (U/L) 印の症例の総ビリルビン値はジメンシー配合錠適正使用ガイド 13 ページをご参照ください 6 5 ALT 投与継続中投与終了後 3. 2.5 INR 投与継続中投与終了後 4 2. ALT 3 2 INR 1.5 1. 1.5. 9 18 27 36 45 54 63 72 81 9 99 ( 日 ) 9 18 27 36 45 54 63 72 81 9 99 ( 日 ) 投与開始後日数投与開始後日数 ジメンシー配合錠適正使用ガイド 9~1 ページ 1. 肝機能障害 肝不全 216 年 12 月
C 型慢性肝炎に対する経口薬治療直接作用型抗ウイルス薬 (direct-acting antiviral: DAA) C E1 E2 p7 N2 N3 N4A N4B N5A N5B プロテアーゼ阻害剤 N3/4A プロテアーゼ阻害薬 *** プレビル N5A 阻害剤阻害薬 *** アスビル B N5B ポリメラーゼ阻害剤ポリメラーゼ阻害薬 *** ブビル 3 Genotype 1 型 215 年レジパスビル 非核酸型 核酸型ソホスブビル 12W 216 年グラゾプレビルエルバスビル 12W 217 年 アスナプレビル ダクラタスビル ベクラブビル 12W Genotype 2 型 ソホスブビル 215 年 + リバビリン 12W Genotype 3-6 型 217 年 angenotype 217 年 グレカプレビル ピブレンタスビル ソホスブビル + リバビリン 24W 8/(12)W
日本肝臓学会 C 型肝炎ガイドライン DAA 治療歴なしの慢性肝炎
Genotype 2 型 OF + RBV 実臨床
ソバルディ + リバビリン療法の患者背景 Total (n=278) Age (years) 7 (32-9) ex (male/female) 136/142 Height (cm) 159 (134.4-179) Body weight (kg) 58.2 (35.7-96.5) ITA rs1127354 (CC/CA+AA/ND) 29/62/7 IL28B rs899917 (TT/TG+GG/ND) 212/59/7 History of interferon therapy (no/yes) 155/123 Leukocyte count (/mm 3 ) 49 (157-1419) latelet count ( 1 4 /μl) 16. (3.4-35.8) Hemoglobin (g/dl) 13.1 (7.8-17.6) AT (IU/L) 33 (12-231) ALT (IU/L) 29 (7-269) γ-gt (IU/L) 26 (8-59) Total cholesterol (mg/dl) 168 (2-278) HDL cholesterol (mg/dl) 54 (24-112) FB (mg/dl) 13 (64-351) FIB4-index (<3.25/3.25 ) 158/12 HCV RNA (log IU/ml) 5.9 (2.4-8.6) HCV genotype (2a/2b/ND) 167/11/1 Hiroshima Liver tudy Group. Morio K, et al. J Gastroenterol 217
Genotype 2 型に対するソホスブビル + リバビリン療法 (%) 1 ETR 1% (278/278) 全体 VR 95.% (264/278) (%) 1 Genotype 別の VR 率 96.8% (16/167) n.s. 93.6% (13/11) 8 8 6 6 4 4 2 2 Genotype 2a Genotype 2b Hiroshima Liver tudy Group. Morio K, et al. J Gastroenterol 217
egifn/rbv および OF+RBV 療法中のヘモグロビン低下量 ヘモグロビン低下量 (g/dl) 1. W 4W 8W 12W * ** * <.1 ** <.1-1. -2. -3. ofosbuvir+rbv (n=93) egifn+rbv (n=93) -4. プロペンシティスコアにて年齢, 性別, 体重,ITA N, ヘモグロビン値を一致させた各群 93 例 Hiroshima Liver tudy Group. Morio K, et al. J Gastroenterol 217
ITA 遺伝子型別の治療効果 ETR n.s. VR n.s. (%) 1 1% (29/29) 1% (62/62) 94.7% (198/29) 95.2% (59/62) 8 6 4 2 ITA CC ITA CA/AA ITA CC ITA CA/AA Hiroshima Liver tudy Group. Morio K, et al. J Gastroenterol 217
ソホスブビル + リバビリン療法の VR12 に寄与する因子 VR12 (n=264) Non-VR12 (n=14) Univariate analysis value Multivariate analysis OR (95% CI) Age (years) 69 (32-9) 62 (31-84).315 ex (male/female) 126/138 1/4.84 Height (cm) 159. (134.4-181.9) 159.8 (152.-175.).372 Body weight (kg) 58.2 (35.7-1.9) 67.3 (45.-93.1).25 1.57 (1.16-1.1).6 ITA genotype (CC/CA+AA/ND) 198/59/7 11/3/.597 IL28B rs899917 (TT/TG+GG/ND) 22/55/7 1/4/.363 History of IFN therapy (no/yes) 151/113 4/1.42 Leukocyte count (/mm 3 ) 481 (215-1419) 55 (157-983).411 latelet count ( 1 4 /μl) 16.1 (3.4-35.8) 13.3 (6.9-32.5).239 Hemoglobin (g/dl) 13.2 (8.9-18.6) 12.8 (7.8-17.7).293 AT (IU/L) 34 (12-337) 49 (21-126).82 ALT (IU/L) 3 (7-269) 49 (18-16).152 γ-gt (IU/L) 26 (8-59) 38 (12-364).114 Total cholesterol (mg/dl) 167 (2-278) 172 (123-23).74 HDL cholesterol (mg/dl) 54 (24-112) 52 (32-95).945 FB (mg/dl) 13 (7-351) 17 (64-142).566 FIB4-index (<3.25/3.25 ) 155/19 3/11.6 6.841 (1.796-26.56).5 HCV RNA levels (log IU/ml) 6. (2.4-8.6) 5.7 (3.7-7.1).86 HCV genotype (2a/2b/ND) 16/13/1 7/7/.419 Total ribavirin dose (mg) 54 (5-84) 54 (7-84).78 Ribavirin reduction (no/yes) 157/85 1/4.427 Ribavirin adherence 83% 76.2%.793 Hiroshima Liver tudy Group. Morio K, et al. J Gastroenterol 217 value
C 型慢性肝炎に対する経口薬治療直接作用型抗ウイルス薬 (direct-acting antiviral: DAA) C E1 E2 p7 N2 N3 N4A N4B N5A N5B プロテアーゼ阻害剤 N3/4A プロテアーゼ阻害薬 *** プレビル N5A 阻害剤阻害薬 *** アスビル B N5B ポリメラーゼ阻害剤ポリメラーゼ阻害薬 *** ブビル 3 Genotype 1 型 215 年レジパスビル 非核酸型 核酸型ソホスブビル 12W 216 年グラゾプレビルエルバスビル 12W Genotype 2 型 215 年 ソホスブビル + リバビリン 12W Genotype 3-6 型 217 年 angenotype 217 年 グレカプレビル ピブレンタスビル ソホスブビル + リバビリン 24W 8/(12)W
対象患者, 投与期間及び後観察期間 サブスタディ 1 スクリーニング時に Y93H 変異がある場合は全例 A 群に組入れた (23 例 ) Y93H 変異がない場合は A 群又は B 群に 2:1 の割合で無作為に割付けた (A 群 16 例,B 群 52 例 ) サブスタディ 1 A 群 GT1 非肝硬変 (N=129) B 群 GT1 非肝硬変 (N=52) 無作為化 2:1 (Y93H 変異なし ) 8 週間投与 TW24 TW24 サブスタディ 2 C 群 GT1 代償性肝硬変 (N=38) 12 週間投与 TW24 12 週間投与 ベースライン 12 週 24 週 36 週 OBV/TV/r= オムビタスビル / パリタプレビル / リトナビル
患者背景 ( ベースライン ) 患者背景 A 群 (N = 129) G/ 8 週間 B 群 (N = 52) OBV/TV/r 12 週間 サブスタディ 2 GT1 代償性肝硬変 C 群 (N = 38) G/ 12 週間 女性, n (%) 82 (64) 38 (73) 21 (55) 年齢, 中央値 ( 範囲 ), 歳 64 (21 86) 67 (31 81) 73 (48 85) BMI, 平均値 ± D, kg/m 2 24 ± 4 23 ± 4 24 ± 5 IL28B non-cc ジェノタイプ, n (%) 5 (39) 2 (39) 7 (18) 既治療 (DAA を除く ), n (%) 35 (27) 15 (29) 12 (32) HCV サブタイプ, n (%) 1a 1b 4 (3) 125 (97) サブスタディ 1 GT1 非肝硬変 52 (1) 38 (1) HCV RNA, 平均値 ± D, log 1 IU/mL 6.1 ±.8 6.2 ±.6 6. ±.8 N5A Y93H 陽性, n (%) 23 (18) * 登録なし 9 (24) BMI = 体容量指数 ; IL28B = インターロイキン 28B; OBV/TV/r = オムビタスビル, パリタプレビル及びリトナビル *Y93H 変異検査は, 検出閾値 15% のダイレクトシーケンス法を用いて,RL が行った Y93H 変異検査は, 検出閾値 2% のディープシークエンス法で行った
VR 12 A 群 - G/ 8 週間 GT1 非肝硬変 B 群 - OBV/TV/r 12 週間 GT1 非肝硬変 C 群 - G/ 12 週間 GT1 代償性肝硬変 1 99 1 99 1 1 1 1 1 8 VR12 (%) 6 4 来院せず 1 例 * 来院せず 1 例 * ウイルス学的治療不成功は認められなかった 2 n N 15 16 52 52 128 129 52 52 38 38 128 128 52 52 ITT- ITT mitt 38 38 ITT = intent-to-treat, ITT- = サブスタディ 1 の主要評価項目集団, HCV Y93H 変異陽性の被験者を除く ; mitt = modified ITT, ウイルス学的治療不成功以外の理由で VR12 を達成しなかった被験者を除く * 被験者は VR4 達成後 来院しなかった
VR 24 A 群 - G/ 8 週間 GT1 非肝硬変 1 B 群 - OBV/TV/r 12 週間 GT1 非肝硬変 98 1 1 C 群 - G/ 12 週間 GT1 代償性肝硬変 8 VR24 (%) 6 4 来院せず 2 例 * VR12 以降 VR24 までに再燃は認められなかった 2 n N 127 129 ITT ITT = intent-to-treat * VR4 達成後来院しなかった 1 例,VR12 達成後 TW24 に来院しなかった 1 例 52 52 38 38
有害事象 有害事象, n (%) A 群 (N = 129) G/ 8 週間 B 群 (N =52) OBV/TV/r 12 週間 サブスタディ 2 GT1 代償性肝硬変 C 群 (N =38) G/ 12 週間 すべての有害事象 74 (57) 35 (67) 25 (66) 治験薬との関連ありの有害事象 3 (23) 14 (27) 7 (18) 重篤な有害事象 3 (6) 治験薬との関連ありの重篤な有害事象 1 (2) 治験薬投与中止に至った有害事象 1 (2) 1 (3) 治験薬投与中断に至った有害事象 1 (2) 1% 以上で発現した有害事象鼻咽頭炎倦怠感そう痒症頭痛 2 (16) 3 (2) 8 (6) 6 (5) サブスタディ 1 GT1 非肝硬変 7 (14) 5 (1) 5 (1) 3 (8) 4 (11) 2 (5) 1 (3) B 群の重篤な有害事象 ( 関連ありかつ中止例 1 例含む ) の 3 例は, 以下の通り : 靱帯捻挫及び胸骨骨折 ( 原因 : 交通事故による ), 治験責任医師の判断は治験薬と関連なし 血管浮腫 ( 原因 : 降圧薬カンデサルタンによる ), 治験責任医師の判断は治験薬と関連なし 食欲減退, 便秘, 急性胆管炎, 治験責任医師の判断は治験薬と関連あり, 投与 59 日目に発現, 治験薬中止 B 群の中断の 1 例は,ALT(G3), AT(G2) の増加によって 1 週間中断し, 回復後再開 C 群の中止の 1 例は, 投与 16 日目に薬疹発現,29 日目に中止, 治験責任医師の判断は治験薬と関連あり,43 日目 ( 中止後 14 日目 ) で回復
臨床検査値異常 臨床検査値異常, n (%) ヘモグロビングレード 2 (<1 8 g/dl) グレード 3 以上 (<8 g/dl) ALT グレード 2 (>3 5 x ULN) グレード 3 以上 (>5 x ULN) AT グレード 2 (>3 5 x ULN) グレード 3 以上 (>5 x ULN) 総ビリルビングレード 2 (>1.5 3 x ULN) グレード 3 以上 (>3 x ULN) A 群 (N = 129) G/ 8 週間 2 (1.6) 1 (.8) 1 (.8) 2 (1.6) サブスタディ 1 GT1 非肝硬変 B 群 (N = 52) OBV/TV/r 12 週間 4 (7.7) 1 (1.9) 1 (1.9) 1 (1.9) 3 (5.8) サブスタディ 2 GT1 代償性肝硬変 C 群 (N = 38) G/ 12 週間 1 (2.6) 3 (7.9) ULN = 基準値上限
対象患者, 投与期間及び後観察期間 A 群 GT2 非肝硬変 (N=9) TW24 B 群 GT2 非肝硬変 (N=46) 無作為化 2:1 C 群 GT2 代償性肝硬変 (N=18) 8 週間投与 12 週間投与 12 週間投与 TW24 TW24 ベースライン 12 週 24 週 36 週 主要評価項目 : ITT 集団において,G/(A 群 ) の OF + RBV(B 群 ) に対する VR12 の非劣性 ( 非劣性マージン 1%) RBV 用量 : 体重に基づき 6 1 mg, 1 日 2 回投与
VR 12 A 群 - G/ 8 週間 GT2 非肝硬変 B 群 - OF + RBV 12 週間 GT2 非肝硬変 C 群 - G/ 12 週間 GT2 代償性肝硬変 VR12 (%) 1 8 6 4 2 n N 98 1 1 93 投与中止 1 例来院せず 1 例 88 9 再燃 2 例投与中止 1 例 43 46 18 18 88 88 96 43 45 1 18 18 G/ 投与被験者においてウイルス学的治療不成功例は認められなかった CERTAIN-2 は主要評価項目 (ITT) を達成した : G/ の 8 週間投与は OF+RBV の 12 週間投与に対して非劣性を示した ITT mitt ITT = intent-to-treat, mitt = modified ITT( ウイルス学的治療不成功以外の理由で VR12 を達成しなかった被験者を除く ) A 群と B 群の差 (4.3; 95% CI:-3.5, 12.1) は,95% 信頼区間の下限値が非劣性マージンである 1% を上回り, 非劣性を示した
VR 24 A 群 - G/ 8 週間 GT2 非肝硬変 B 群 - OF + RBV 12 週間 GT2 非肝硬変 C 群 - G/ 12 週間 GT2 代償性肝硬変 1 94 93 94 8 VR24 (%) 6 4 投与中止 1 例来院せず 4 例 投与中止 1 例再燃 2 例 来院せず 1 例 G/ 投与被験者においてウイルス学的治療不成功例は認められなかった 2 n N 85 9 43 46 ITT 17 18 ITT = intent-to-treat
DAA failure 例に対する G/ 治療の成績
今後生じる difficult to treat HCV Genotype 1 N5A inhibitor を含む治療で生じた 32 del を有する症例 Harvoni でも fail する可能性有り Genotype 2 ofosbuvir+rbv failure 例 G/ で治癒する可能性は高い Viekirax+RBV failure 例 OF+RBV or G/ でも fail する可能性有り このような症例の治療をどうするか?
ダクラダスビル + アスナプレビル治療不成功例の C 型慢性肝疾患に対するハーボニー 配合錠 + リバビリン治療の有効性と安全性の検討 - 多施設共同 pilot study -
目的 DCV と AV の経口 DAAs 併用療法にて治療不成功 ( 無反応 ブレークスルー 再燃 ) であった C 型慢性肝疾患患者に対し ハーボニー 配合錠とリバビリンを併用した治療法の有用性および安全性を検討することを目的とする リバビリンを前投与した場合の有用性についても探索的に検討する リバビリン併用における有用性の可能性 : 海外において 治療不成功例や肝硬変例などの難治例に対してはリバビリン併用あるいは治療期間の延長が標準治療となっている リバビリン併用における安全性 : ハーボニー + リバビリンは日本においても第 3 相試験において実施されている リバビリン前投与における有用性の可能性 : リバビリンの血中濃度が定常になるためには 4 週間かかる
多施設共同 非盲検 無作為化 探索研究 デザイン RCT 3 例 ( 各群 15 例 ) 主要評価項目 :VR 12
評価項目 主要評価項目 (rimary endpoint) Ⅰ 群および Ⅱ 群を併合したハーボニー 配合錠 + リバビリン治療群における VR12 率 ( 投与終了 ( 又は中止 )12 週後の HCV-RNA の陰性化率 ) 副次評価項目 (econdary endpoint) 各群及び両群合わせた併合群について 以下の項目について評価を行う 各群における )VR12 率探索的な解析 I 群および II 群における VR12 率の比較を探索的に行うため VR 率に影響を与えると考えられるベースライン時の Hb 値 ( カットオフ値 12. g/d 以上 / 未満 ) 耐性の有無を共変量としたロジスティック回帰分析により群間比較を行う VR24 率 ( 投与終了 ( 又は中止 )24 週後の HCV-RNA の陰性化率 ) 各観察時点 (1 週 2 週 3 週 4 週 以後 4 週毎および治療終了あるいは中止時 ) における HCV-RNA の陰性化率 (VR 率 ) 安全性評価項目 : 有害事象 ( 検査値 臨床症状を含む ) の発現頻度 投与状況投与 薬剤耐性変異検査
患者背景 32 例 (11 施設 ) 年齢 ( 歳 ) 中央値 7 (52-87) 男性 / 女性 ( 例 ) 14/ 18 NA5A 耐性 Y93/L31( 例 ) 12/7( 測定中 9 例 ) * 慢性肝炎 / 肝硬変 ( 例 ) 13/ 19(LC 59%) DCV/AVの反応 ( 再燃 /BT/ 無反応 ) (18/12/2) HCV-RNA(LogIU/ml) 6.2(3.4-6.8) Hb(g/dL) 13.3(11-16.3) LT( 1 3 /μl) 152(58-264) ALT(U/L) 33(11-147) AT(U/L) 43(18-71) *Fib4 index <3.25 を肝炎 3.25 を肝硬変とする
登録および割付 32 例登録 前投与 同時投与 16 例が前投与に割付 16 例が同時投与に割付 1 例が割付後同意撤回 31 例が投与開始した 15 例投与 16 例投与 1 例が HCC のため 1w で中止 15 例完遂 15 例完遂 有効性評価対象 FA は 31 例 は 3 例
患者背景 前投与 n=15 同時投与 n=16 年齢 ( 中央値歳 ) 男性 / 女性 ( 例 ) NA5A 耐性 Y93/L31( 例 ) * 慢性肝炎 / 肝硬変 ( 例 ) DCV/AVの反応 ( 再燃 /BT/ 無反応 ) HCV-RNA(LogIU/ml) Hb(g/dL) LT( 1 3 /μl) ALT(U/L) AT(U/L) 73 (65-81) 5/ 1 7/3 ( 測定中 5 例 ) 1/ 5(LC33%) (6/8/1) 6.2(3.4-6.8) 13.7(12.4-14.8) 184(94-264) 31(12-147) 37(18-71) 66 (52-87) 8/ 8 5/4 ( 測定中 4 例 ) 3 / 13(LC82%) (12/3/1) 6.2(4.9-6.8) 13.1(11-16.3) 14(58-239) 39(11-87) 45(18-69) *Fib4 index <3.25 を肝炎 3.25 を肝硬変とする
I 群 II 群 OF+LDV リバビリン OF+LDV リバビリン 累積 HCV 陰性化率 217/1 月現在 VR 12 85.7%(24/28) At risk I 群 II 群 15 15 15 15 15 14 13 16 16 16 15 16 16 15
HCV の経時的推移 ( 低下量 ) -1 w 1w 2w -2-3 -4 II 群 I 群 再燃 -5-6 リバビリン前投与は早期よりウイルス低下量が大きい再燃例はウイルス低下は不良であった 背景の違い ( リバビリン前投与の症例は慢性肝炎が多い ) 76
肝線維化別陰性化率 13/13 14/18
HCV の経時的推移 ( 低下量 ) -1 w 1w 2w -2-3 -4 全体 (LC) 全体 (CH) -5-6 -7 慢性肝炎は肝硬変に比べ早期よりウイルスが低下している
肝線維化別陰性化率 1/1 3/3 5/5 9/13
再燃例 Trial No. 歳性群 DCV+A V 効果 CH/LC N%A -L31 N%A -Y93 N%A -L31 N%A -Y93 前 4W 8W 12W T 4W T 8W T 12W 治療前 再燃後 1 71 M II BT LC L=M H 6.2 ーーー 6.5 16 62 M II 無効 LC 6. 1 ーーー 6.1 1 41 M II 再燃 LC 6. <1.2 ーーーー 5.8 28 75 F II 再燃 LC M H 6.3 ーーー 6.1 全例 肝硬変で同時治療以外は特徴がない 薬剤耐性変異測定中
まとめ DCV と AV の経口 DAAs 併用療法にて治療不成功 ( 無反応 ブレークスルー 再燃 ) であった C 型慢性肝疾患患者に対し ハーボニー 配合錠とリバビリンを併用した治療法は VR 率 9% と良好な成績であった リバビリンを併用しても貧血以外 特別な有害事象は認めなかった リバビリンを前投与した場合 全例で VR が得られた 肝硬変患者にでの VR 率は 75% であったが 慢性肝炎患者では全例 VR であった
ウイルス排除後の発癌
死亡関数累積発癌率(%)HCV VR 後肝発癌率 (VR2266 例中 89 例発癌 ) 1 年 7 % 2 年 17 % 観察期間中央値 49ヶ月 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 26 ( 年 )
まとめ 1. 8-12 週間の DAA 治療で高率の治癒が見込めるようになった 2. N5A 阻害剤には元々耐性がある症例も存在する 3. プロテアーゼ阻害剤 N5A 阻害剤は治療不成功例では耐性が出現する 4. N5B 阻害剤は不成功例でも耐性が出にくい 5. 今後は 32 del の治療が問題となる 6. C 型肝炎が治癒しても発癌 その他の疾患の合併には注意が必要である