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(2) 傷病分類別ア入院患者入院患者を傷病分類別にみると 多い順に Ⅴ 精神及び行動の障害 千人 Ⅸ 循環器系の疾患 千人 Ⅱ 新生物 千人となっている 病院では Ⅴ 精神及び行動の障害 千人 Ⅸ 循環器系の疾患 千人 Ⅱ 新生物 147.

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目次 略号一覧表... 3... 4 2.7.6.1 比較対照試験... 6 2.7.6.1.1 V9331... 6 2.7.6.1.1.1 試験方法... 6 2.7.6.1.1.2 試験成績... 11 2.7.6.1.1.3 結論... 34 2.7.6.1.2 HMBO... 35 2.7.6.1.2.1 試験方法... 35 2.7.6.1.2.2 試験成績... 39 2.7.6.1.2.3 結論... 51 2.7.6.1.3 HMCA... 52 2.7.6.1.3.1 試験方法... 52 2.7.6.1.3.2 試験成績... 57 2.7.6.1.3.3 結論... 67 2.7.6.1.4 HMCJ... 68 2.7.6.1.4.1 試験方法... 68 2.7.6.1.4.2 試験成績... 76 2.7.6.1.4.3 結論... 92 2.7.6.1.5 HMEF... 94 2.7.6.1.5.1 試験方法... 94 2.7.6.1.5.2 試験成績... 102 2.7.6.1.5.3 結論... 112 2.7.6.1.6 HMGG... 114 2.7.6.1.6.1 試験方法... 114 2.7.6.1.6.2 試験成績... 118 2.7.6.1.6.3 結論... 126 2.7.6.2 非対照試験... 127 2.7.6.2.1 V9332... 127 2.7.6.2.1.1 試験方法... 127 2.7.6.2.1.2 試験成績... 129 2.7.6.2.1.3 結論... 150 2.7.6.2.2 HMEH... 151 2.7.6.2.2.1 試験方法... 151 2.7.6.2.2.2 試験成績... 154 2.7.6.2.2.3 結論... 165-2 -

略号一覧表 ACR BAI BDI-II BID BMI BOCF BPI C-SSRS CGI 改善度 CI DSM-IV ECG FAS FIQ GAD HAMD17 ITT LOCF LS Mean M.I.N.I. MAO MDD MMRM MedDRA PGI 改善度 PT QD QLDS QOL SD SE SF-36 SOC SS WPI 米国リウマチ学会 (American College of Rheumatology) Beck Anxiety Inventory Beck 抑うつ調査 -II (Beck Depression Inventory-II) 1 日 2 回 Body Mass index Baseline Observation Carried Forward 簡易疼痛調査一覧 (Brief Pain Inventory) コロンビア自殺評価スケール (Columbia Suicide Severity Rating Scale) 医師による改善に関する包括印象度 (Clinical Global Impression of Improvement) 信頼区間精神疾患の診断 統計マニュアル第 4 版 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) 心電図最大の解析対象集団線維筋痛症質問票 (Fibromyalgia Impact Questionnaire) 全般性不安障害 Hamilton のうつ病評価尺度 17 項目 Intent-to-treat Last Observation Carried Forward 調整平均値精神疾患簡易構造化面接法モノアミン酸化酵素大うつ病性障害 Mixed-effects Model Repeated Measures approach ICH 国際医薬用語集 (Medical dictionary for regulatory activities) 患者による改善に関する包括印象度 (Patient Global Impressions of Improvement) 基本語 (Preferred Term) 1 日 1 回 Quality of Life in Depression Scale 生活の質 (Quality of Life) 標準偏差標準誤差 Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey 器官別大分類 (System Organ Class) 臨床症候重症度 (Symptom Severity) 広範囲疼痛指数 (Widespread Pain Index) - 3 -

臨床試験の一覧表を表 2.7.6-1 に示した. 表 2.7.6-1 臨床試験の一覧表 試験の種類 Protocol No. 報告書の添付場所 試験の目的 申請する適応症に関する比較対照試験 第 3 相試験 V9331 5.3.5.1.1 有効性及び安全性の検討 第 2 相試験 HMBO 5.3.5.1.2 有効性及び 安全性の検討 第 3 相試験 HMCA 5.3.5.1.3 有効性及び 安全性の検討 第 3 相試験 HMCJ 5.3.5.1.4 有効性及び 安全性の検討 第 3 相試験 HMEF 5.3.5.1.5 有効性及び 安全性の検討 製造販売後臨床試験 HMGG 5.3.5.1.6 有効性及び 安全性の検討 試験デザイン及び対照の種類 プラセボ対照二重盲検並行群間プラセボ対照二重盲検並行群間プラセボ対照二重盲検並行群間 プラセボ対照二重盲検並行群間 プラセボ対照二重盲検並行群間 プラセボ対照二重盲検並行群間 治験薬, 投与方法被験者数 ( 割付け例 ) 被験者投与期間 実施資料 2.7.6 項の地域分類見出し 1 日 1 回朝食後経口投与 線維筋治療期 14 週間 日本評価 2.7.6.1.1 デュロキセチン 60 mg QD プラセボ デュロキセチン群 :196 例痛症プラセボ群 :197 例 漸減期 1 週間 1 日 2 回 ( 朝夕 ) 経口投与 線維筋治療期 12 週間 海外参考 2.7.6.1.2 デュロキセチン 60 mg BID 60 mg BID 群 :104 例 痛症 プラセボ プラセボ群 :103 例 1 日 2 回 ( 朝夕 ) 経口投与 線維筋治療期 12 週間 海外参考 2.7.6.1.3 デュロキセチン 60 mg QD デュロキセチン 60 mg BID プラセボ 60 mg QD 群 :118 例 60 mg BID 群 :116 例プラセボ群 :120 例 痛症 ( 女性 ) 漸減期 1 週間 1 日 1 回 ( 朝 ) 経口投与 線維筋急性治療期 15 週間 デュロキセチン 60 mg QD a デュロキセチン 120 mg QD デュロキセチン 20/60 mg QD b 60 mg QD 群 :150 例 120 mg QD 群 :147 例 20/60 mg QD 群 :79 例 痛症 継続治療期 13 週間継続期 28 週間漸減期 2 週間 プラセボ a プラセボ群 :144 例 1 日 1 回 ( 朝 ) 経口投与 線維筋急性治療期 27 週間 デュロキセチン 60/120 mg QD c プラセボ 60/120 mg QD 群 :162 例プラセボ群 :168 例 痛症 ( 固定用量 13 週間, 可変用量 14 週間 ) 継続期 29 週間漸減期 2 週間 1 日 1 回 ( 朝 ) 経口投与 線維筋治療期 12 週間 デュロキセチン 30 mg QD 30 mg 群 :155 例 痛症 漸減期 1 週間 プラセボ プラセボ群 :153 例 海外参考 2.7.6.1.4 海外参考 2.7.6.1.5 海外参考 2.7.6.1.6-4 -

試験の種類 Protocol No. 報告書の添付場所 試験の目的 申請する適応症に関する非対照試験 第 3 相試験 V9332 5.3.5.2.1 安全性及び有効性の検討 第 3 相試験 HMEH 5.3.5.2.2 安全性及び 有効性の検討 試験デザイン及び対照の種類 治験薬, 投与方法被験者数 ( 割付け例 ) 被験者投与期間 非盲検 1 日 1 回朝食後経口投与 デュロキセチン群 :149 例線維筋治療期 50 週間 V9331 から継続 デュロキセチン 60 mg QD 痛症 漸減期 2 週間 二重盲検 1 日 1 回 ( 朝 ) 経口投与 ( 非盲検期 :350 例 ) 線維筋非盲検期 8 週間 デュロキセチン 60 mg QD d 60 mg QD 群 :104 例 痛症 二重盲検期 52 週間 デュロキセチン 120 mg QD d 120 mg QD 群 :203 例 漸減期 2 週間 QD:1 日 1 回投与,BID:1 日 2 回投与. a 継続期では 120 mg/ 日投与. b 急性治療期では 20 mg/ 日投与, 継続治療期では 60 mg/ 日投与, 継続期では 120 mg/ 日投与. c 急性治療期 ( 固定用量 ) では 60 mg QD 投与, 急性治療期 ( 可変用量 ) では 60 mg QD 投与で効果が認められない場合, 盲検下で 120 mg QD まで増量投与. d 非盲検期では 60 mg QD 投与. 実施資料 2.7.6 項の地域分類見出し 日本評価 2.7.6.2.1 海外参考 2.7.6.2.2-5 -

2.7.6.1 比較対照試験 2.7.6.1.1 V9331 2.7.6.1.1.1 試験方法表 2.7.6.1.1-1 試験方法の概要 項目 Protocol No. 実施地域種類目的治験デザイン選択基準 内容 V9331 日本多施設共同, 無作為化, 二重盲検, 並行群間, プラセボ対照線維筋痛症患者を対象にデュロキセチンの有効性及び安全性を評価する. 主要目的 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) を指標として, デュロキセチン群のプラセボ群に対する優越性を検証し, 線維筋痛症に伴う疼痛の改善を評価する. 副次目的 以下の副次評価項目を指標として, デュロキセチン群とプラセボ群を比較し, 線維筋痛症に対するデュロキセチンの有効性を評価する. PGI 改善度 CGI 改善度 FIQ 24 時間平均疼痛重症度スコア,24 時間最悪疼痛重症度スコア BPI 疼痛重症度及び機能障害の程度 SF-36 BDI-II 線維筋痛症の診断基準 (ACR 2010 年 ): 広範囲疼痛指数 (WPI), 臨床症候重症度 (SS) 有害事象 副作用の有無及び発現頻度を指標として, 線維筋痛症患者におけるデュロキセチンの安全性を評価する. 本治験は, 前観察期 1~2 週間, 治療期 14 週間, 漸減期 1 週間, 後観察期 1 週間の 4 期 ( 計 17~18 週間 ) から成る. 前観察期終了後, デュロキセチン群又はプラセボ群 ( 割付比 1:1) に割付け, 二重盲検下でデュロキセチン又はプラセボを 1 日 1 回朝食後に経口投与する. デュロキセチン群では治療期において,20 mg を 1 週間,40 mg を 1 週間投与し, その後 60 mg を 12 週間投与する. なお, プラセボ群ではプラセボを治療期の 14 週間投与する. 治療期終了後, 又は治療期投与開始後 2 週以降の中止後は漸減期投与を行う. 下記の基準全てに該当する患者を選択する. 1) 米国リウマチ学会 (ACR) による線維筋痛症の下記診断基準 (1990 年 ) をともに満たす患者 3 ヶ月以上持続する広範囲 *1 に及ぶ疼痛を認める. *1 右 左半身, 上 下半身, 体軸部 ( 頚椎, 前胸部, 胸椎, 腰椎 ) 触診 (4 kg/cm 2 の圧力で施行 ) により,18 ヵ所の圧痛点 * 2 のうち 11 ヵ所以上において疼痛を認める. *2 後頭部, 頚椎下方部, 僧帽筋上縁部, 棘上筋, 第 2 肋骨, 外側上顆, 臀部, 大転子部, 膝関節部の各両側 Visit 1 Visit 2 2) BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) が 4 以上の患者 3) 20 歳以上 75 歳未満の男女外来患者 4) 本人から文書同意取得が可能な患者 - 6 -

項目 除外基準 内容下記の基準のいずれかに該当する患者は除外する. Visit1 Visit2 1) 患者日記の適切な入力が困難と考えられる患者 2) 重篤な又は医学的に不安定な疾患 * 1 ( 心血管疾患, 肝疾患, 呼 吸器疾患, 血液疾患, 内分泌疾患, 精神神経疾患, 腎疾患 ), 又は臨床的に問題となる臨床検査値異常又は ECG の異常所見 * 2 がある患者 *1 治験参加を妨げる, 又は治験期間中に入院を要する可能性があると治験責任 ( 分担 ) 医師が判断した場合 *2 重篤な医学的問題と示唆され, 積極的な治療が必要であると治験責任 ( 分担 ) 医師が判断した場合 3) Visit 1 の ALT 又は AST が 100 IU/L 以上の患者, 又は総ビリ ルビンが 1.6 mg/dl 以上の患者 4) Visit 1 の血清クレアチニン値が 2.0 mg/dl 以上の患者. ある いは腎移植を受けている, 又は腎透析を受けている患者 5) 線維筋痛症以外の疾患に伴う痛みを有し, 本治験の評価に影響を与える可能性がある患者 [ 外傷, 骨構造や関節の疾患 ( 変形性関節症, 滑液包炎, 腱炎など ), 局所疼痛症候群, 度重なる手術, 腰下肢部頑痛症など ] 6) 難治性の線維筋痛症患者 7) 甲状腺機能障害の患者. ただし,3 ヶ月以上の薬物治療によ り症状がコントロールされた患者は除く. 8) リウマチ性関節炎, 炎症性関節炎, 感染性関節炎の患者, 又 は甲状腺機能障害以外の自己免疫疾患がある患者 9) 大うつ病性障害を除き, 過去 1 年以内に精神疾患を診断された患者 10) 双極性障害や統合失調感情障害, その他, 治験責任 ( 分担 ) 医 師が不適当と判断した精神症状がある患者, 又はそれらの既 往がある患者 11) パーソナリティ障害又は精神遅滞がある患者 12) コントロール不良の閉塞隅角緑内障がある患者 13) てんかん等のけいれん性疾患がある患者, 又はそれらの既往 がある患者 14) Visit 1 から Visit 2 までの間に, 併用禁止薬を使用又は併用禁 止療法を実施した患者, あるいは併用制限薬 / 併用制限療法の 規定を逸脱した患者 15) Visit 2 前 14 日以内に MAO 阻害薬が投与された患者, 又は治 験薬の服薬終了後 5 日以内に MAO 阻害薬の投与の必要性がある患者 16) 以下のいずれかの基準を満たす自殺傾向のある患者 過去 6 ヶ月以内に自殺念慮があった患者 過去 1 年以内に自殺企図があった患者 C-SSRS の自殺念慮の質問 4 又は質問 5, あるいは自殺行動のいずれかの質問が はい に該当し, それが過去 6 ヶ月以内の事象であった患者 17) 過去に複数回の薬剤アレルギー反応を有した患者 18) 過去 1 年以内に薬物乱用又は依存症 ( アルコールは含み, ニ コチンとカフェインは除く ) がある患者 19) 尿中薬物検査でフェンシクリジン類, コカイン系麻薬, 覚せ - 7 -

項目 内容 い剤, 大麻が検出された患者 20) 妊娠中又は治験期間中に妊娠を希望する女性患者, 授乳中の 女性患者, 又はパートナーの妊娠を希望する男性患者 21) Visit 1 から治験薬の服薬終了 1 ヶ月後まで, 適切な避妊方法 を用いることができない, 又はその意思のない患者 22) Visit 1 の来院前 30 日以内に他の治験薬が投与された患者 23) 過去にデュロキセチンが投与された患者 24) その他, 治験責任 ( 分担 ) 医師が不適当と判断した患者 目標症例数 370 例 (185 例 / 群 2) 線維筋痛症を対象とした海外第 3 相臨床試験の 3 試験 (HMCA 試験,HMCJ 試験及 び HMEF 試験 ) の臨床成績に基づいて症例数を設定した.DerSimonian-Laird の変 量モデルを用いたメタアナリシスより,BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) 変化量の デュロキセチン 60 mg 群とプラセボ群との群間差は 0.70 と推定された. また, 群症例数の間で共通の BPI 疼痛重症度変化量の標準偏差は 2.38 であった. この想定のもとで, 設定根拠有意水準を両側 0.05 としたとき,t 検定による 2 群比較で少なくとも 80% 以上の検 出力を確保するためには,1 群あたり 183 例が必要である. したがって, 解析対象 としての目標症例数はプラセボ群 185 例, デュロキセチン群 185 例の計 370 例と設 定した. 治験薬 デュロキセチンカプセル : デュロキセチン 20 mg を含有するカプセルプラセボカプセル : デュロキセチンカプセルと識別不能なカプセル 治療期では,1 日 1 回 3 カプセルを朝食後に経口投与するが, 朝食を摂取しない場 投与方法 合でも朝に経口投与する. 漸減期では, 前半 3 日間は 1 日 1 回 2 カプセル, 後半 4 日間は 1 日 1 回 1 カプセル を朝食後に経口投与するが, 朝食を摂取しない場合でも朝に経口投与する. 投与期間 治療期 14 週間, 漸減期 1 週間 有効性 主要 :BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) 副次 :PGI 改善度,CGI 改善度,FIQ,24 時間平均疼痛重症度スコア,24 時間 評価項目 最悪疼痛重症度スコア,BPI 疼痛重症度及び機能障害の程度,SF-36,BDI-II, 線維筋痛症の診断基準 (ACR 2010 年 ):WPI,SS 安全性有害事象, 臨床検査, 心電図, バイタルサイン,C-SSRS 有効性の解析対象として, 主要な解析に FAS, 主要評価項目の感度分析に PPS を用いた. 治療効果は有意水準両側 0.05 として評価した. 多項目及び多時点に関する多重性は調整しなかった. 主要解析では, 治験薬投与後の規定評価時点で得られた利用可能な全てのデータを用い,BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) 変化量を応答変数とし, 投与群, 評価時点, 投与群と評価時点の交互作用を固定効果, ベースラインの BPI 疼痛重症度及び大うつ病性障害合併の有無を共変量とし, 誤差分散の共分散構造を無構造 (unstructured) とした線形モデルをあてはめた,MMRM 解析を用いた. このモデル検定 解析方法のもとで, 投与開始後 14 週におけるデュロキセチン群とプラセボ群との差の推定値と 95% 信頼区間,p 値を算出した. 副次解析では,BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) のベースラインから投与開始後 14 週までの変化量を応答変数, 投与群を固定効果, ベースラインの BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) 及び大うつ病性障害合併の有無を共変量とする共分散分析を行った. なお, 投与開始後 14 週の BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) が得られていない場合は,LOCF 法により欠測値を補完した. また, 事前に定義した 30% 改善,50% 改善, 持続改善に該当する例数と改善率を求め, 割付け因子を考慮した Mantel-Haenszel 法を用いて群間比較した. さらに, 大うつ病性障 - 8 -

項目内容害の合併の有無が BPI 疼痛重症度に及ぼす影響を評価するために,BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) のベースラインから投与開始後 14 週までの変化量を応答変数, 投与群, 大うつ病性障害合併の有無, 投与群と大うつ病性障害合併の有無の交互作用を固定効果, ベースラインの BPI 疼痛重症度を共変量とする共分散分析を行った. 治験期間 20 年月 ~20 年月 図 2.7.6.1.1-1 治験デザイン 前観察期治療期漸減期後観察期 デュロキセチン群 40 mg 20 mg 60 mg プラセボ群 Visit 1 2 3 4 5 6 7 8 週 -2~-1 0 1 2 4 6 8 10 12 14 15 16-9 -

表 2.7.6.1.1-2 実施スケジュール 前観察期 治療期 漸減期 a / 中止 Visit 1 2-3 4 5 6 7 中止 8 週 2~ 1 0 1 2 4 6 10 14 15 16 規定来院日 14~ 7 0 7 14 28 42 70 98 許容幅 ±3 ±3 ±3 ±3 ±3 3~+1 +3 b +3 c 同意取得 被験者背景確認 M.I.N.I. 選択 除外基準確認 登録 仮登録本登録治験薬割付 治験薬処方 電話連絡 BPI 疼痛重症度及び 機能障害の程度疼痛重症度 ( 患者日記 ) PGI 改善度 CGI 改善度 FIQ SF-36 BDI-II WPI,SS C-SSRS 体重 d 血圧 脈拍数 心電図 d 臨床検査 d 尿中薬物検査 妊娠検査 治験期間中に妊娠が疑われた場合に実施有害事象 a 漸減期中の中止. b 治療期の最終服薬日を起点とする. c Visit 7 来院日から 7 日後を起点とする. ただし, 漸減期中の中止の場合, 漸減期の最終服薬日を起点とする. d 漸減期を実施しない場合,Visit 7 又は治療期中止時に実施する. 後観察期 - 10 -

2.7.6.1.1.2 試験成績 (1) 患者の内訳無作為割付けされたのは 393 例であった. 完了例は 315 例 ( デュロキセチン群 166 例, プラセボ群 149 例 ), 中止例は 78 例 ( デュロキセチン群 30 例, プラセボ群 48 例 ) であった. 治験を中止した患者の割合はデュロキセチン群で 15.3%, プラセボ群で 24.4% であり, 主な中止理由は, デュロキセチン群では有害事象発現, プラセボ群では効果不十分 悪化及び有害事象発現であった. 表 2.7.6.1.1-3 患者の内訳 投与群 プラセボ デュロキセチン 割付例 197 196 有効性解析対象集団 (FAS) 195 (99.0) 191 (97.4) 中止例 48 (24.4) 30 (15.3) 中止理由 有害事象発現 15 (7.6) 14 (7.1) 被験者の申し出 8 (4.1) 5 (2.6) 対象条件不適 2 (1.0) 2 (1.0) 効果不十分 悪化 23 (11.7) 8 (4.1) 来院せず 0 0 その他 0 1 (0.5) 完了例 149 (75.6) 166 (84.7) M5.3.5.1-01, Table 14.1.1.1 より引用. 例数 (%). (2) 解析対象集団デュロキセチン群では, 無作為割り付けされた 196 例中,FAS は 191 例,PPS は 174 例, 安全性解析対象集団は 194 例であった. プラセボ群では, 無作為割り付けされた 197 例中,FAS は 195 例,PPS は 175 例, 安全性解析対象集団は 196 例であった. 表 2.7.6.1.1-4 解析対象集団 プラセボ N=197 n (%) デュロキセチン N=196 n (%) 安全性解析対象集団 196 (99.5) 194 (99.0) 安全性解析対象集団からの除外例 1 (0.5) 2 (1.0) 除外理由 GCP 不遵守例 0 0 未投与例 1 (0.5) 2 (1.0) FAS 195 (99.0) 191 (97.4) FAS からの除外例 2 (1.0) 5 (2.6) 除外理由 GCP 不遵守例 0 0 未投与例 1 (0.5) 2 (1.0) 投与後未観測例 1 (0.5) 3 (1.5) - 11 -

プラセボ N=197 n (%) デュロキセチン N=196 n (%) PPS 175 (88.8) 174 (88.8) PPS からの除外例 22 (11.2) 22 (11.2) 除外理由 GCP 不遵守例 0 0 未投与例 1 (0.5) 2 (1.0) 投与後未観測例 1 (0.5) 3 (1.5) 不適格例 2 (1.0) 2 (1.0) 処置違反例 14 (7.1) 6 (3.1) 処置不遵守例 4 (2.0) 9 (4.6) M5.3.5.1-01, Table14.1.1.2 より引用. (3) 患者背景因子デュロキセチン群とプラセボ群との間で患者背景因子を比較した結果, 平均体重はデュロキセチン群で重く, 平均年齢はプラセボ群で高かった. その他の項目では, デュロキセチン群とプラセボ群との間で差はみられなかった. 表 2.7.6.1.1-5 患者背景因子 (FAS) プラセボ デュロキセチン N=195 N=191 性別 [ 例数 (%)] 男性 31 (15.9) 34 (17.8) 女性 164 (84.1) 157 (82.2) 年齢 ( 歳 ) 例数 195 191 平均値 49.5 47.8 標準偏差 11.7 12.0 身長 (cm) 例数 195 191 平均値 159.61 159.41 標準偏差 7.76 7.40 体重 (kg) 例数 195 191 平均値 56.28 58.00 標準偏差 10.47 11.23 線維筋痛症の罹病期間 ( 年 ) 例数 195 191 平均値 5.7 5.5 標準偏差 6.6 5.9 圧痛点数 例数 195 191 平均値 15.5 15.4 標準偏差 2.3 2.3 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) 例数 195 191 のベースライン 平均値 6.13 6.05 標準偏差 1.35 1.29 FIQ 総スコアのベースライン 例数 195 191 平均値 56.82 55.95 標準偏差 16.14 16.25 M5.3.5.1-01, Table14.1.2 より引用. - 12 -

(4) 有効性 (A) 主要評価項目 MMRM 解析の結果,BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 ( 調整平均値 ± 標準誤差 ) は, デュロキセチン群で 1.90 ± 0.23, プラセボ群で 1.58 ± 0.23 であり, デュロキセチン群とプラセボ群との間に有意差は認められなかった. しかし, 最終評価時 (14 週 ) を除く全ての評価時点 (2 週,4 週,6 週,10 週 ) で, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した. 表 2.7.6.1.1-6 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の変化量 :MMRM 解析 観測値 変化量 プラセボとの比較 評価時点 投与群 例数 平均値調整平均値調整平均値の差 ( 標準偏差 ) ( 標準誤差 ) [95% 信頼区間 ] p 値 ベースラインプラセボ 195 6.13 (1.35) デュロキセチン 191 6.05 (1.29) 2 週 プラセボ 185 5.30 (1.82) -0.60 (0.22) デュロキセチン 180 4.85 (1.75) -1.00 (0.21) -0.40 [-0.71, -0.09] 0.0113 4 週 プラセボ 174 4.95 (1.80) -0.94 (0.22) デュロキセチン 173 4.25 (1.79) -1.55 (0.22) -0.61 [-0.94, -0.27] 0.0005 6 週 プラセボ 161 4.78 (1.76) -1.09 (0.23) デュロキセチン 169 3.98 (1.88) -1.81 (0.22) -0.72 [-1.07, -0.37] <.0001 10 週 プラセボ 151 4.46 (1.90) -1.41 (0.23) デュロキセチン 167 3.95 (2.00) -1.85 (0.23) -0.44 [-0.82, -0.06] 0.0226 14 週 プラセボ 147 4.33 (1.97) -1.58 (0.23) デュロキセチン 163 3.88 (1.84) -1.90 (0.23) -0.32 [-0.70, 0.06] 0.0988 M5.3.5.1-01, Table 14.2.1.1.1 より引用. MMRM 解析. 固定効果 : 投与群, 評価時点, 投与群と評価時点の交互作用. 共変量 : ベースラインの BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ), 及び大うつ病性障害合併の有無. 誤差分散の共分散構造 : 無構造 (unstructured). 共分散分析による BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 (LOCF) は, デュロキセチン群で 1.60 ± 0.26, プラセボ群で 1.22 ± 0.26 であり, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した (p = 0.0408). 表 2.7.6.1.1-7 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 : 共分散分析 (LOCF) ベースライン 最終評価時 変化量 プラセボとの比較 投与群平均値平均値調整平均値調整平均値の差例数例数 ( 標準偏差 ) ( 標準偏差 ) ( 標準誤差 ) [95% 信頼区間 ] p 値 プラセボ 195 6.13 (1.35) 195 4.55 (2.02) -1.22 (0.26) デュロキセチン 191 6.05 (1.29) 191 4.13 (1.94) -1.60 (0.26) -0.38 [-0.74, -0.02] 0.0408 M5.3.5.1-01, Table 14.2.1.1.3 より引用. 共分散分析. 固定効果 : 投与群. 共変量 : ベースラインの BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) 及び大うつ病性障害合併の有無. 最終評価時の BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) が, ベースラインから 30% 又は 50% 以上減少 - 13 -

した症例の割合をそれぞれ 30% 改善率と 50% 改善率とし, 持続改善 ( 最終評価時以前, 及び最終評価時の 2 時点でともにベースラインから 30% 以上減少し, かつ, この間も 20% 以上の減少が持続 ) した症例の割合を持続改善率とした. 30% 改善率はデュロキセチン群で 50.3%, プラセボ群で 37.9%,50% 改善率はデュロキセチン群で 34.6%, プラセボ群で 24.6% であり,30% 改善率,50% 改善率ともにデュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に高かった ( 各々 p = 0.0130,p = 0.0318). また, 持続改善率はデュロキセチン群で 42.9%, プラセボ群で 30.8% であり, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に高かった (p = 0.0139). 表 2.7.6.1.1-8 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の改善率 投与群 評価例数 改善例数 (%) プラセボとの比較 p 値相対リスク比 [95% 信頼区間 ] 30% 改善 プラセボ 195 74 (37.9) デュロキセチン 191 96 (50.3) 0.0130 1.33 [1.06, 1.68] 50% 改善 プラセボ 195 48 (24.6) デュロキセチン 191 66 (34.6) 0.0318 1.41 [1.03, 1.92] 持続改善 プラセボ 195 60 (30.8) デュロキセチン 191 82 (42.9) 0.0139 1.39 [1.07, 1.82] M5.3.5.1-01, Table 14.2.2 より引用. Mantel-Haenszel 検定. 層別因子 :BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) のベースライン値 (6 未満,6 以上 ), 及び大うつ病性障害の合併の有無. 表 2.7.6.1.1-9 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) 改善までの時間 投与群 例数 打ち切り例数 中央値 ( 週 ) [95% 信頼区間 ] p 値 30% 改善 プラセボ 195 101 13.57 [10.00, ---] デュロキセチン 191 74 6.00 [4.00, 6.29] 0.0046 50% 改善 プラセボ 195 134 --- [14.14, ---] デュロキセチン 191 106 --- [10.00, ---] 0.0065 持続改善 プラセボ 195 121 14.14 [14.00, ---] デュロキセチン 191 95 10.14 [6.00, ---] 0.0075 M5.3.5.1-01 Table 14.2.3 より引用. 層別ログランク検定. 層別因子 :BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) のベースライン値 (6 未満,6 以上 ), 及び大うつ病性障害の合併の有無. デュロキセチンの抗うつ効果と線維筋痛症に対する鎮痛効果の関係性を検討するため,BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) を, 大うつ病性障害合併の有無別と BDI-II スコア別に評価した. BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量のデュロキセチン群とプラセボ群との差 ( 調整平均値 ) は, 大うつ病性障害の合併患者で 0.52, 非合併患者で 0.37 であり, 大うつ病性障害の合併の有無に関係なく, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して改善が認められ, 非合併患者でのみデュロキセチン群のプラセボ群に対する有意な改善が示された (p = 0.0487). しかしながら, 合併患者の割合は低く ( デュロキセチン群 4.2%, プラセボ群 3.6%), 大うつ病性障害の合併の有無についての評価は困難と考えられた. また, 投与群と大うつ病性障害 - 14 -

合併の有無の交互作用は認められなかった. BDI-II スコア別では,BDI-II スコアのベースライン, 及び BDI-II スコアの最終変化量に関係なく, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して改善が認められたが, 投与群間に有意差は認められなかった. さらに, 鎮痛効果が本剤の投与により直接もたらされたものか ( 直接鎮痛効果 ), あるいは気分の改善 (BDI-II 変化量 ) を介してもたらされたものか ( 間接鎮痛効果 ) をパス解析により評価した. その結果, 直接鎮痛効果は 29.9%, 間接鎮痛効果は 70.1% であった. 表 2.7.6.1.1-10 大うつ病性障害合併の有無別の BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 : 共分散分析 (LOCF) 投与群 例数 ベースライン最終評価時変化量プラセボとの比較 平均値 ( 標準偏差 ) 例数 平均値 ( 標準偏差 ) 調整平均値 ( 標準誤差 ) 調整平均値の差 [95% 信頼区間 ] 大うつ病性障害合併の有無ありプラセボ 7 5.57 (0.79) 7 5.00 (1.29) -0.78 (0.69) デュロキセチン 8 6.88 (1.46) 8 5.25 (2.05) -1.30 (0.64) -0.52 [-2.38, 1.33] 0.5807 なしプラセボ 188 6.15 (1.36) 188 4.54 (2.04) -1.59 (0.13) デュロキセチン 183 6.01 (1.27) 183 4.08 (1.92) -1.96 (0.13) -0.37 [-0.74, 0.00] 0.0487 固定効果及び共変量 p 値ベースラインの BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) <0.0001 投与群 0.3525 大うつ病性障害合併の有無 0.1285 投与群と大うつ病性障害合併の有無の交互作用 0.8775 M5.3.5.1-01, Table 14.2.4.1 より引用. 共分散分析. 固定効果 : 投与群, 大うつ病性障害合併の有無, 投与群と大うつ病性障害合併の有無の交互作用. 共変量 : ベースラインの BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ). p 値 表 2.7.6.1.1-11 BDI-II スコア別の BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 : 共分散分析 (LOCF) 投与群 例数 ベースライン最終評価時変化量プラセボとの比較 平均値 ( 標準偏差 ) 例数 平均値 ( 標準偏差 ) 調整平均値 ( 標準誤差 ) 調整平均値の差 [95% 信頼区間 ] BDI-II スコアのベースライン 14.00 未満プラセボ 99 5.96 (1.28) 99 4.36 (1.91) -1.47 (0.54) デュロキセチン 87 6.02 (1.19) 87 3.89 (1.90) -1.98 (0.55) -0.51 [-1.03, 0.02] 0.0586 14.00 以上プラセボ 96 6.30 (1.40) 96 4.75 (2.11) -1.19 (0.31) デュロキセチン 104 6.07 (1.37) 104 4.34 (1.95) -1.47 (0.29) -0.27 [-0.78, 0.24] 0.2946 BDI-II スコアの最終変化量 -2.00 未満プラセボ 78 6.17 (1.37) 78 4.12 (1.97) -1.38 (0.34) デュロキセチン 105 6.03 (1.35) 105 3.72 (1.83) -1.77 (0.30) -0.39 [-0.91, 0.13] 0.1367-2.00 以上プラセボ 117 6.10 (1.34) 117 4.85 (2.00) -1.07 (0.41) デュロキセチン 86 6.07 (1.21) 86 4.63 (1.96) -1.25 (0.45) -0.18 [-0.68, 0.33] 0.4856 M5.3.5.1-01, Table 14.2.9.1 より引用. 共分散分析. 固定効果 : 投与群, 大うつ病性障害合併の有無, 投与群と大うつ病性障害合併の有無の交互作用. 共変量 : ベースラインの BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ). p 値 - 15 -

表 2.7.6.1.1-12 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) 変化量に対する直接鎮痛効果と間接鎮痛効果 推定値 標準誤差 p 値 回帰モデル 1 切片 0.694 0.423 0.1019 投与群 (a1) -0.110 0.176 0.5351 BDI-II 合計スコアの変化量 (a2) 0.093 0.012 <0.0001 BDI-II 合計スコアのベースライン値 0.050 0.010 <0.0001 BPI 疼痛重症度のベースライン値 -0.463 0.067 <0.0001 回帰モデル 2 切片 0.886 1.733 0.6094 投与群 (b1) -2.998 0.706 <0.0001 BDI-II 合計スコアのベースライン値 -0.306 0.037 <0.0001 BPI 疼痛重症度のベースライン値 0.279 0.274 0.3080 鎮痛効果の構成率 直接鎮痛効果 -0.110 (28.3%) 間接鎮痛効果 -0.278 (71.7%) 総合効果 -0.387 (100.0%) 回帰モデル 1 の応答変数 :BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 (LOCF). 回帰モデル 2 の応答変数 :BDI-II スコアの最終変化量 (LOCF). 直接効果,a1; 間接効果,a2 b1; 総合効果,a1 + a2 b1. (B) 副次評価項目 (a) PGI 改善度 1 ( とても良くなった ) から 7 ( とても悪くなった ) の 7 段階でスコア化された投与後 14 週の PGI 改善度 ( 調整平均値 ± 標準誤差 ) は, デュロキセチン群で 2.83 ± 0.16, プラセボ群で 3.32 ± 0.16 であり, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した (p = 0.0003). 表 2.7.6.1.1-13 投与後 14 週の PGI 改善度 :MMRM 解析 投与群 例数 平均値 ( 標準偏差 ) 調整平均値 ( 標準誤差 ) プラセボとの比較調整平均値の差 p 値 [95% 信頼区間 ] プラセボ 147 3.08 (1.15) 3.32 (0.16) デュロキセチン 163 2.61 (1.24) 2.83 (0.16) -0.49 [-0.76, -0.22] 0.0003 M5.3.5.1-01, Table 14.2.6.1.1 より引用. MMRM 解析. 固定効果 : 投与群, 評価時点, 投与群と評価時点の交互作用. 共変量 : 大うつ病性障害合併の有無. 誤差分散の共分散構造 : 無構造 (unstructured). PGI 改善度のスコア化 :1 ( とても良くなった ),2 ( 良くなった ),3 ( 少し良くなった ),4 ( 変化なし ), 5 ( 少し悪くなった ),6 ( 悪くなった ),7 ( とても悪くなった ). (b) CGI 改善度 1 ( とても良くなった ) から 7 ( とても悪くなった ) の 7 段階でスコア化された投与後 14 週の CGI 改善度 ( 調整平均値 ± 標準誤差 ) は, デュロキセチン群で 2.83 ± 0.15, プラセボ群で 3.27 ± 0.16 であり, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した (p = 0.0012). - 16 -

表 2.7.6.1.1-14 投与後 14 週の CGI 改善度 :MMRM 解析 投与群 例数 平均値 ( 標準偏差 ) 調整平均値 ( 標準誤差 ) プラセボとの比較調整平均値の差 p 値 [95% 信頼区間 ] プラセボ 147 3.02 (1.20) 3.27 (0.16) デュロキセチン 163 2.61 (1.20) 2.83 (0.15) -0.44 [-0.71, -0.18] 0.0012 M5.3.5.1-01, Table 14.2.6.2.1 より引用. MMRM 解析. 固定効果 : 投与群, 評価時点, 投与群と評価時点の交互作用. 共変量 : 大うつ病性障害合併の有無. 誤差分散の共分散構造 : 無構造 (unstructured). CGI 改善度のスコア化 :1 ( とても良くなった ),2 ( 良くなった ),3 ( 少し良くなった ),4 ( 変化なし ), 5 ( 少し悪くなった ),6 ( 悪くなった ),7 ( とても悪くなった ). (c) FIQ 総スコア,FIQ サブスケールスコア FIQ 総スコアの最終変化量 (MMRM 解析, 調整平均値 ± 標準誤差 ) は, デュロキセチン群で 18.41 ± 2.57, プラセボ群で 13.05 ± 2.65 であり, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した (p = 0.0073). 表 2.7.6.1.1-15 FIQ 総スコアの最終変化量 :MMRM 解析 ベースライン 投与後 14 週 変化量 プラセボとの比較 投与群 例数 平均値平均値調整平均値調整平均値の差例数 ( 標準偏差 ) ( 標準偏差 ) ( 標準誤差 ) [95% 信頼区間 ] p 値 プラセボ 195 56.82 (16.14) 147 40.23 (19.09) -13.05 (2.65) デュロキセチン 191 55.95 (16.25) 163 34.66 (20.20) -18.41 (2.57) -5.35 [-9.26, -1.45] 0.0073 M5.3.5.1-01, Table 14.2.6.3 より引用. MMRM 解析. 固定効果 : 投与群, 評価時点, 投与群と評価時点の交互作用. 共変量 : ベースライン値及び大うつ病性障害合併の有無. 誤差分散の共分散構造 : 無構造 (unstructured). FIQ の 10 項目全てのサブスケールスコアで, デュロキセチン群は, プラセボ群と比較して最終評価時に改善が認められ, このうち運動機能障害, 気分の良さ, 仕事 家事を休む日数, 痛み, 疲労, 不安, 抑うつ状態の 7 項目で有意差が認められた ( 各々 p = 0.0160, p = 0.0082,p = 0.0270,p = 0.0148,p = 0.0479,p = 0.0114,p = 0.0129). 表 2.7.6.1.1-16 FIQ サブスケールスコアの最終変化量 :MMRM 解析 ベースライン 投与後 14 週 変化量 プラセボとの比較 投与群平均値平均値調整平均値調整平均値の差例数例数 ( 標準偏差 ) ( 標準偏差 ) ( 標準誤差 ) [95% 信頼区間 ] p 値 運動機能障害プラセボ 195 3.85 (2.32) 147 2.99 (2.17) -0.37 (0.26) デュロキセチン 191 3.36 (2.35) 163 2.25 (2.00) -0.84 (0.25) -0.47 [-0.86, -0.09] 0.0160 気分の良さ プラセボ 195 7.11 (2.73) 147 5.49 (2.87) -0.79 (0.41) デュロキセチン 191 7.17 (2.72) 163 4.79 (2.99) -1.59 (0.40) -0.80 [-1.39, -0.21] 0.0082 仕事 家事をプラセボ 195 2.44 (2.79) 147 1.79 (2.44) -0.48 (0.28) 休む日数 デュロキセチン 191 2.33 (3.09) 163 1.30 (2.06) -0.97 (0.27) -0.49 [-0.93, -0.06] 0.0270-17 -

ベースライン 投与後 14 週 変化量 プラセボとの比較 投与群平均値平均値調整平均値調整平均値の差例数例数 ( 標準偏差 ) ( 標準偏差 ) ( 標準誤差 ) [95% 信頼区間 ] p 値 仕事 家事へプラセボ 195 5.86 (2.39) 147 3.85 (2.45) -1.69 (0.36) の支障 デュロキセチン 191 5.86 (2.45) 163 3.40 (2.70) -2.14 (0.35) -0.45 [-0.97, 0.08] 0.0932 痛み プラセボ 195 7.01 (1.67) 147 5.15 (2.33) -1.76 (0.35) デュロキセチン 191 6.83 (1.52) 163 4.44 (2.22) -2.37 (0.34) -0.62 [-1.11, -0.12] 0.0148 疲労 プラセボ 195 7.27 (2.08) 147 5.50 (2.62) -1.45 (0.35) デュロキセチン 191 7.08 (1.97) 163 4.83 (2.61) -1.96 (0.34) -0.52 [-1.03, 0.00] 0.0479 起床時の気分プラセボ 195 6.81 (2.41) 147 4.65 (2.83) -1.68 (0.39) デュロキセチン 191 6.86 (2.40) 163 4.56 (2.89) -1.80 (0.37) -0.13 [-0.69, 0.44] 0.6618 こわばり プラセボ 195 6.26 (2.56) 147 4.35 (2.64) -1.59 (0.35) デュロキセチン 191 6.20 (2.57) 163 3.80 (2.74) -2.10 (0.34) -0.51 [-1.03, 0.02] 0.0577 不安 プラセボ 195 5.43 (2.67) 147 3.36 (2.64) -1.18 (0.36) デュロキセチン 191 5.33 (2.59) 163 2.73 (2.54) -1.86 (0.35) -0.68 [-1.20, -0.15] 0.0114 抑うつ状態 プラセボ 195 4.79 (2.71) 147 3.11 (2.51) -0.96 (0.35) デュロキセチン 191 4.91 (2.76) 163 2.57 (2.56) -1.62 (0.34) -0.66 [-1.18, -0.14] 0.0129 M5.3.5.1-01, Table 14.2.9.2 より引用. MMRM 解析. 固定効果 : 投与群, 評価時点, 投与群と評価時点の交互作用. 共変量 : ベースライン値及び大うつ病性障害合併の有無. 誤差分散の共分散構造 : 無構造 (unstructured). (d) 24 時間平均疼痛重症度スコア,24 時間最悪疼痛重症度スコア 24 時間平均疼痛重症度スコア週平均値 ( 平均疼痛スコア ) の最終変化量 (MMRM 解析, 調整平均値 ± 標準誤差 ) は, デュロキセチン群で 1.82 ± 0.18, プラセボ群で 1.48 ± 0.18 であり, デュロキセチン群とプラセボ群との間に有意差は認められなかった. 24 時間最悪疼痛重症度スコア週平均値 ( 最悪疼痛スコア ) の最終変化量 (MMRM 解析, 調整平均値 ± 標準誤差 ) は, デュロキセチン群で 1.81 ± 0.19, プラセボ群で 1.34 ± 0.19 であり, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した (p = 0.0232). 表 2.7.6.1.1-17 24 時間平均疼痛重症度スコア週平均値の最終変化量 :MMRM 解析 ベースライン 投与後 14 週 変化量 プラセボとの比較 投与群平均値平均値調整平均値調整平均値の差例数例数 ( 標準偏差 ) ( 標準偏差 ) ( 標準誤差 ) [95% 信頼区間 ] p 値 プラセボ 195 5.98 (1.39) 149 4.26 (1.96) -1.48 (0.18) デュロキセチン 191 5.79 (1.35) 166 3.76 (1.84) -1.82 (0.18) -0.33 [-0.70, 0.03] 0.0755 M5.3.5.1-01, Table 14.2.6.4 より引用. MMRM 解析. 固定効果 : 投与群, 評価時点, 投与群と評価時点の交互作用. 共変量 : ベースライン値及び大うつ病性障害合併の有無. 誤差分散の共分散構造 : 無構造 (unstructured). - 18 -

表 2.7.6.1.1-18 24 時間最悪疼痛重症度スコア週平均値の最終変化量 :MMRM 解析 ベースライン 投与後 14 週 変化量 プラセボとの比較 投与群平均値平均値調整平均値調整平均値の差例数例数 ( 標準偏差 ) ( 標準偏差 ) ( 標準誤差 ) [95% 信頼区間 ] p 値 プラセボ 195 7.23 (1.28) 149 5.61 (2.13) -1.34 (0.19) デュロキセチン 191 7.05 (1.24) 166 4.98 (1.99) -1.81 (0.19) -0.47 [-0.88, -0.06] 0.0232 M5.3.5.1-01, Table 14.2.6.5 より引用. MMRM 解析. 固定効果 : 投与群, 評価時点, 投与群と評価時点の交互作用. 共変量 : ベースライン値及び大うつ病性障害合併の有無. 誤差分散の共分散構造 : 無構造 (unstructured). (e) BPI 疼痛重症度 BPI 疼痛重症度 ( 最大の痛み, 最小の痛み, 現在の痛み ) の最終変化量 (MMRM 解析, 調整平均値 ± 標準誤差 ) では, 最大の痛み, 最小の痛み, 現在の痛み, のいずれの項目でもデュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した ( 各々 p = 0.0126, p = 0.0092,p = 0.0083). 表 2.7.6.1.1-19 BPI 疼痛重症度 ( 最大, 最小, 現在の痛み ) の最終変化量 :MMRM 解析 ベースライン投与後 14 週変化量プラセボとの比較 BPI 疼痛重症度投与群平均値平均値調整平均値調整平均値の差例数例数 p 値 ( 標準偏差 ) ( 標準偏差 ) ( 標準誤差 ) [95% 信頼区間 ] 最大の痛みプラセボ 195 7.44 (1.40) 147 5.73 (2.19) -1.35 (0.26) デュロキセチン 191 7.36 (1.28) 163 5.11 (2.12) -1.91 (0.26) -0.56 [-0.99, -0.12] 0.0126 最小の痛みプラセボ 195 4.46 (1.81) 147 3.24 (2.04) -1.23 (0.22) デュロキセチン 191 4.68 (1.70) 163 2.80 (1.79) -1.72 (0.22) -0.49 [-0.87, -0.12] 0.0092 現在の痛みプラセボ 195 5.90 (1.69) 147 4.28 (2.22) -1.20 (0.26) デュロキセチン 191 5.99 (1.52) 163 3.72 (2.04) -1.77 (0.26) -0.57 [-1.00, -0.15] 0.0083 M5.3.5.1-01, Table 14.2.6.6, 14.2.6.7, 14.2.6.8 より引用. MMRM 解析. 固定効果 : 投与群, 評価時点, 投与群と評価時点の交互作用. 共変量 : ベースライン値及び大うつ病性障害合併の有無. 誤差分散の共分散構造 : 無構造 (unstructured). (f) BPI 機能障害の程度 BPI 機能障害の程度の最終変化量 (MMRM 解析 ) では, 気分 情緒, 対人関係, 生活を楽しむことの 3 項目, 及び 7 項目の平均でデュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した ( 各々 p = 0.0057,p = 0.0264,p = 0.0119,p = 0.0222). 表 2.7.6.1.1-20 BPI 機能障害の程度の最終変化量 :MMRM 解析 BPI 機能障害の程度 日常生活の全般的活動 ベースライン 投与後 14 週時 変化量 プラセボとの比較 投与群平均値平均値調整平均値調整平均値の差例数例数 ( 標準偏差 ) ( 標準偏差 ) ( 標準誤差 ) [95% 信頼区間 ] p 値 プラセボ 195 5.82 (2.31) 147 3.52 (2.55) -1.76 (0.32) デュロキセチン 191 5.82 (2.14) 163 2.99 (2.58) -2.22 (0.31) -0.46 [-0.98, 0.06] 0.0807-19 -

ベースライン投与後 14 週時変化量プラセボとの比較 BPI 機能障害投与群平均値平均値調整平均値調整平均値の差の程度例数例数 p 値 ( 標準偏差 ) ( 標準偏差 ) ( 標準誤差 ) [95% 信頼区間 ] 気分 情緒 プラセボ 195 5.33 (2.53) 147 3.16 (2.58) -1.42 (0.33) デュロキセチン 191 5.65 (2.40) 163 2.61 (2.56) -2.17 (0.32) -0.75 [-1.29, -0.22] 0.0057 歩行能力 プラセボ 195 4.08 (2.85) 147 2.41 (2.48) -1.29 (0.30) デュロキセチン 191 4.29 (2.73) 163 2.07 (2.31) -1.67 (0.29) -0.38 [-0.84, 0.09] 0.1114 通常の仕事 プラセボ 195 5.50 (2.46) 147 3.14 (2.57) -1.76 (0.32) デュロキセチン 191 5.61 (2.42) 163 2.76 (2.53) -2.18 (0.31) -0.42 [-0.94, 0.09] 0.1081 対人関係 プラセボ 195 3.54 (2.97) 147 2.24 (2.49) -0.53 (0.30) デュロキセチン 191 3.90 (2.89) 163 1.89 (2.35) -1.09 (0.30) -0.55 [-1.04, -0.07] 0.0264 睡眠 プラセボ 195 5.22 (2.91) 147 3.11 (2.82) -1.57 (0.36) デュロキセチン 191 5.30 (2.81) 163 2.79 (2.74) -1.82 (0.35) -0.24 [-0.81, 0.32] 0.3959 生活を楽しプラセボ 195 5.13 (2.75) 147 3.07 (2.76) -1.24 (0.32) むこと デュロキセチン 191 5.12 (2.65) 163 2.41 (2.47) -1.90 (0.31) -0.66 [-1.18, -0.15] 0.0119 7 項目の平均プラセボ 195 4.95 (2.09) 147 2.95 (2.23) -1.44 (0.27) デュロキセチン 191 5.10 (2.07) 163 2.50 (2.22) -1.95 (0.27) -0.52 [-0.96, -0.07] 0.0222 M5.3.5.1-01, Table 14.2.6.9, 14.2.6.10, 14.2.6.11, 14.2.6.12, 14.2.6.13, 14.2.6.14, 14.2.6.15, 14.2.6.16 より引用. MMRM 解析. 固定効果 : 投与群, 評価時点, 投与群と評価時点の交互作用. 共変量 : ベースライン値及び大うつ病性障害合併の有無. 誤差分散の共分散構造 : 無構造 (unstructured). (g) SF-36 SF-36 の最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) では, 最終評価時に 8 項目の全てでデュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した. 表 2.7.6.1.1-21 SF-36 の最終変化量 : 共分散分析 (LOCF) ベースライン 最終評価時 変化量 プラセボとの比較 SF-36 投与群平均値平均値調整平均値調整平均値の差例数例数 ( 標準偏差 ) ( 標準偏差 ) ( 標準誤差 ) [95% 信頼区間 ] p 値 身体機能 プラセボ 195 62.51 (19.82) 195 67.49 (20.61) 3.04 (2.15) デュロキセチン 191 63.72 (18.75) 191 72.62 (18.74) 7.40 (2.13) 4.36 [1.35, 7.37] 0.0046 日常役割機能プラセボ 195 49.13 (25.60) 195 54.74 (26.25) 0.44 (2.98) ( 身体 ) デュロキセチン 191 49.25 (25.57) 191 62.50 (25.29) 8.20 (2.96) 7.76 [3.57, 11.94] 0.0003 体の痛み プラセボ 195 36.60 (11.71) 195 43.54 (15.42) 5.28 (2.08) デュロキセチン 191 36.53 (12.40) 191 49.15 (16.15) 10.95 (2.07) 5.67 [2.76, 8.59] 0.0002 全体的健康感プラセボ 195 38.76 (14.77) 195 43.11 (16.14) 3.31 (1.94) デュロキセチン 191 39.37 (17.67) 191 46.74 (18.40) 6.55 (1.92) 3.25 [0.53, 5.96] 0.0192 活力 プラセボ 195 31.96 (18.80) 195 38.01 (21.93) 3.35 (2.53) デュロキセチン 191 32.43 (21.03) 191 44.99 (22.50) 10.05 (2.51) 6.70 [3.15, 10.25] 0.0002 社会生活機能プラセボ 195 55.71 (26.54) 195 61.28 (26.70) 3.28 (3.06) デュロキセチン 191 55.76 (27.53) 191 68.32 (27.29) 10.32 (3.04) 7.04 [2.74, 11.34] 0.0014 日常役割機能プラセボ 195 61.24 (26.80) 195 64.79 (28.49) -3.63 (3.36) ( 精神 ) デュロキセチン 191 60.34 (29.16) 191 73.39 (26.28) 5.50 (3.35) 9.12 [4.41, 13.83] 0.0002 心の健康 プラセボ 195 56.10 (19.84) 195 60.31 (22.37) -2.00 (2.52) デュロキセチン 191 55.50 (18.85) 191 67.80 (19.45) 5.91 (2.51) 7.91 [4.39, 11.43] <0.0001 M5.3.5.1-01, Table 14.2.6.20 より引用. 共分散分析. 固定効果 : 投与群. 共変量 : ベースライン値及び大うつ病性障害合併の有無. - 20 -

(h) BDI-II BDI-II の最終変化量 (MMRM 解析, 調整平均値 ± 標準誤差 ) は, 4.07 ± 0.84, プラセボ群で 1.22 ± 0.85 であり, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した (p = 0.0002). 表 2.7.6.1.1-22 BDI-II の最終変化量 :MMRM 解析 ベースライン 投与後 14 週 変化量 プラセボとの比較 投与群平均値平均値調整平均値調整平均値の差例数例数 ( 標準偏差 ) ( 標準偏差 ) ( 標準誤差 ) [95% 信頼区間 ] p 値 プラセボ 195 14.89 (9.62) 147 11.61 (9.51) -1.19 (0.85) デュロキセチン 191 15.34 (9.73) 163 9.34 (8.45) -4.09 (0.84) -2.90 [-4.37, -1.44] 0.0001 M5.3.5.1-01, Table 14.2.6.17 より引用. MMRM 解析. 固定効果 : 投与群, 評価時点, 投与群と評価時点の交互作用. 共変量 : ベースライン値及び大うつ病性障害合併の有無. 誤差分散の共分散構造 : 無構造 (unstructured). (i) WPI,SS WPI の最終変化量 (MMRM 解析, 調整平均値 ± 標準誤差 ) は, デュロキセチン群で 2.34 ± 0.58, プラセボ群で 1.06 ± 0.60 であり, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した (p = 0.0029). また,SS の最終変化量 (MMRM 解析, 調整平均値 ± 標準誤差 ) は, デュロキセチン群で 1.37 ± 0.27, プラセボ群で 1.00 ± 0.28 であり, デュロキセチン群とプラセボ群との間に有意差は認められなかった. 表 2.7.6.1.1-23 WPI の最終変化量 :MMRM 解析 ベースライン 投与後 14 週 変化量 プラセボとの比較 投与群平均値平均値調整平均値調整平均値の差例数例数 ( 標準偏差 ) ( 標準偏差 ) ( 標準誤差 ) [95% 信頼区間 ] p 値 プラセボ 195 12.08 (3.57) 147 10.55 (4.67) -1.06 (0.60) デュロキセチン 191 12.14 (3.58) 163 9.16 (4.71) -2.34 (0.58) -1.28 [-2.12, -0.44] 0.0029 M5.3.5.1-01, Table 14.2.6.18 より引用. MMRM 解析. 固定効果 : 投与群, 評価時点, 投与群と評価時点の交互作用. 共変量 : ベースライン値及び大うつ病性障害合併の有無. 誤差分散の共分散構造 : 無構造 (unstructured). - 21 -

表 2.7.6.1.1-24 SS の最終変化量 (MMRM 解析 ) ベースライン 投与後 14 週 変化量 プラセボとの比較 投与群平均値平均値調整平均値調整平均値の差例数例数 ( 標準偏差 ) ( 標準偏差 ) ( 標準誤差 ) [95% 信頼区間 ] p 値 プラセボ 195 6.59 (1.88) 147 5.18 (2.28) -1.00 (0.28) デュロキセチン 191 6.60 (1.82) 163 4.88 (2.19) -1.37 (0.27) -0.36 [-0.79, 0.06] 0.0906 M5.3.5.1-01, Table 14.2.6.19 より引用. MMRM 解析. 固定効果 : 投与群, 評価時点, 投与群と評価時点の交互作用. 共変量 : ベースライン値及び大うつ病性障害合併の有無. 誤差分散の共分散構造 : 無構造 (unstructured). (5) 安全性 (A) 投与期間の内訳投与日数 ( 平均値 ± 標準偏差 ) は, デュロキセチン群で 92.9 ± 29.4 日, プラセボ群で 88.7 ± 30.6 日であり, 投与期間が 14 週 (98 日 ) 超の症例はデュロキセチン群で 165 例 (85.1%), プラセボ群で 149 例 (76.0%) であった. 表 2.7.6.1.1-25 投与期間の内訳 投与群 プラセボデュロキセチン N=196 N=194 投与期間 ( 日 ) 例数 196 194 平均値 88.7 92.9 標準偏差 30.6 29.4 投与期間 ( 週 ) =< 1 4 (2.0) 9 (4.6) > 1 to =< 2 3 (1.5) 3 (1.5) > 2 to =< 6 25 (12.8) 11 (5.7) > 6 to =< 10 10 (5.1) 4 (2.1) > 10 to =< 14 5 (2.6) 2 (1.0) > 14 149 (76.0) 165 (85.1) M5.3.5.1-01, Table 14.1.4.1 より引用. 例数 (%). (B) 有害事象の要約有害事象の発現率は, デュロキセチン群で 76.3% (148/194 例 ), プラセボ群で 62.8% (123/196 例 ) であった. 有害事象の発現率は, プラセボ群と比較してデュロキセチン群で有意に高かった. - 22 -

表 2.7.6.1.1-26 有害事象の発現状況 プラセボ N=196 デュロキセチン N=194 有害事象発現例数 123 148 ( 発現件数 ) (254) (429) 発現率 (%) 62.8 76.3 発現率の 95% 信頼区間 (%) (55.6, 69.5) (69.7, 82.1) Fisher's exact test ( プラセボとの比較 ) 0.0042 治験中の死亡発現例数 0 0 ( 発現件数 ) (0) (0) 発現率 (%) 0.0 0.0 発現率の 95% 信頼区間 (%) (0.0, 1.9) (0.0, 1.9) 重篤な有害事象発現例数 1 1 ( 発現件数 ) (2) (1) 発現率 (%) 0.5 0.5 発現率の 95% 信頼区間 (%) (0.0, 2.8) (0.0, 2.8) Fisher's exact test ( プラセボとの比較 ) 1.0000 重要な有害事象発現例数 14 14 ( 発現件数 ) (14) (15) 発現率 (%) 7.1 7.2 発現率の 95% 信頼区間 (%) (4.0, 11.7) (4.0, 11.8) Fisher's exact test ( プラセボとの比較 ) 1.0000 M5.3.5.1-01, Table 14.3.1.1 より引用. (C) 有害事象 副作用の一覧発現率が 10% 以上の主な有害事象 ( デュロキセチン群の発現率, プラセボ群の発現率 ) は, 傾眠 (26.3%,10.7%), 悪心 (21.6%,4.6%), 便秘 (14.9%,4.1%), 鼻咽頭炎 (13.4%,14.8%) であった. プラセボ群と比較して, デュロキセチン群の有害事象の発現率は高かったものの, 多くの事象の程度は軽度で, 転帰は回復又は軽快であり, 安全性に大きな問題は認められなかった. - 23 -

表 2.7.6.1.1-27 有害事象 副作用の一覧 有害事象 副作用 プラセボデュロキセチンプラセボデュロキセチン器官別大分類 (SOC) N=196 N=194 N=196 N=194 基本語 (PT) 軽度中等度高度軽度中等度高度軽度中等度高度軽度中等度高度 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 全体 107 (54.6) 16 (8.2) 0 131 (67.5) 16 (8.2) 1 (0.5) 64 (32.7) 6 (3.1) 0 113 (58.2) 11 (5.7) 1 (0.5) 血液およびリンパ系障害 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 貧血 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 心臓障害 2 (1.0) 0 0 6 (3.1) 0 0 1 (0.5) 0 0 5 (2.6) 0 0 動悸 1 (0.5) 0 0 5 (2.6) 0 0 1 (0.5) 0 0 4 (2.1) 0 0 頻脈 1 (0.5) 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 耳および迷路障害 1 (0.5) 0 0 4 (2.1) 1 (0.5) 0 1 (0.5) 0 0 3 (1.5) 1 (0.5) 0 回転性めまい 0 0 0 4 (2.1) 0 0 0 0 0 3 (1.5) 0 0 耳鳴 1 (0.5) 0 0 0 1 (0.5) 0 1 (0.5) 0 0 0 1 (0.5) 0 眼障害 2 (1.0) 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 硝子体浮遊物 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 結膜出血 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 眼刺激 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 胃腸障害 41 (20.9) 1 (0.5) 0 80 (41.2) 3 (1.5) 0 27 (13.8) 1 (0.5) 0 72 (37.1) 3 (1.5) 0 悪心 8 (4.1) 1 (0.5) 0 41 (21.1) 1 (0.5) 0 5 (2.6) 1 (0.5) 0 41 (21.1) 1 (0.5) 0 便秘 8 (4.1) 0 0 29 (14.9) 0 0 8 (4.1) 0 0 27 (13.9) 0 0 下痢 6 (3.1) 1 (0.5) 0 8 (4.1) 0 0 5 (2.6) 1 (0.5) 0 7 (3.6) 0 0 嘔吐 3 (1.5) 1 (0.5) 0 6 (3.1) 1 (0.5) 0 2 (1.0) 1 (0.5) 0 4 (2.1) 1 (0.5) 0 上腹部痛 4 (2.0) 0 0 6 (3.1) 0 0 1 (0.5) 0 0 4 (2.1) 0 0 腹部不快感 5 (2.6) 0 0 5 (2.6) 0 0 3 (1.5) 0 0 3 (1.5) 0 0 腹部膨満 1 (0.5) 0 0 4 (2.1) 0 0 0 0 0 4 (2.1) 0 0 口内炎 3 (1.5) 0 0 4 (2.1) 0 0 1 (0.5) 0 0 2 (1.0) 0 0 消化不良 1 (0.5) 0 0 2 (1.0) 0 0 1 (0.5) 0 0 1 (0.5) 0 0 胃炎 1 (0.5) 0 0 2 (1.0) 0 0 1 (0.5) 0 0 1 (0.5) 0 0 腹痛 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 食中毒 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 胃食道逆流性疾患 1 (0.5) 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 過敏性腸症候群 1 (0.5) 0 0 0 1 (0.5) 0 1 (0.5) 0 0 0 1 (0.5) 0 齲歯 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 腸炎 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0-24 -

有害事象 副作用 プラセボデュロキセチンプラセボデュロキセチン器官別大分類 (SOC) N=196 N=194 N=196 N=194 基本語 (PT) 軽度中等度高度軽度中等度高度軽度中等度高度軽度中等度高度 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 舌炎 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 歯周病 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 歯痛 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 排便障害 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 一般 全身障害および投与部位の状態 10 (5.1) 4 (2.0) 0 30 (15.5) 2 (1.0) 0 9 (4.6) 2 (1.0) 0 27 (13.9) 2 (1.0) 0 口渇 7 (3.6) 0 0 14 (7.2) 0 0 7 (3.6) 0 0 13 (6.7) 0 0 倦怠感 4 (2.0) 2 (1.0) 0 8 (4.1) 1 (0.5) 0 4 (2.0) 1 (0.5) 0 8 (4.1) 1 (0.5) 0 無力症 0 0 0 3 (1.5) 1 (0.5) 0 0 0 0 3 (1.5) 1 (0.5) 0 異常感 1 (0.5) 0 0 2 (1.0) 0 0 1 (0.5) 0 0 2 (1.0) 0 0 発熱 0 0 0 2 (1.0) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 胸部不快感 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 悪寒 0 1 (0.5) 0 1 (0.5) 0 0 0 1 (0.5) 0 1 (0.5) 0 0 疲労 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 冷感 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 浮腫 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 肝胆道系障害 2 (1.0) 2 (1.0) 0 4 (2.1) 1 (0.5) 1 (0.5) 2 (1.0) 2 (1.0) 0 2 (1.0) 1 (0.5) 1 (0.5) 肝機能異常 2 (1.0) 2 (1.0) 0 4 (2.1) 1 (0.5) 0 2 (1.0) 2 (1.0) 0 2 (1.0) 1 (0.5) 0 肝障害 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 感染症および寄生虫症 39 (19.9) 4 (2.0) 0 39 (20.1) 4 (2.1) 0 1 (0.5) 0 0 1 (0.5) 0 0 鼻咽頭炎 29 (14.8) 0 0 26 (13.4) 0 0 0 0 0 0 0 0 膀胱炎 3 (1.5) 0 0 3 (1.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 インフルエンザ 0 0 0 2 (1.0) 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 気管支炎 0 1 (0.5) 0 1 (0.5) 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 胃腸炎 2 (1.0) 0 0 2 (1.0) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 帯状疱疹 1 (0.5) 0 0 2 (1.0) 0 0 0 0 0 0 0 0 上気道感染 0 0 0 2 (1.0) 0 0 0 0 0 0 0 0 毛包炎 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 歯肉炎 1 (0.5) 0 0 1 (0.5) 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 手足口病 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 麦粒腫 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 爪囲炎 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 百日咳 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0-25 -

有害事象 副作用 プラセボデュロキセチンプラセボデュロキセチン器官別大分類 (SOC) N=196 N=194 N=196 N=194 基本語 (PT) 軽度中等度高度軽度中等度高度軽度中等度高度軽度中等度高度 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 咽頭炎 1 (0.5) 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 細菌性角膜炎 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 耳感染 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ウイルス性胃腸炎 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 単純ヘルペス 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 膿痂疹 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 中耳炎 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 歯周炎 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 肺炎 0 2 (1.0) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 足部白癬 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 傷害, 中毒および処置合併症 7 (3.6) 2 (1.0) 0 7 (3.6) 0 0 0 0 0 0 0 0 靱帯捻挫 2 (1.0) 1 (0.5) 0 3 (1.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 挫傷 2 (1.0) 0 0 3 (1.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 熱中症 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 手骨折 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 擦過傷 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 創傷 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 熱傷 2 (1.0) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 臨床検査 19 (9.7) 1 (0.5) 0 22 (11.3) 1 (0.5) 0 12 (6.1) 1 (0.5) 0 19 (9.8) 1 (0.5) 0 血中ビリルビン増加 3 (1.5) 1 (0.5) 0 5 (2.6) 0 0 1 (0.5) 1 (0.5) 0 5 (2.6) 0 0 γ-gtp 増加 4 (2.0) 0 0 4 (2.1) 0 0 4 (2.0) 0 0 3 (1.5) 0 0 血中 CK 増加 3 (1.5) 0 0 3 (1.5) 0 0 2 (1.0) 0 0 1 (0.5) 0 0 ALT 増加 0 0 0 2 (1.0) 0 0 0 0 0 2 (1.0) 0 0 血中コレステロール増加 1 (0.5) 0 0 2 (1.0) 0 0 1 (0.5) 0 0 2 (1.0) 0 0 血中トリグリセリド増加 2 (1.0) 0 0 2 (1.0) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 体重減少 1 (0.5) 0 0 1 (0.5) 1 (0.5) 0 0 0 0 1 (0.5) 1 (0.5) 0 血中 ALP 増加 0 0 0 2 (1.0) 0 0 0 0 0 2 (1.0) 0 0 血中尿酸増加 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 ヘマトクリット増加 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 尿中血陽性 1 (0.5) 0 0 1 (0.5) 0 0 1 (0.5) 0 0 1 (0.5) 0 0 ヘモグロビン増加 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 心拍数増加 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0-26 -

有害事象 副作用 プラセボデュロキセチンプラセボデュロキセチン器官別大分類 (SOC) N=196 N=194 N=196 N=194 基本語 (PT) 軽度中等度高度軽度中等度高度軽度中等度高度軽度中等度高度 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 赤血球数減少 1 (0.5) 0 0 1 (0.5) 0 0 1 (0.5) 0 0 1 (0.5) 0 0 赤血球数増加 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 体重増加 2 (1.0) 0 0 1 (0.5) 0 0 1 (0.5) 0 0 1 (0.5) 0 0 白血球数減少 1 (0.5) 0 0 1 (0.5) 0 0 1 (0.5) 0 0 1 (0.5) 0 0 尿中蛋白陽性 1 (0.5) 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 血中カリウム増加 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 好酸球数増加 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 ヘマトクリット減少 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 ヘモグロビン減少 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 リンパ球数減少 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 総蛋白減少 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 代謝および栄養障害 3 (1.5) 0 0 12 (6.2) 1 (0.5) 0 2 (1.0) 0 0 12 (6.2) 1 (0.5) 0 食欲減退 1 (0.5) 0 0 12 (6.2) 1 (0.5) 0 1 (0.5) 0 0 12 (6.2) 1 (0.5) 0 低尿酸血症 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 脂質異常症 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 筋骨格系および結合組織障害 6 (3.1) 1 (0.5) 0 13 (6.7) 1 (0.5) 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 背部痛 4 (2.0) 0 0 1 (0.5) 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 弾発指 0 0 0 2 (1.0) 0 0 0 0 0 0 0 0 関節炎 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 筋肉痛 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 結節性変形性関節症 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 関節周囲炎 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 足底筋膜炎 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 滑液嚢腫 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 腱鞘炎 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 頚部腫瘤 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 椎間板突出 0 1 (0.5) 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 筋骨格硬直 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 関節痛 2 (1.0) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 神経系障害 31 (15.8) 2 (1.0) 0 65 (33.5) 6 (3.1) 0 25 (12.8) 2 (1.0) 0 61 (31.4) 5 (2.6) 0 傾眠 20 (10.2) 1 (0.5) 0 50 (25.8) 1 (0.5) 0 19 (9.7) 1 (0.5) 0 49 (25.3) 1 (0.5) 0 浮動性めまい 2 (1.0) 0 0 10 (5.2) 1 (0.5) 0 1 (0.5) 0 0 7 (3.6) 1 (0.5) 0-27 -

有害事象 副作用 プラセボデュロキセチンプラセボデュロキセチン器官別大分類 (SOC) N=196 N=194 N=196 N=194 基本語 (PT) 軽度中等度高度軽度中等度高度軽度中等度高度軽度中等度高度 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 頭痛 5 (2.6) 1 (0.5) 0 9 (4.6) 0 0 4 (2.0) 1 (0.5) 0 6 (3.1) 0 0 体位性めまい 1 (0.5) 0 0 2 (1.0) 0 0 1 (0.5) 0 0 2 (1.0) 0 0 自律神経失調 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 味覚異常 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 ジスキネジー 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 頭部不快感 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 感覚鈍麻 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 片頭痛 2 (1.0) 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 感覚障害 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 睡眠時麻痺 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 失神 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 振戦 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 意識レベルの低下 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 精神障害 8 (4.1) 1 (0.5) 0 5 (2.6) 0 0 3 (1.5) 0 0 5 (2.6) 0 0 不眠症 5 (2.6) 0 0 2 (1.0) 0 0 1 (0.5) 0 0 2 (1.0) 0 0 中期不眠症 0 0 0 2 (1.0) 0 0 0 0 0 2 (1.0) 0 0 悪夢 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 不安 2 (1.0) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 うつ病 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 症状限定パニック発作 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 パニック発作 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 腎および尿路障害 1 (0.5) 0 0 6 (3.1) 0 0 1 (0.5) 0 0 5 (2.6) 0 0 排尿困難 0 0 0 3 (1.5) 0 0 0 0 0 3 (1.5) 0 0 頻尿 0 0 0 2 (1.0) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 緊張性膀胱 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 乏尿 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 生殖系および乳房障害 1 (0.5) 0 0 2 (1.0) 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 閉経期症状 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 不正子宮出血 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 勃起不全 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 呼吸器, 胸郭および縦隔障害 3 (1.5) 2 (1.0) 0 7 (3.6) 0 0 0 0 0 3 (1.5) 0 0 咳嗽 1 (0.5) 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0-28 -

有害事象 副作用 プラセボデュロキセチンプラセボデュロキセチン器官別大分類 (SOC) N=196 N=194 N=196 N=194 基本語 (PT) 軽度中等度高度軽度中等度高度軽度中等度高度軽度中等度高度 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 鼻出血 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 過換気 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 アレルギー性鼻炎 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 あくび 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 口腔咽頭不快感 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 口腔咽頭痛 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 喘息 1 (0.5) 2 (1.0) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 上気道の炎症 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 皮膚および皮下組織障害 22 (11.2) 1 (0.5) 0 16 (8.2) 0 0 9 (4.6) 0 0 8 (4.1) 0 0 そう痒症 2 (1.0) 0 0 5 (2.6) 0 0 2 (1.0) 0 0 2 (1.0) 0 0 発疹 2 (1.0) 0 0 4 (2.1) 0 0 1 (0.5) 0 0 3 (1.5) 0 0 多汗症 0 0 0 2 (1.0) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 皮膚炎 2 (1.0) 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 アトピー性皮膚炎 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 薬疹 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 湿疹 7 (3.6) 1 (0.5) 0 1 (0.5) 0 0 2 (1.0) 0 0 0 0 0 汗疹 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 紫斑 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 丘疹性皮疹 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 脱毛症 1 (0.5) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 接触性皮膚炎 2 (1.0) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 紅斑 2 (1.0) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 痒疹 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 蕁麻疹 4 (2.0) 0 0 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 血管障害 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 ほてり 0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 MedDRA version 16.1. M5.3.5.1-01, Table 14.3.1.3 より引用. 例数 (%). - 29 -

(D) 死亡 死亡例は認められなかった. (E) その他の重篤な有害事象重篤な有害事象はデュロキセチン群で 1 例に 1 件 ( 肝障害 ), プラセボ群で 1 例に 2 件 ( 肺炎, 喘息 ) 発現した. このうち, 治験薬との因果関係を否定できないと判断された重篤な有害事象は, デュロキセチン群の肝障害であり, 投与中止後に回復した. 表 2.7.6.1.1-28 重篤な有害事象発現症例の一覧 投与群 患者 ID 投与期間 ( 日 ) a 性別 年齢 ( 歳 ) b 有害事象名 発現日 ( 日 ) c 転帰 持続期間 ( 日 ) d 重篤 / 治験薬重症度非重篤の処置 治験薬との因果関係 プラセボ 2JB008 7 女 40 肺炎 [ 肺炎 ] 4 回復 11 中等度重篤中止関連なし喘息 [ 気管支喘息発作 ] 7 回復 8 中等度重篤中止関連なしデュロキ関連あるか 2JC014 43 女 48 肝障害 [ 肝障害 ] 42 回復 39 高度重篤中止セチンもしれない a 治験薬服薬終了日 治験薬服薬開始日 + 1. b MedDRA 基本語 [ 症例報告書記載名 ]. c 有害事象発現日 治験薬服薬開始日 + 1. d 転帰確認日 有害事象発現日 + 1. 表 2.7.6.1.1-29 重篤な有害事象発現症例の詳細 デュロキセチン群身長性別患者 (cm) 年齢 ID ( 歳 ) a 体重 (kg) a 女 157.3 2JC014 48 66.0 b 有害事象名 発現時投与量 (mg) 発現日 ( 日 ) c 持続期間 ( 日 ) d 重症度 重篤 / 非重篤 肝障害 [ 肝障害 ] 60 42 39 高度重篤 治験薬との治験薬転帰因果関係の処置 関連あるかもしれない 既往歴 遊走腎 合併症 アレルギー性皮膚炎, 高血圧 併用薬 併用療法 e アムロジピン, セチリジン塩酸塩, アランタ SF, カロナール 経過 f 8 日前同意取得,Visit 1 を実施. ベースライン値 (AST:22 U/L,ALT:32 U/L,γ-GTP:155 U/L, LDH:181 U/L,ALP:278 U/L,CK:119 U/L) 1 日目治験薬投与開始. 42 日目 Visit 5 実施. 血圧 :120/81, 脈拍 :81. 通常の来院日と変わらず線維筋痛症以外, 特に変化なし. 治験エントリー前から疲労感を訴えている. 43 日目前日の検査結果 (AST:153 U/L,ALT:198 U/L,γ-GTP:101 U/L,LDH:359 U/L) のため, 本日をもって治験中止とする. 45 日目中止時検査実施. 疲れはあるものの, 特に変化なし. 48 日目中止時の検査結果 (AST:497 U/L,ALT:656 U/L,γ-GTP:285 U/L,LDH:736 U/L, ALP:628 U/L,CK:266 U/L). 肝臓の専門医である他院紹介. 17:30 に他院受診. 重症と診断され,O 病院へ救急搬送, 肝障害で入院となる. アムロジピン, セチリジン塩酸塩投与中止. 各種臨床検査及びウイルス測定を実施し, 臨床検査値は中止時検査時点とほとんど変化がなくウイルスの同定 定量は全て否定された. 灼熱感を訴えていた. 49 日目肝障害由来の食欲不振があり, 食事がとれないため, 輸液点滴開始. 入院は 2~3 週間の予定. 中止 回復 - 30 -

56 日目食欲不振が続いているため, 胃カメラ実施. 胃炎 (+), ヘリコバクターピロリ菌 (+). 灼熱感及び倦怠感はほとんどなくなり, 食欲増進を期待してリフレックスを処方. 57 日目食欲増進作用を期待し, リフレックス内服開始. 61 日目入院加療 2 週間が経過し, 検査値が減少してきたため, 退院. 今後, 当院にてフォローアップとした. 66 日目当院にて臨床検査実施 (AST:82 U/L,ALT:105 U/L,LDH:235 U/L,γ-GTP:135 U/L) 73 日目当院にて臨床検査実施 (AST:57 U/L,ALT:89 U/L,LDH:235 U/L,γ-GTP:176 U/L) 80 日目当院にて臨床検査実施 (AST:25 U/L,ALT:31 U/L,LDH:157 U/L,γ-GTP:138 U/L,ALP: 255 U/L,CK:48 U/L) 84 日目 γ-gtp 以外正常値となったため, 本日をもって転帰を回復とする. なお,γ-GTP はエントリー前より基準値上限を超えることがあったため, 被験者固有の値と判断でき, 異常とはみなさない. 治験担当医師のコメント 被験者は元来倦怠感に近い疲れを訴えていたが, 労働と線維筋痛症の随伴症状由来と考えられていた. 高血圧加療中であるが, 臨床検査値も γ-gtp のみやや高値を示している程度であり, 原疾患以外の健康状態は良好であった. 中央測定機関及び入院先の病院にて精査を行ったが, ウイルス検査は全て陰性であり,O 病院の主治医は薬剤性肝障害の可能性を否定できないというものであった. ただし, 治験薬及び併用薬に関して特定ができていないため因果関係を否定できないと判断した. 肝機能値上昇及び倦怠感が主症状であることから薬剤投与間の相互作用とは考えられないと判断している. 本件については肝機能値が元の状態に回復するまで追跡としたが,80 日目の臨床検査において肝機能値がほぼ正常値となったため, 回復とした. 治験依頼者の見解 肝炎ウイルスが否定されており, 時間的関連性から考え, 本剤, セチリジン, 及びアムロジンの関与が考えられる. 本剤の関与は否定できない. a Visit 1 時点. b MedDRA 基本語 [ 症例報告書記載名 ]. c 有害事象発現日 治験薬服薬開始日 + 1. d 転帰確認日 有害事象発現日 + 1. e 重篤な有害事象発現前に併用していた併用薬及び併用療法. f 投与開始日を 1 日としたときの経過日数. プラセボ群 患者 ID 性別年齢 ( 歳 ) a 身長 (cm) 体重 (kg) a b 有害事象名 発現時投与量 (mg) 発現日 ( 日 ) c 持続期間 ( 日 ) d 重症度 重篤 / 非重篤 治験薬との治験薬転帰因果関係の処置 女 154.8 肺炎 [ 肺炎 ] - 4 11 中等度重篤関連なし中止回復 2JB008 40 42.0 喘息 [ 気管支喘息発作 ] - 7 8 中等度重篤関連なし中止回復 既往歴 頸椎捻挫 合併症 喘息,CK 高値 併用薬 併用療法 e アレロック OD 錠, プランルカスト錠, メチスタ錠, ホクナリンテープ, キュバール 100 エアゾール, マイスリー錠, ナウゼリン錠, アモバン錠 経過 f 15 日前同意取得. 4 日前発熱 (38 度台 ) あり. 1 日目治験薬投与開始. 7 日目治験薬投与 2 日目から休職していたため, 診断書作成依頼のために来院. 呼吸状態が良くない事から問診したところ, 発熱 (38 度台 ) があり, 昨日, 咳嗽, 喀痰増量に加えて息苦しさを自覚されるようになったことを確認した. 聴診にて喘鳴がほぼ全肺野に聴取される喘息発作症状に加え,SpO 2 =89% (room-air) であった. 輸液, プリンペラン, ネオフィリン, ソル コーテフ, レボフロキサシン点滴などで外来観察をしたが, 呼吸状態の回復改善が認められず, 救急病院 A へ入院, 精査 加療のため紹介した. A 病院入院. 入院時の血液検査では軽度の炎症反応と LDH 上昇があり, 胸部 CT では両肺スリガラス陰影 ( 左優位 ) と左上葉の浸潤影を認めた. 発熱と喀痰量増悪を認めており, まずは気道感染を契機とした気管支喘息発作が考えられた. 両肺のスリガラス陰影に関しては,RA 因子陽性であること, また治験薬投与が開始されていることから膠原病関連間質性肺炎や薬剤性間質性 - 31 -

肺炎の可能性が考えられた. 入院後, 細菌性肺炎に対し抗菌薬, 気管支喘息に対しステロイド投与と吸入治療を開始した. 7~14 日点滴 : アクメイン注, ソルデム注, プリドール, レボフロキサシン,7 日間連続投与. 内服 : ドンペリドン, プランルカスト, カルボシステイン錠, アレロック. 頭痛のためカロナール, ロキソプロフェン頓服. 貼付 : ホクナリンテープ. 吸入 : メプチンエアー, キュバール. 加療後, 酸素吸入不要となり, 炎症反応やレントゲン上のスリガラス陰影の改善を認めた. 胸部 CT も入院時と比較してスリガラス陰影は残存しているが, 明らかな陰影の改善を認めている. 入院時, 膠原病 血管炎マーカー, サイトメガロアンチゲネミア,β-D グルカン, 深在性真菌症マーカーをチェックしたが明らかな異常所見はなく入院時の喀痰で有意な起炎菌を認めなかった. 14 日目 A 病院退院. 治験担当医師のコメント 搬送先の担当医からの診療情報書で, 膠原病 血管炎マーカー, サイトメガロアンチゲネミア,β-D グルカン, 深在性真菌症マーカーをチェックしたが, 明らかな異常所見はなく入院時の喀痰で有意な起炎菌を認めなかった. 搬送先の担当医によって細菌性肺炎 ( 非定型肺炎 ), 気管支喘息発作, 薬剤性肺炎疑いと判断されたが, それを踏まえて最終的な事象名は肺炎, 気管支喘息発作と判断した. また, 上記の結果より明らかな検査異常, 起炎菌の検出は認められなかったものの, 当該被験者は合併症で喘息を有しており, もとより呼吸器負荷があったことに加えて, 急激な寒さにより本事象の発作が誘発されたと考えられるため, 治験薬との因果関係はなしと判断した. 治験依頼者の見解 合併症に喘息があり, 環境要因が誘発した偶発症であり本剤との関連性はないと考える. a Visit 1 時点. b MedDRA 基本語 [ 症例報告書記載名 ]. c 有害事象発現日 治験薬服薬開始日 + 1. d 転帰確認日 有害事象発現日 + 1. e 重篤な有害事象発現前に併用していた併用薬及び併用療法. f 投与開始日を 1 日としたときの経過日数. (F) 重要な有害事象 ( 投与中止に至った有害事象 ) 重篤な有害事象以外で投与中止の原因となった有害事象を重要な有害事象と定義した. 重要な有害事象は, デュロキセチン群で 7.2% (14/194 例 ), プラセボ群で 7.1% (14/196 例 ) に発現した. デュロキセチン群で 2 例以上に発現した重要な有害事象は, 悪心 (4 例 ) のみであり, いずれも軽度で, 投与中止後に回復した. 表 2.7.6.1.1-30 中止に至った有害事象 ( 重篤な有害事象以外 ) 投与群 患者 ID 投与期間 ( 日 ) a 性別 年齢 ( 歳 ) b 有害事象名 発現日 ( 日 ) c 転帰 持続期間 ( 日 ) d 治験薬治験薬との重症度の処置因果関係 2CB006 24 女 72 肝機能異常 [ 肝機能障害 ] 14 軽快 29 中等度中止 関連あるかもしれない 2CF006 9 女 47 下痢 [ 下痢 ] 2 回復 16 中等度中止 明らかに関連あり 2CF007 22 女 52 症状限定パニック発作関連あるか 21 回復 1 軽度中止 [ 症状限定パニック発作 ] もしれない 2CG007 42 男 64 悪心 [ 嘔気 ] 5 回復 39 軽度 中止 関連なし プラセボ未回 2CM007 68 女 64 湿疹 [ 湿疹 ] 7 復 99 中等度中止 関連なし 2CN011 28 女 51 肝機能異常 [ 肝機能障害 ] 14 回復 64 中等度中止 関連あるかもしれない 2CR003 49 女 33 浮動性めまい [ 浮動性おそらく関 25 回復 28 軽度中止めまい ] 連あり 2CR013 11 女 39 傾眠 [ 傾眠 ] 4 回復 10 軽度 中止 関連あるかもしれない - 32 -

投与群 デュロキセチン 投与発現持続年齢 b 治験薬治験薬との患者 ID 期間性別有害事象名日転帰期間重症度 ( 日 ) a ( 歳 ) ( 日 ) c ( 日 ) d の処置因果関係 2CW004 62 男 47 靱帯捻挫 [ 腰部捻挫 ] 44 軽快 27 中等度中止 関連なし 2CW014 38 女 39 倦怠感 [ 倦怠感 ] 4 回復 44 中等度中止 関連あるかもしれない 2FA010 29 女 55 頭痛 [ 頭重感 ] 4 回復 23 軽度 中止 おそらく関連あり 2GA001 7 女 47 傾眠 [ 傾眠 ] 1 回復 9 中等度中止 おそらく関連あり 2GA008 7 女 52 うつ病 [ うつ病の悪化 ] 2 回復 7 中等度中止 関連なし 2JC006 80 女 63 肝機能異常 [ 肝機能障関連あるか 42 回復 87 軽度中止害 ] もしれない 2BA009 22 女 43 倦怠感 [ 倦怠感 ] 20 回復 7 中等度中止 おそらく関連あり 2CB010 3 女 64 悪心 [ 嘔気 ] 1 回復 12 軽度 中止 おそらく関連あり 2CG006 79 女 64 片頭痛 [ 片頭痛の悪化 ] 79 軽快 13 中等度中止 関連あるかもしれない 2CH010 5 女 65 悪心 [ 悪心 ] 1 回復 11 中等度中止 明らかに関連あり 無力感 [ 脱力感 ] 2 回復 10 中等度中止 明らかに関連あり 2CK010 2 男 70 上腹部痛 [ 胃痛 ] 1 回復 4 軽度 中止 明らかに関連あり 2CN014 44 女 72 悪心 [ 悪心 ] 2 回復 48 軽度 中止 関連あるかもしれない 2CT005 28 男 31 傾眠 [ 傾眠 ] 10 回復 25 軽度 中止 おそらく関連あり 2CV007 56 女 53 胃食道逆流性疾患 [ 逆関連あるか 56 回復 5 軽度中止流性食道炎の悪化 ] もしれない 2EB001 6 女 46 自律神経失調 [ 自律神関連あるか 4 回復 8 中等度中止経失調症状の出現 ] もしれない 2EB006 25 男 45 浮動性めまい [ めまい ] 1 回復 26 中等度中止 おそらく関連あり 2EC005 6 女 38 胃腸炎 [ 急性胃腸炎 ] 2 回復 6 軽度 中止 関連あるかもしれない 2FC010 28 女 49 薬疹 [ 薬疹 ] 18 回復 27 軽度 中止 おそらく関連あり 2JB006 12 女 46 悪心 [ 嘔気 ] 4 回復 11 軽度 中止 明らかに関連あり 2JE014 47 女 30 食欲減退 [ 食欲低下 ] 6 回復 50 軽度 中止 おそらく関連あり a 治験薬服薬終了日 治験薬服薬開始日 + 1. b MedDRA 基本語 [ 症例報告書記載名 ]. c 有害事象発現日 治験薬服薬開始日 + 1. d 転帰確認日 有害事象発現日 + 1. (G) 臨床検査 生理学的検査 ( バイタルサイン ) 心電図検査 (a) 臨床検査各臨床検査項目の平均値は基準値範囲内で変動しており, いずれの項目にも一定の傾向はみられなかった. 血液学的検査及び血液生化学的検査で, いずれかの評価時点でベースラインから 10% 以上変動した項目は, デュロキセチン群では, 好塩基球 (%), 好酸球 (%), - 33 -

ALT, 及び γ-gtp, プラセボ群では, 好塩基球 (%) 及びトリグリセライドであったが, い ずれも時間経過に伴う変動ではなかった. 尿検査値 ( 定性値 ) の分布でも, 悪化傾向はみら れなかった. (b) バイタルサイン 体重治験薬投与開始後, 血圧の平均値は, デュロキセチン群で上昇し, プラセボ群で低下した. 脈拍の平均値でも, デュロキセチン群で増加傾向がみられた. 体重の平均値はデュロキセチン群で減少した. いずれの変動もわずかなものであり, 臨床的に意味のある変動ではなかった. (c) 心電図心電図所見が正常から異常に推移した症例は, デュロキセチン群で 2 例, プラセボ群で 1 例であった. また, ベースライン, 最終評価時とも異常と判断された症例はデュロキセチン群で 3 例, プラセボ群で 1 例であった. いずれの症例も, 臨床上大きな問題はないと考えられ, 有害事象と判断されたものはなかった. (H) コロンビア自殺評価スケール (C-SSRS) 治験薬投与開始後に 死んでしまいたいという願望 が報告された症例は, デュロキセチン群で 3 例, プラセボ群で 1 例あったが, 治験責任医師により, 合併症 ( 大うつ病 ) に伴う程度又は日常生活で考える程度のものと考えられ, 有害事象と判断されたものはなかった. 2.7.6.1.1.3 結論主要評価項目の主要解析で MMRM 解析による BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量をデュロキセチン群とプラセボ群で比較した結果, デュロキセチン群のプラセボ群に対する優越性は示せなかった. しかし, 主要評価項目の副次解析や他の多くの副次評価項目で, デュロキセチン群のプラセボ群に対する有意な改善が認められており, デュロキセチンは, 線維筋痛症に伴う疼痛の改善作用を有すると考えられた. また, デュロキセチン群の有害事象及び副作用の発現率はプラセボ群と比較して高かったが, 発現した有害事象の多くは軽度であり, 回復又は軽快しており, 線維筋痛症患者で特徴的な有害事象はなかった. 以上の結果から, デュロキセチンは, 線維筋痛症に伴う疼痛を改善する薬剤として臨床上有用であると考えた. - 34 -

2.7.6.1.2 HMBO 2.7.6.1.2.1 試験方法 表 2.7.6.1.2-1 試験方法の概要 項目 Protocol No. 実施地域種類目的治験デザイン主な選択基準主な除外基準 内容 HMBO 米国多施設共同, 無作為化, 二重盲検, 並行群間, プラセボ対照主要目的以下の評価項目を用い, プラセボと比較したデュロキセチン 60 mg BID 群の線維筋痛症患者に対する 12 週間の有効性を評価する. FIQ ( 痛み ) スコア FIQ 総スコア 副次目的副次評価項目を用いてデュロキセチン 60 mg BID の有効性, 安全性,QOL に対する効果を評価する. 本治験は, 観察 プラセボリードイン期,12 週間の急性治療期から成る. 基準を満たした被験者は, 単盲検のプラセボリードイン期に組み入れられた. その後,60 mg BID 群かプラセボ群のいずれかに無作為に 1:1 の割合で割り付けられた. 大うつ病性障害の合併の有無により層別化された. 投与期間は二重盲検下で 12 週間とした. 60 mg BID 群は,20 mg QD を 5 日間,20 mg BID を 3 日間以上,40 mg BID を 2 日間以上,60 mg BID を Visit 5 以降投与された. 強制増量とし, 忍容性がない患者は治験中止とした. 18 歳以上の男性及び女性外来患者. ACR による線維筋痛症の診断基準 (3 ヶ月以上持続する疼痛があること,18 ヶ所の圧痛点のうち 11 ヶ所以上に疼痛があること ) を満たす患者. Visit 1 及び Visit 2 で FIQ ( 痛み ) スコアが 4 以上の患者. 過去にデュロキセチンの治験を完了又は中止した患者. 大うつ病性障害を除き, 過去 1 年以内に DSM-IV 診断基準 I 軸の疾患が主診断された患者. 双極性障害や統合失調感情障害の患者, その他,DSM-IV 診断基準 I 軸に該当する精神症状がある患者, 又はそれらの既往がある患者. DSM-IV 診断基準 II 軸の疾患があり, 治験遵守に影響があると治験責任医師が判断した患者. 自殺の危険性がある患者. 過去一年以内に薬物乱用又は薬物依存がある患者 ( ただしニコチン及びカフェインは除く ). 乱用物質に対する尿中薬物スクリーニングが陽性の患者. 妊娠中又は授乳中の患者. 線維筋痛症の痛みと区別することが困難である痛み, 又は判定を妨げるような疾患 [ 外傷, 骨構造や関節の疾患 ( 変形性関節症や滑液包炎, 腱炎など )] に関係する痛みがある患者. リウマチ性関節炎, 炎症性関節炎, 感染性関節炎, 又は自己免疫疾患 (SLE など ) の既往 合併を有する患者. Visit 1 で以下の臨床検査値に該当する患者. CRP level > 0.287 mg/dl Antinuclear Antibody level > 1/80 リウマチ因子 15 IU/mL - 35 -

項目 目標症例数 症例数の設定根拠 治験薬 投与方法投与期間 評価項目 検定 解析方法 内容 重篤又は不安定な心臓血管, 肝臓, 腎臓, 呼吸器, 血液学的, 症候性末梢血管の各疾患, もしくは他の病状を有する患者. 治験参加に危険を伴う, 又は治験期間中に入院の可能性があると治験責任医師が判断した精神状態の患者. 総ビリルビンが基準値上限を上回る, 又は ALT が基準値上限の 1.5 倍を上回る患者. Visit 1 時点で併用禁止薬を服薬中の患者. Visit 2 前 14 日以内に MAO 阻害薬が投与された患者, 又は治験中止後 2 週間以内に MAO 阻害薬を投与する必要がある患者. Visit 2 前 30 日以内にフルオキセチンが投与された患者. 過去に複数回の重度の薬剤アレルギー反応を示した患者. 甲状腺刺激ホルモン異常の患者. 200 例約 200 例をプラセボ群又は 60 mg BID 群のいずれかに割り付ける.1 群あたり 100 例としたとき,FIQ ( 痛み ) の 11 点尺度による疼痛重症度の群間差 1.4 を検出する検出力は 90% 以上となる. ここで, 症例数は, 標準偏差を 2.4, 中止率を 35% と仮定し, 有意水準を両側 0.05 として算出した. また,FIQ 総スコアの群間差 12 を検出する検出力は 90% 以上となる ( 標準偏差 15, 中止率を 35% と仮定 ). デュロキセチンカプセル : デュロキセチン 30 mg を含有するカプセルプラセボカプセル : デュロキセチンカプセルと識別不能なカプセル 3 カプセルを 1 日 2 回 ( 朝, 夕 ) 経口投与プラセボリードイン期 1 週間, 治療期 12 週間有効性主要 :FIQ ( 痛み ) スコア,FIQ 総スコア副次 :BPI 疼痛重症度 ( 最大の痛み, 最小の痛み, 平均の痛み, 現在の痛み ),BPI 機能障害の程度,PGI 改善度,CGI 重症度,BDI-II など QOL SF-36 など安全性有害事象, 臨床検査値, 心電図, バイタルサイン有効性及び安全性の解析は全て ITT に基づいて行った. 治療効果は有意水準両側 0.05, 交互作用は有意水準 0.10 で評価した. 多重性の調整は行わなかった. 主要解析では, 投与群, 実施施設, 評価時点, 及び投与群と評価時点の交互作用を固定効果, ベースライン値, ベースライン値と評価時点の交互作用を共変量とし, 共分散構造を無構造とした MMRM 解析を用い,FIQ 合計スコアのベースラインから急性治療期最終評価時までの変化量を 60 mg BID 群とプラセボ群とで比較した. 副次解析では, 主要解析と同様の MMRM 解析, または, 投与群, 実施施設, ベースライン値, 投与群と実施施設の交互作用を因子として含む共分散分析を用いた. 共分散分析において, 交互作用が有意でない場合は, 交互作用を含まない共分散分析モデルを用いて治療効果を評価した. 安全性の解析では,Fisher's exact test を用いて投与群間の有害事象の発現率を比較した. 治験期間 20 年月日 ~20 年月日 - 36 -

図 2.7.6.1.2-1 治験デザイン - 37 -

表 2.7.6.1.2-2 実施スケジュール Description Study Period I Screening Phase Study Period II Acute Therapy Phase Visit 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Week -5 to -2-1 0 1 2 4 6 8 10 12 Clinic Assessments Informed consent x Demographics x Medical history x Complete physical x x x Exam Consumptive habits x Historical illness and x previous medications ACR criteria for x fibromyalgia MINI (MDD diagnosis x and others) Height x Weight x x x ECG x x x Patient summary x x Blood pressure x x x x x x x x x x x (sitting), heart rate Preexisting conditions x x x x x x x x x x x and adverse events Concomitant x x x x x x x x x x x medications Study Drug Dispense drug x x x x x x x x Return x x x x x x x x x drug/accountability Efficacy Measurements FIQ x x x x x x x x x x x Mean tender point pain x x x x x threshold a CGI-Severity b x x x x x PGI-Improvement x x x x x Brief Pain Inventory x x x x x x x x x BDI-II x x x x x BAI x x x x x Exploratory Measures SSI x Amplification scale x ED <V10-38 -

Study Period I Screening Phase Study Period II Acute Therapy Phase Visit 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ED <V10 Week -5 to -2-1 0 1 2 4 6 8 10 12 Health Outcomes Assessment SF-36 x x x QLDS x x x SDS x x x Laboratory Assessments Hematology x x x x Clinical chemistry x x x x x x and electrolyte group Urine drug screen x Serum pregnancy test x Urinalysis x Thyroid function test x Antinuclear antibody x C-reactive protein x Rheumatoid factor x ED: Early Discontinuation. a Qualified study personnel, as defined in Lilly training materials, performed these assessments. b A study physician administered the CGI-Severity in the presence of the patient. 2.7.6.1.2.2 試験成績 (1) 患者の内訳スクリーニングを受けた 555 例のうち, 無作為割り付けされたのは 207 例であり, 治験薬を 1 回以上投与されたのは 205 例であった. 治療期の完了例は 124 例 ( デュロキセチン群 58 例, プラセボ群 66 例 ), 中止例は 83 例 ( デュロキセチン群 46 例, プラセボ群 37 例 ) であった. - 39 -

図 2.7.6.1.2-2 患者の内訳 ( 治療期 ) M5.3.5.1-02, Figure HMBO.10.1. より引用. 治療期の中止理由は, 有害事象 29 例 ( デュロキセチン群 18 例, プラセボ群 11 例 ), 効果不十 分 22 例 ( デュロキセチン群 9 例, プラセボ群 13 例 ), 追跡不能 9 例 ( デュロキセチン群 6 例, プラセボ群 3 例 ) などであった. 有害事象の中止理由では群間で有意差は認められなかった. - 40 -

表 2.7.6.1.2-3 中止理由の内訳 ( 治療期 ) Primary Reason for Discontinuation Placebo 60 BID Total (N=103) (N=104) (N=207) P-value a Protocol completed 66 (64.1) 58 (55.8) 124 (59.9) 0.257 Adverse event 11 (10.7) 18 (17.3) 29 (14.0) 0.229 Protocol Violation 1 (1.0) 2 (1.9) 3 (1.4) 1.00 Lack of Efficacy 13 (12.6) 9 (8.7) 22 (10.6) 0.377 Unable to contact patient (lost to follow-up) 3 (2.9) 6 (5.8) 9 (4.3) 0.498 Physician decision 0 1 (1.0) 1 (0.5) 1.00 M5.3.5.1-02, Table HMBO.10.1. より引用. a Fisher's exact test. 例数 (%). (2) 解析対象集団全ての解析は ITT に基づいた. 無作為割り付けされた 207 例中, 有効性解析対象集団から除外されたのは 7 例であった. その内訳は, ベースライン後の FIQ 総スコアの欠測が 4 例,FIQ ( 痛み ) スコアの欠測が 3 例であった. (3) 患者背景因子患者背景因子のうち, 身長でデュロキセチン群とプラセボ群に有意差が認められた (p = 0.032). 表 2.7.6.1.2-4 患者背景因子 Variable Placebo (N=103) 60 BID (N=104) Total (N=207) P-value Origin [n (%)] No. of Patients 103 104 207 0.904 a African Descent 4 (3.9) 3 (2.9) 7 (3.4) Western Asian 0 1 (1.0) 1 (0.5) Caucasian 88 (85.4) 92 (88.5) 180 (87.0) East/Southeast Asian 2 (1.9) 1 (1.0) 3 (1.4) Hispanic 6 (5.8) 5 (4.8) 11 (5.3) Other 3 (2.9) 2 (1.9) 5 (2.4) Gender [n (%)] No. of Patients 103 104 207 > 0.999 a Female 92 (89.3) 92 (88.5) 184 (88.9) Male 11 (10.7) 12 (11.5) 23 (11.1) Age (yrs) No. of Patients 103 104 207 0.304 b Mean 48.25 49.91 49.09 Median 48.82 50.70 49.78 Standard Deviation 11.25 12.27 11.77 Minimum 18.75 19.13 18.75 Maximum 76.70 79.63 79.63-41 -

Variable Placebo (N=103) 60 BID (N=104) Total (N=207) P-value Height (cm) (Visit 1) No. of Patients 102 103 205 0.032 b Mean 163.08 165.74 164.42 Median 162.56 162.56 162.56 Standard Deviation 7.93 9.14 8.64 Minimum 137.16 152.40 137.16 Maximum 187.96 198.12 198.12 Unspecified 1 1 2 Weight (kg) (Visit 1) No. of Patients 101 102 203 0.188 b Mean 74.45 77.70 76.08 Median 72.64 75.36 74.46 Standard Deviation 16.59 18.06 17.38 Minimum 46.76 44.49 44.49 Maximum 127.12 133.93 133.93 Unspecified 2 2 4 Diagnosis of MDD (y, n) [n (%)] No. of Patients 103 104 207 0.476 a N 61 (59.2) 67 (64.4) 128 (61.8) Y 42 (40.8) 37 (35.6) 79 (38.2) FIQ Total Score (Visit 3) No. of Patients 101 103 204 0.398 b Mean 50.24 48.70 49.46 Median 52.69 50.62 51.41 Standard Deviation 13.32 14.73 14.04 Minimum 9.43 19.86 9.43 Maximum 72.93 75.49 75.49 Unspecified 2 1 3 FIQ Pain Score (Visit 3) No. of Patients 102 104 206 0.570 b Mean 7.02 6.88 6.95 Median 7.00 7.00 7.00 Standard Deviation 2.04 2.05 2.04 Minimum 0.00 2.00 0.00 Maximum 10.00 10.00 10.00 Unspecified 1 0 1 BPI Average Pain Score (Visit 3) No. of Patients 102 103 205 0.971 b Mean 6.11 6.14 6.12 Median 6.00 6.00 6.00 Standard Deviation 1.72 1.84 1.78 Minimum 2.00 2.00 2.00 Maximum 10.00 10.00 10.00 Unspecified 1 1 2 M5.3.5.1-02, Table HMBO.11.1,11.4. より引用. a Fisher's exact test. b ANOVA. - 42 -

(4) 有効性 (A) 主要評価項目 MMRM 解析の結果,FIQ 総スコアの最終変化量 ( 調整平均値 ± 標準誤差 ) は, デュロキセチン群で 13.46 ± 1.82, プラセボ群で 7.93 ± 1.73 であり, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した (p = 0.027). また,4 週時の変化量でも, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した (p = 0.005). なお, 共分散分析を用いた最終変化量 (LOCF) の比較では, 群間で有意差は認められなかった. 表 2.7.6.1.2-5 FIQ 総スコアの変化量 :MMRM 解析 Visit (Week) Treatment N LS mean LS mean change SE P-value vs. placebo a 4 (1) Placebo 102 47.14-2.11 1.23 60 BID 96 45.34-3.92 1.26 0.293 5 (2) Placebo 93 44.88-4.37 1.41 60 BID 87 42.71-6.55 1.45 0.273 6 (4) Placebo 87 43.67-5.58 1.41 60 BID 78 38.09-11.17 1.46 0.005 7 (6) Placebo 78 41.70-7.56 1.60 60 BID 67 38.18-11.08 1.70 0.128 8 (8) Placebo 73 41.61-7.64 1.82 60 BID 63 37.75-11.50 1.92 0.142 9 (10) Placebo 66 40.79-8.47 1.63 60 BID 61 38.41-10.84 1.69 0.306 10 (12) Placebo 65 41.32-7.93 1.73 60 BID 57 35.79-13.46 1.82 0.027 M5.3.5.1-02, Table HMBO.11.9. より引用. a MMRM 解析. モデル : 投与群, 評価時点, 実施施設, 投与群と評価時点の交互作用, ベースライン値, ベー スライン値と評価時点の交互作用. 共分散構造 : 無構造. 表 2.7.6.1.2-6 FIQ 総スコアの最終変化量 : 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Treatment 95% CI N Mean SD Mean SD LS mean SE Diff Lower Upper P-value a Placebo 102 50.68 12.63 44.04 16.93-6.37 1.60 60 BID 101 48.90 14.71 39.13 19.37-10.22 1.62-3.85-8.18 0.47 0.080 M5.3.5.1-02, Table HMBO.11.10. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. FIQ ( 痛み ) スコアの最終変化量 (MMRM 解析, 調整平均値 ± 標準誤差 ) は, デュロキセチン群で-1.98 ± 0.30, プラセボ群で-1.35 ± 0.29 であり, 群間で有意差は認められなかった. しかし,1 週時,2 週時及び 4 週時では, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善していた (p = 0.004,p < 0.001,p < 0.001). なお, 最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) の比較でも, 群間で有意差は認められなかった. - 43 -

表 2.7.6.1.2-7 FIQ ( 痛み ) スコアの変化量 :MMRM 解析 Visit (Week) Treatment N LS mean LS mean change SE P-value vs. placebo a 4 (1) Placebo 103 6.69-0.28 0.19 60 BID 101 5.92-1.05 0.19 0.004 5 (2) Placebo 94 6.34-0.62 0.22 60 BID 90 5.13-1.84 0.22 <0.001 6 (4) Placebo 88 6.12-0.85 0.24 60 BID 79 4.54-2.43 0.25 <0.001 7 (6) Placebo 81 5.63-1.34 0.27 60 BID 67 4.95-2.02 0.29 0.085 8 (8) Placebo 73 5.62-1.35 0.29 60 BID 64 4.91-2.06 0.31 0.089 9 (10) Placebo 67 5.66-1.31 0.27 60 BID 62 5.29-1.68 0.28 0.346 10 (12) Placebo 66 5.62-1.35 0.29 60 BID 57 4.99-1.98 0.30 0.130 M5.3.5.1-02, Table HMBO.11.11. より引用. a MMRM 解析. モデル : 投与群, 評価時点, 実施施設, 投与群と評価時点の交互作用, ベースライン値, ベー スライン値と評価時点の交互作用. 共分散構造 : 無構造. 表 2.7.6.1.2-8 FIQ ( 痛み ) スコアの最終変化量 : 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Treatment 95% CI N Mean SD Mean SD LS mean SE Diff Lower Upper P-value a Placebo 103 7.03 2.03 5.95 2.59-1.01 0.26 60 BID 101 6.90 2.01 5.32 2.90-1.62 0.27-0.61-1.32 0.10 0.093 M5.3.5.1-02, Table HMBO.11.12. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. 最終評価時の FIQ ( 痛み ) スコアの 30% 改善率 ( ベースラインから最終評価時に 30% 以上改善した症例の割合 ) は, デュロキセチン群で 34% (34/101 例 ), プラセボ群で 31% (32/103 例 ) であり, 群間で有意差は認められなかった. 表 2.7.6.1.2-9 FIQ ( 痛み ) スコアの 30% 改善率 Treatment N Responders n (%) Fisher's exact P-value Placebo 103 32 (31%) 60 BID 101 34 (34%) 0.765 M5.3.5.1-02, Table HMBO.11.17. より引用. 男女別の部分集団解析において,FIQ 総スコア及び FIQ ( 痛み ) スコアの最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) はともに, 女性集団ではデュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した ( それぞれ p = 0.029,p = 0.035). 一方, 男性集団では両項目ともプラセボ群の方が改善しており,FIQ ( 痛み ) スコアではプラセボ群はデュロキセチン群と比較して有意に改善した (p = 0.037). - 44 -

表 2.7.6.1.2-10 FIQ 総スコア及び FIQ ( 痛み ) スコアの男女別の部分集団解析 : 共分散分析 (LOCF) Item Baseline Change N Treatment n Strata Mean SD Mean SD LS mean P-value a FIQ Total Score Female 180 Placebo 91 50.79 12.98-5.82 14.59-5.69 0.029 60 BID 89 48.89 14.81-10.25 17.98-10.85 Male 23 Placebo 11 49.76 9.57-13.37 12.77-18.88 0.076 60 BID 12 48.95 14.59-6.21 13.92-9.20 FIQ Pain Score Female 181 Placebo 92 7.08 2.01-1.02 2.75-1.01 0.035 60 BID 89 6.91 2.00-1.74 2.93-1.83 Male 23 Placebo 11 6.64 2.25-1.55 1.92-2.26 0.037 60 BID 12 6.83 2.21-0.42 2.27-0.71 M5.3.5.1-02, Table HMBO.11.19.,11.20. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. (B) 副次評価項目 (a) BPI 疼痛重症度 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) では, 共分散分析 (LOCF) 及び MMRM 解析による最終変化量ともに, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した (p = 0.012, p = 0.008). その他の BPI 疼痛重症度 ( 最大の痛み, 最小の痛み, 現在の痛み ) の最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) でも, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した. 表 2.7.6.1.2-11 BPI 疼痛重症度の最終変化量 : 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Item 95% CI Treatment N Mean SD Mean SD LS Mean SE Diff P-value a Lower Upper Severity: Worst Pain Placebo 102 7.22 1.97 6.41 2.48-0.78 0.26 60 BID 101 7.22 1.96 5.63 2.93-1.60 0.26-0.81-1.51-0.11 0.023 Severity: Least Pain Placebo 102 4.54 2.20 4.24 2.62-0.31 0.23 60 BID 101 4.59 2.36 3.60 2.66-0.99 0.23-0.68-1.29-0.06 0.031 Severity: Average Pain Placebo 102 6.11 1.72 5.42 2.29-0.67 0.22 60 BID 100 6.13 1.79 4.68 2.57-1.43 0.22-0.76-1.35-0.17 0.012 Severity: Pain Right Now Placebo 102 5.81 2.29 5.09 2.67-0.77 0.25 60 BID 101 5.95 2.30 4.52 2.87-1.44 0.25-0.67-1.34 0.00 0.050 M5.3.5.1-02, Table HMBO.14.3.19. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. - 45 -

表 2.7.6.1.2-12 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の変化量 :MMRM 解析 Visit (Week) Treatment N LS mean Change SE P-value vs. placebo a 4 (1) Placebo 102 5.89-0.18 0.17 60 BID 99 5.28-0.80 0.17 0.010 5 (2) Placebo 93 5.69-0.38 0.19 60 BID 89 4.71-1.37 0.19 <0.001 6 (4) Placebo 87 5.53-0.55 0.21 60 BID 79 4.24-1.83 0.22 <0.001 7 (6) Placebo 81 5.10-0.98 0.23 60 BID 67 4.43-1.64 0.25 0.053 8 (8) Placebo 73 5.19-0.88 0.25 60 BID 63 4.51-1.57 0.26 0.055 9 (10) Placebo 67 5.03-1.05 0.24 60 BID 61 4.66-1.41 0.25 0.280 10 (12) Placebo 64 5.13-0.94 0.23 60 BID 57 4.25-1.83 0.24 0.008 M5.3.5.1-02, Table HMBO.14.3.18. より引用. a MMRM 解析. モデル : 投与群, 評価時点, 実施施設, 投与群と評価時点の交互作用, ベースライン値, ベースライン値と評価時点の交互作用. 共分散構造 : 無構造. (b) BPI 機能障害の程度 BPI 機能障害の程度の最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) では, 対人関係を除く 6 項目と 7 項目の平均で, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した. 表 2.7.6.1.2-13 BPI 機能障害の程度の最終変化量 : 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Item 95% CI Treatment N Mean SD Mean SD LS mean SE Diff P-value a Lower Upper General Activity Placebo 102 5.47 2.42 5.18 2.82-0.35 0.26 60 BID 101 5.50 2.72 4.18 3.06-1.42 0.26-1.07-1.76-0.37 0.003 Mood Placebo 102 5.21 2.66 4.49 2.86-0.79 0.27 60 BID 101 5.19 2.80 3.68 3.15-1.62 0.27-0.83-1.56-0.10 0.025 Walking Ability Placebo 102 5.23 2.54 4.64 2.77-0.69 0.25 60 BID 101 5.35 3.00 3.79 3.07-1.65 0.25-0.96-1.62-0.29 0.005 Normal Work Placebo 102 5.43 2.41 5.00 2.87-0.52 0.27 60 BID 101 5.60 2.62 4.07 3.02-1.59 0.27-1.07-1.78-0.36 0.003 Relationship with other People Placebo 102 4.58 2.82 3.67 2.99-0.86 0.28 60 BID 100 4.45 2.80 3.02 2.93-1.47 0.28-0.62-1.36 0.13 0.104 Sleep Placebo 102 6.51 2.96 6.07 2.93-0.32 0.29 60 BID 100 6.48 2.97 5.18 3.32-1.41 0.29-1.09-1.91-0.28 0.009-46 -

Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Item 95% CI Treatment N Mean SD Mean SD LS mean SE Diff P-value a Lower Upper Enjoyment of Life Placebo 102 5.89 2.64 4.90 3.05-0.94 0.29 60 BID 101 6.02 2.99 3.89 3.23-2.32 0.29-1.38-2.19-0.56 0.001 Average of seven questionnaires Placebo 102 5.47 2.25 4.85 2.58-0.68 0.24 60 BID 101 5.52 2.37 3.96 2.82-1.63 0.24-0.95-1.58-0.32 0.003 M5.3.5.1-02, Table HMBO.14.3.19. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. (c) PGI 改善度最終評価時の PGI 改善度では, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した (p = 0.031). 表 2.7.6.1.2-14 各評価時点の PGI 改善度 Visit (Week) Treatment n Mean SD P-value a 6 (4) Placebo 99 3.78 1.35 0.005 60 BID 95 3.22 1.52 8 (8) Placebo 77 3.35 1.36 0.003 60 BID 67 2.67 1.16 10 (12) Placebo 66 3.35 1.33 0.011 60 BID 62 2.71 1.30 Endpoint Placebo 99 3.66 1.53 0.031 60 BID 95 3.20 1.65 M5.3.5.1-02, Table HMBO.14.3.17. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設. (d) CGI 重症度 CGI 重症度の最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) では, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した (p = 0.010). 表 2.7.6.1.2-15 CGI 重症度の最終変化量 : 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Treatment 95% CI N Mean SD Mean SD LS mean SE Diff Lower Upper P-value a Placebo 97 4.26 0.88 3.94 1.11-0.28 0.1 60 BID 95 4.27 0.84 3.58 1.16-0.63 0.1-0.36-0.63-0.09 0.010 M5.3.5.1-02, Table HMBO.14.3.15. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. (e) SF-36 SF-36 の最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) では, 身体的側面のサマリースコア, 体の痛み, 全体的健康感, 心の健康, 身体機能, 及び活力で, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した. - 47 -

表 2.7.6.1.2-16 SF-36 の最終変化量 : 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Item 95% CI Treatment N Mean SD Mean SD LS mean SE Diff P-value a Lower Upper Physical Component Summary (PCS) Placebo 92 30.27 8.04 32.57 9.76 2.53 0.80 60 BID 91 29.25 8.82 34.60 10.03 5.49 0.81 2.97 0.79 5.14 0.008 Mental Component Summary (MCS) Placebo 92 43.95 10.30 45.25 10.88 0.52 1.05 60 BID 91 46.29 11.75 47.28 12.42 2.98 1.04 2.46-0.47 5.39 0.099 Bodily Pain Placebo 92 32.30 15.04 37.70 18.82 5.67 1.90 60 BID 92 31.43 16.11 46.58 21.18 15.32 1.89 9.65 4.52 14.79 <0.001 General Health Perceptions Placebo 92 49.92 21.17 53.39 21.04 3.86 1.43 60 BID 92 50.76 22.02 57.84 22.24 7.88 1.42 4.02 0.16 7.88 0.041 Mental Health Placebo 92 61.78 17.63 65.53 18.97 2.86 1.77 60 BID 92 65.52 20.47 70.67 20.87 8.24 1.74 5.39 0.48 10.29 0.032 Physical Functioning Placebo 92 45.54 22.26 49.06 24.46 3.82 1.69 60 BID 92 45.43 22.76 53.18 24.51 8.44 1.68 4.61 0.05 9.18 0.048 Role Limit Due to Emotional Placebo 92 56.16 42.49 57.25 42.03-2.88 4.41 60 BID 92 61.96 44.08 62.68 44.16 6.77 4.34 9.65-2.57 21.86 0.121 Role Limit Due to Physical Placebo 92 17.93 29.02 27.45 34.58 11.41 3.29 60 BID 92 16.03 25.83 29.35 36.80 15.48 3.28 4.07-4.82 12.96 0.368 Social Functions Placebo 92 56.66 21.80 62.50 22.85 4.37 2.19 60 BID 91 59.75 25.60 66.21 26.65 9.78 2.18 5.41-0.69 11.51 0.082 Vitality Placebo 92 24.11 18.62 27.61 19.70 4.40 1.88 60 BID 92 23.37 19.10 31.94 22.01 9.57 1.87 5.17-0.09 10.25 0.046 M5.3.5.1-02, Table HMBO.14.3.29. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. (f) BDI-II BDI-II の最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) では, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意差は認められなかった. 表 2.7.6.1.2-17 BDI-II の最終変化量 : 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Treatment 95% CI N Mean SD Mean SD LS mean SE Diff Lower Upper P-value a Placebo 89 13.21 8.91 12.12 10.46-1.06 0.85 60 BID 88 12.65 9.64 10.43 9.92-2.41 0.86-1.35-3.67 0.97 0.251 M5.3.5.1-02, Table HMBO.14.3.23. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. - 48 -

(5) 安全性 (A) 有害事象有害事象の発現率は, デュロキセチン群で 90.4% (94/104 例 ), プラセボ群で 74.8% (77/103 例 ) であった. 有害事象の発現率は, プラセボ群と比較してデュロキセチン群で有意に高かった. デュロキセチン群で発現率が 10% 以上の主な有害事象は, 不眠症, 頭痛, 悪心, 疲労, 口内乾燥であった. このうち, プラセボ群と比較してデュロキセチン群で発現率が有意に高い有害事象は, 不眠症, 口内乾燥であった. 表 2.7.6.1.2-18 いずれかの投与群の 5% 以上に発現した有害事象 有害事象名 Placebo (N=103) 60 BID (N=104) 全体 (N=207) P-value a 全体 77 (74.8) 94 (90.4) 171 (82.6) 0.003 不眠症 13 (12.6) 26 (25.0) 39 (18.8) 0.032 頭痛 12 (11.7) 21 (20.2) 33 (15.9) 0.128 悪心 10 (9.7) 17 (16.3) 27 (13.0) 0.215 疲労 7 (6.8) 16 (15.4) 23 (11.1) 0.075 下痢 10 (9.7) 8 (7.7) 18 (8.7) 0.631 口内乾燥 2 (1.9) 16 (15.4) 18 (8.7) 0.001 関節痛 9 (8.7) 5 (4.8) 14 (6.8) 0.284 鼻咽頭炎 10 (9.7) 4 (3.8) 14 (6.8) 0.105 不安 9 (8.7) 2 (1.9) 11 (5.3) 0.033 浮動性めまい 5 (4.9) 6 (5.8) 11 (5.3) > 0.999 四肢痛 7 (6.8) 4 (3.8) 11 (5.3) 0.373 副鼻腔炎 6 (5.8) 5 (4.8) 11 (5.3) 0.768 背部痛 7 (6.8) 3 (2.9) 10 (4.8) 0.214 便秘 1 (1.0) 9 (8.7) 10 (4.8) 0.019 腹痛 7 (6.8) 2 (1.9) 9 (4.3) 0.101 発疹 7 (6.8) 2 (1.9) 9 (4.3) 0.101 傾眠 2 (1.9) 7 (6.7) 9 (4.3) 0.170 睡眠障害 2 (1.9) 6 (5.8) 8 (3.9) 0.279 上気道感染 6 (5.8) 2 (1.9) 8 (3.9) 0.170 うつ病 6 (5.8) 1 (1.0) 7 (3.4) 0.065 MedDRA version 4.0. M5.3.5.1-02, Table HMBO.12.3. より引用. a Fisher's exact test. 例数 (%). (B) 死亡 死亡例は認められなかった. (C) その他の重篤な有害事象重篤な有害事象は, デュロキセチン群で 1 例 (1.0%) に発現したが, 治験責任医師により治験薬との因果関係は否定された. - 49 -

表 2.7.6.1.2-19 重篤な有害事象の一覧 年齢有害事象名因果投与群患者 ID 人種性別程度転帰中止 ( 歳 ) ( 基本語 ) 関係 60 BID 102-1230 Caucasian 男 39 大腿骨骨折高度 --- なしなし MedDRA version 4.0. (D) 重要な有害事象投与中止に至った有害事象は, デュロキセチン群で 17.3% (18/104 例 ), プラセボ群で 10.7% (11/103 例 ) に発現した. デュロキセチン群で発現率が 1% 以上の事象は, 不眠症, 傾眠, 下痢, 悪心, 上腹部痛, 筋緊張亢進, 偏頭痛, 散瞳, 神経過敏, 寝汗, 全身性皮疹, 多汗であった. このうち, プラセボ群と比較してデュロキセチン群で発現率が有意に高い事象はなかった. 表 2.7.6.1.2-20 中止に至った有害事象 有害事象名 Placebo (N=103) 60 BID (N=104) Total (N=207) P-value a 全体 11 (10.7) 18 (17.3) 29 (14.0) 0.229 不眠症 1 (1.0) 4 (3.8) 5 (2.4) 0.369 傾眠 0 3 (2.9) 3 (1.4) --- うつ病 2 (1.9) 0 2 (1.0) --- 下痢 0 2 (1.9) 2 (1.0) --- 悪心 1 (1.0) 1 (1.0) 2 (1.0) --- 上腹部痛 0 1 (1.0) 1 (0.5) --- 不安 1 (1.0) 0 1 (0.5) --- 便秘 1 (1.0) 0 1 (0.5) --- 筋緊張亢進 0 1 (1.0) 1 (0.5) --- 関節腫脹 1 (1.0) 0 1 (0.5) --- 偏頭痛 0 1 (1.0) 1 (0.5) --- 散瞳 0 1 (1.0) 1 (0.5) --- 神経過敏 0 1 (1.0) 1 (0.5) --- 寝汗 0 1 (1.0) 1 (0.5) --- 強迫性障害 1 (1.0) 0 1 (0.5) --- 前立腺炎 1 (1.0) 0 1 (0.5) --- 全身性皮疹 0 1 (1.0) 1 (0.5) --- 皮疹 1 (1.0) 0 1 (0.5) --- 坐骨神経痛 1 (1.0) 0 1 (0.5) --- 多汗 0 1 (1.0) 1 (0.5) --- MedDRA version 4.0. M5.3.5.1-02, Table HMBO.12.5. より引用. a Fisher's Exact test. 例数 (%). - 50 -

(E) 臨床検査 生理学的検査 ( バイタルサイン ) 心電図検査 (a) 臨床検査ベースラインから最終評価時までの平均変化量について, デュロキセチン群でプラセボ群と比較して,AST,CK 及びコレステロールでは程度はわずかではあるがベースラインからの有意な増加が, カルシウム, クロールでは有意な減少が認められた. しかし, これらの変化は臨床的に問題となるものではなかった. (b) バイタルサイン 体重バイタルサイン 体重では, ベースラインから最終評価時までの平均変化量について, 群間で有意差は認められなかった. (c) 心電図 QTcB 及び QTcF のベースラインから最終評価時までの変化量では, 群間で有意差は認められなかった.QT 間隔はデュロキセチン群で有意な減少が認められたが, これは心拍数の増加に起因するもので臨床的に問題となるものではなかった. 2.7.6.1.2.3 結論主要評価項目 2 項目のうち,FIQ 総スコアの最終変化量 (MMRM 解析 ) は, プラセボ群と比較してデュロキセチン群で有意に改善した. 一方,FIQ ( 痛み ) スコアの最終変化量 (MMRM 解析 ) では, プラセボ群よりデュロキセチン群で改善したが, 群間に有意差は認められなかった. 副次評価項目である BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) では,MMRM 解析及び共分散分析 (LOCF) による最終変化量ともに, プラセボ群と比較してデュロキセチン群で有意に改善した. その他, PGI 改善度,BPI 機能障害の程度などの副次評価項目に加え,QOL の評価指標である SF-36 でも, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意な改善を示した. 女性被験者を対象とした分集団解析では,FIQ 総スコア及び FIQ ( 痛み ) スコアともに, 最終変化量 (MMRM 解析 ) は, プラセボ群と比較してデュロキセチン群で有意に改善した. 男性被験者では, デュロキセチン群よりプラセボ群での改善が大きかったが, 本治験の男性被験者は少数であり, 評価は困難であると考えられた. 本治験中に死亡例は認められなかった. 重篤な有害事象は, デュロキセチン群で 1 例 (1.0%) に発現したが, 治験責任医師により治験薬との因果関係は否定された. また, 有害事象の発現状況は, これまでに他の疾患でデュロキセチン投与時に認められた有害事象と類似していた. 以上より, 線維筋痛症に対する有効な治療法として, デュロキセチン 60 mg BID を引き続き評価する結果が得られたと考えられた. - 51 -

2.7.6.1.3 HMCA 2.7.6.1.3.1 試験方法 表 2.7.6.1.3-1 試験方法の概要 項目 Protocol No. 実施地域種類目的治験デザイン主な選択基準主な除外基準 内容 HMCA 米国多施設共同, 無作為化, 二重盲検, 並行群間, プラセボ対照主要目的 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) を用い, プラセボと比較したデュロキセチン 60 mg BID の線維筋痛症患者に対する有効性を評価する. 副次目的副次評価項目を用いてデュロキセチン 60 mg QD 及び 60 mg BID の有効性, 安全性, 及び QOL に対する効果を評価する. 本試験は, 観察期である第 1 期 ( スクリーニング期 ),12 週間の二重盲検期である第 2 期 ( 治療期 ),1 週間の漸減期である第 3 期から成る. 基準を満たした被験者は, 大うつ病性障害の有無を層別因子として, デュロキセチン 60 mg BID,60 mg QD, プラセボのいずれかに 1:1:1 の割合で無作為に割り付けられた. 第 2 期では二重盲検下で 12 週間の投与, 第 3 期では盲検下で 1 週間の漸減投与した. 第 2 期では,60 mg BID 群は,60 mg QD を 3 日間投与後に 60 mg BID とした. 第 3 期 ( 漸減期 ) では,60 mg QD 群は 30 mg QD を,60 mg BID 群は 60 mg QD を 4 日間投与後, プラセボを投与した. 18 歳以上の女性外来患者. ACR による線維筋痛症の診断基準 (3 ヶ月以上持続する疼痛があること,18 ヶ所の圧痛点のうち 11 ヶ所以上に疼痛があること ) を満たす患者. Visit 2 で BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) が 4 以上の患者. Visit 1 来院前 30 日以内に他の治験薬が投与された患者. 過去にデュロキセチンの治験を完了又は中止した患者. 大うつ病性障害を除き, 過去 1 年以内に DSM-IV 診断基準 I 軸の疾患が主診断された患者. 双極性障害や統合失調感情障害の患者, その他,DSM-IV 診断基準 I 軸に該当する精神症状がある患者, 又はそれらの既往がある患者. DSM-IV 診断基準 II 軸の疾患があり, 治験遵守に影響があると治験責任医師が判断した患者. 自殺の危険性がある患者. 過去 1 年以内に薬物乱用, 又は薬物依存がある患者 ( ただしニコチン及びカフェインは除く ). 乱用物質又は併用禁止薬に対する尿中薬物スクリーニングが陽性の患者. 妊娠中又は授乳中の患者. 線維筋痛症の痛みと区別することが困難である痛み, 又は判定を妨げるような疾患 [ 外傷, 骨構造や関節の疾患 ( 変形性関節症や滑液包炎, 腱炎など )] に関係する痛みがある患者. リウマチ性関節炎, 炎症性関節炎, 感染性関節炎, 又は自己免疫疾患 (SLE など ) の既往 合併を有する患者. Visit 1 で以下の臨床検査値に該当する患者. CRP level > 0.287 mg/dl Antinuclear Antibody level 1/160 リウマチ因子 15 IU/mL 重篤又は不安定な心臓血管, 肝臓, 腎臓, 呼吸器, 血液学的, 症候性末梢血管 - 52 -

項目 目標症例数 症例数の設定根拠 治験薬 内容の各疾患, もしくは他の病状 ( 不安定高血圧や甲状腺機能異常を含む ) を有する患者. 治験参加に危険を伴う, 又は治験期間中に入院の可能性があると治験責任医師が判断した精神状態の患者. Visit 1 での ALT が基準値上限の 1.5 倍を上回る患者. Visit 1 時点で併用禁止薬を服薬中の患者. Visit 2 前 14 日以内に MAO 阻害薬が投与された患者. Visit 2 前 30 日以内にフルオキセチンが投与された患者. 過去に複数回の重度の薬剤アレルギー反応を示した患者. 甲状腺刺激ホルモン異常の患者. 345 例約 345 例を 60 mg BID,60 mg QD, 又はプラセボに 1:1:1 で割り付けた. 各群約 115 例では,BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) のベースラインから最終評価時の平均変化量の 60 mg BID とプラセボ群との群間差 1.2 を検出できる検出力は 80% 以上となる. 症例数は, 標準偏差を 2.66, 中止率を 30% と仮定し, 有意水準を両側 0.05 として算出した. デュロキセチンカプセル : デュロキセチン 30 mg を含有するカプセルプラセボカプセル : デュロキセチンカプセルと識別不能なカプセル 2 カプセルを 1 日 2 回 ( 朝, 夕 ) 経口投与 投与方法投与期間 13 週間 ( 治療期 12 週間, 漸減期 1 週間 ) 評価項目 検定 解析方法 有効性主要 :BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) 副次 :FIQ 総スコア,BPI 疼痛重症度 ( 現在の痛み, 最大の痛み, 最小の痛み ), BPI 機能障害の程度,CGI 重症度,PGI 改善度など QOL SF-36 など安全性有害事象, 臨床検査, 心電図, バイタルサイン有効性及び安全性の解析は全て ITT に基づいて行った. 治療効果は有意水準両側 0.05, 交互作用は有意水準 0.10 で評価した. 多重性の調整は行わなかった. 主要解析では, 投与群, 実施施設, 投与群と実施施設の交互作用, ベースライン値を因子とした共分散分析を用いた. 交互作用が有意でない場合は, 交互作用を含まない共分散分析モデルを用いて治療効果を評価し,BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) のベースラインから急性治療期最終評価時までの変化量を 60 mg BID 群とプラセボ群とで比較した. 副次解析では, 主要解析と同様の共分散分析, 又は, 投与群, 実施施設, 評価時点, 及び投与群と評価時点の交互作用を固定効果, ベースライン値, ベースライン値と評価時点の交互作用を共変量とした MMRM 解析を用いた. 安全性の解析では,Fisher's exact test を用いて投与群間の有害事象の発現率を比較した. 治験期間 20 年月日 ~20 年月日 - 53 -

図 2.7.6.1.3-1 治験デザイン M5.3.5.1-03, Figure HMCA.9.1. より引用. - 54 -

表 2.7.6.1.3-2 実施スケジュール Description Study Period I Screening Phase Study Period II Acute Therapy Phase Study Period III Discontinuation Phase Visit 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ED <V10 Week -5 to -1 0 1 2 4 6 8 10 12 13 Clinic assessments Informed consent x Demographics x Medical history x Complete physical x x x exam Consumptive habits x Historical illness x a and previous medications ACR criteria for x fibromyalgia MINI b (MDD x diagnosis and others) Height x Weight x x x ECG x Patient summary x x Blood pressure x x x x x x x x x x x (sitting), heart rate Preexisting x a x x x x x x x x x x conditions and adverse events Concomitant x a x x x x x x x x x x medications Study drug Dispense drug x x x x x x x x Return drug/accountability x x x x x x x x x - 55 -

Description Study Period I Screening Phase Study Period II Acute Therapy Phase Study Period III Discontinuation Phase Visit 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ED <V10 Week -5 to -1 0 1 2 4 6 8 10 12 13 Efficacy measurements FIQ x x x x x x x x x Tender point pain x x x x x threshold b CGI-Severity c x x x x x PGI-Improvement x x x x Brief Pain Inventory x x x x x x x x x HAMD17 b x x x x x Health outcomes assessment SF-36 x x x QLDS x x x SDS x x x Laboratory assessments Hematology x Clinical chemistry x x x x x x and electrolyte group Urine drug screen x Serum pregnancy x test Urinalysis x Thyroid function x test Antinuclear x antibody C-reactive protein x x x Rheumatoid factor x ED: Early discontinuation a Recorded on Source document at Visit 1 and entered on CRF at Visit 2. b Qualified study personnel, as defined in Lilly training materials, must perform these assessments. c A study physician must administer the CGI-Severity in the presence of the patient or after having been in the presence of the patient. - 56 -

2.7.6.1.3.2 試験成績 (1) 患者の内訳スクリーニングを受けた 746 例のうち, 無作為割り付けされたのは 354 例 (60 mg QD 群 :118 例,60 mg BID 群 :116 例, プラセボ群 :120 例 ) であり, 治験薬を 1 回以上投与されたのは 353 例であった. 治療期の完了例は 216 例 (60 mg QD 群 77 例,60 mg BID 群 71 例, プラセボ群 68 例 ), 中止例は 138 例であり, 漸減期の中止例は 1 例であった. 図 2.7.6.1.3-2 患者の内訳 ( 治療期 ) M5.3.5.1-02, Figure HMCA.10.1. より引用. - 57 -

治療期の中止理由は, 有害事象 66 例 (60 mg QD 群 25 例,60 mg BID 群 27 例, プラセボ群 14 例 ), 追跡不能 10 例 (60 mg QD 群 1 例,60 mg BID 群 5 例, プラセボ群 4 例 ) などであった. 中止理由で群間に有意差が認められたのは, 有害事象, 効果不十分, 同意の撤回であった. 表 2.7.6.1.3-3 中止理由の内訳 ( 治療期 ) 1) 2) 3) P-value TOTAL Placebo 60 QD 60 BID (N=354) Overall 1 vs. 2 1 vs. 3 2 vs. 3 (N=120) (N=118) (N=116) Adverse event 14 (11.7) 25 (21.2) 27 (23.3) 66 (18.6) 0.041 0.055 0.025 0.754 Unable to contact patient 4 (3.3) 1 (0.8) 5 (4.3) 10 (2.8) 0.251 0.370 0.746 0.118 (lost to follow-up) Personal conflict or other 1 (0.8) 3 (2.5) 4 (3.4) 8 (2.3) 0.329 0.368 0.207 0.721 patient decision Physician decision 0 (0.0) 1 (0.8) 0 (0.0) 1 (0.3) 0.661 0.496 1.00 Noncompliance 1 (0.8) 3 (2.5) 1 (0.9) 5 (1.4) 0.540 0.368 1.00 0.622 Protocol violation 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.3) 1.00 1.00 1.00 Lack of efficacy 18 (15.0) 7 (5.9) 4 (3.4) 29 (8.2) 0.004 0.033 0.003 0.539 Withdrawal of informed 13 (10.8) 1 (0.8) 4 (3.4) 18 (5.1) 0.002 0.001 0.042 0.211 consent M5.3.5.1-03, Table HMCA.10.1. より引用. a Fisher's exact test. (2) 解析対象集団全ての解析は ITT に基づいた. 主要評価項目の解析では, 無作為化された 354 例中, ベースライン値又は最終評価値が欠測による各群 2 例を除く 348 例を解析対象とした. (3) 患者背景因子患者背景因子のいずれの項目も, 群間で有意差は認められなかった. 表 2.7.6.1.3-4 患者背景因子 Placebo (N=120) 60 QD (N=118) 60 BID (N=116) Total (N=354) P-value Variable Origin [no. (%)] No. of patients 120 118 116 354 0.997 a African Descent 3 (2.5) 2 (1.7) 2 (1.7) 7 (2.0) Caucasian 107 (89.2) 106 (89.8) 104 (89.7) 317 (89.5) East/Southeast Asia 0 0 1 (0.9) 1 (0.3) Hispanic 10 (8.3) 10 (8.5) 9 (7.8) 29 (8.2) Age (yrs) No. of patients 120 118 116 354 0.100 b Mean 49.19 48.33 51.28 49.59 Median 49.87 49.41 52.39 50.78 Standard deviation 11.83 10.54 9.97 10.86 Minimum 20.05 20.01 23.31 20.01 Maximum 79.59 76.67 75.34 79.59-58 -

Placebo (N=120) 60 QD (N=118) 60 BID (N=116) Total (N=354) P-value Variable Gender [no. (%)] No. of patients 120 118 116 354 Female 120 (100) 118 (100) 116 (100) 354 (100) Height (cm) (visit 2) No. of patients 120 118 116 354 0.394 b Mean 163.32 161.98 162.67 162.66 Median 165.10 162.56 162.56 162.56 Standard deviation 7.92 7.80 7.70 7.81 Minimum 127.00 134.62 132.08 127.00 Maximum 177.80 177.80 180.34 180.34 Weight (kg) (visit 2) No. of patients 120 117 116 353 0.281 b Mean 78.28 74.79 76.40 76.50 Median 76.95 71.73 71.73 73.09 Standard deviation 15.94 16.96 17.98 16.98 Minimum 51.30 43.13 43.13 43.13 Maximum 130.75 136.20 129.84 136.20 Unspecified 0 1 0 1 Diagnosis of MDD (y, n) [n (%)] No. of Patients 120 118 116 354 0.856 a N 88 (73.3) 89 (75.4) 84 (72.4) 261 (73.7) Y 32 (26.7) 29 (24.6) 32 (27.6) 93 (26.3) FIQ Total Score (Visit 2) No. of patients 117 116 115 348 0.501 b Mean 53.09 51.36 52.49 52.32 Median 53.55 52.72 52.26 53.12 Standard deviation 12.37 12.21 12.71 12.42 Minimum 16.61 15.43 20.00 15.43 Maximum 77.49 76.49 76.92 77.49 Unspecified 3 2 1 6 BPI Q3 Average Pain Score (Visit 2) No. of patients 120 118 116 354 0.701 b Mean 6.52 6.37 6.37 6.42 Median 6.00 6.00 6.00 6.00 Standard deviation 1.49 1.41 1.60 1.50 M5.3.5.1-03, Table HMCA.11.1.,11.2. より引用. a Frequencies are analyzed using a Fisher's exact test. b Means are analyzed using a Type III Sum of Squares analysis of variance. (4) 有効性 (A) 主要評価項目 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 ( 共分散分析,LOCF, 調整平均値 ± 標準誤差 ) は,60 mg QD 群で 2.39 ± 0.22,60 mg BID 群で 2.40 ± 0.22, プラセボ群で 1.16 ± 0.21 であり,60 mg QD 群及び 60 mg BID 群ともにプラセボ群と比較して有意に改善した (p < 0.001). MMRM による解析でも, 最終変化量は 60 mg QD 群及び 60 mg BID 群ともにプラセボ群と比較して有意に改善した (p<0.001). また,1 週から治療期終了まで,60 mg QD 群及び - 59 -

60 mg BID 群ともにプラセボ群と比較して有意に改善した. 表 2.7.6.1.3-5 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 : 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Treatment LS 95% CI N Mean SD Mean SD SE Diff mean Lower Upper P-value a Placebo 118 6.47 1.47 5.22 2.36-1.16 0.21 - - - - 60 QD 116 6.38 1.41 3.97 2.45-2.39 0.22-1.23-1.82-0.64 <0.001 60 BID 114 6.36 1.60 3.94 2.29-2.40 0.22-1.24-1.83-0.65 <0.001 M5.3.5.1-03, Table HMCA.11.7. より引用. a 共分散分析. モデル : 実施施設, 投与群, ベースライン値. 表 2.7.6.1.3-6 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の変化量 :MMRM 解析 Visit (Week) Treatment N LS mean Change SE P-value a vs. placebo 3 (1) Placebo 118 6.02-0.41 0.17 60 QD 116 4.95-1.49 0.17 <0.001 60 BID 114 4.77-1.66 0.17 <0.001 4 (2) Placebo 111 5.54-0.90 0.20 60 QD 100 4.45-1.99 0.20 <0.001 60 BID 98 4.30-2.13 0.21 <0.001 5 (4) Placebo 100 5.27-1.16 0.21 60 QD 95 4.25-2.18 0.21 <0.001 60 BID 91 4.21-2.23 0.22 <0.001 6 (6) Placebo 88 4.97-1.46 0.23 60 QD 88 4.15-2.28 0.23 0.011 60 BID 82 3.80-2.64 0.23 <0.001 7 (8) Placebo 81 4.95-1.49 0.23 60 QD 84 4.11-2.33 0.23 0.011 60 BID 79 3.77-2.66 0.24 <0.001 8 (10) Placebo 70 5.22-1.21 0.25 60 QD 83 4.07-2.37 0.24 0.001 60 BID 76 3.71-2.73 0.25 <0.001 9 (12) Placebo 69 5.00-1.44 0.25 60 QD 78 3.58-2.86 0.24 <0.001 60 BID 72 3.68-2.75 0.25 <0.001 M5.3.5.1-03, Table HMCA.11.8. より引用. a MMRM 解析. モデル : 投与群, 評価時点, 実施施設, 投与群と評価時点の交互作用, ベースライン値, ベー スライン値と評価時点の交互作用. 共分散構造 : 無構造. BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) に対するデュロキセチンの直接鎮痛効果は,60 mg QD 群では 75.7%,60 mg BID 群では 87.5% であり, 直接鎮痛効果はいずれも有意であった ( それぞれ p = 0.006,p = 0.001)(M5.3.5.1-03, Figure HMCA.11.3. より引用 ). BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の 30% 改善率 ( ベースラインから最終評価時に 30% 以上改善した症例の割合と定義 ) は,60 mg QD 群及び 60 mg BID 群ともにプラセボ群と比較して有意に高かった. - 60 -

表 2.7.6.1.3-7 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の 30% 改善率 Treatment N Responders n (%) Pairwise P-value a vs. placebo Placebo 118 39 (33%) 60 QD 116 64 (55%) <0.001 60 BID 114 61 (54%) 0.002 M5.3.5.1-03, Table HMCA.11.14. より引用. a Fisher's exact test. (B) 副次評価項目 (a) FIQ 総スコア FIQ 総スコアの最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) は,60 mg QD 群及び 60 mg BID 群ともにプラセボ群と比較して有意差が認められた. 表 2.7.6.1.3-8 FIQ 総スコアの最終変化量 : 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Treatment 95% CI N Mean SD Mean SD LS mean SE Diff Lower Upper P-value a Placebo 115 52.96 12.41 44.21 16.32-8.35 1.53 60 QD 114 51.45 12.24 34.97 17.72-16.72 1.53-8.38-12.58-4.17 <0.001 60 BID 112 52.52 12.76 35.31 18.35-16.81 1.54-8.46-12.68-4.25 <0.001 M5.3.5.1-03, Table HMCA.11.10. より引用. a 共分散分析. モデル : 実施施設, 投与群, ベースライン値. (b) BPI 疼痛重症度 ( 最大の痛み, 最小の痛み, 現在の痛み ) BPI 疼痛重症度 ( 最大の痛み, 最小の痛み, 現在の痛み ) の最終変化量 ( 共分散分析, LOCF) は,60 mg QD 群及び 60 mg BID 群ともにプラセボ群と比較して有意差が認められた. 表 2.7.6.1.3-9 BPI 疼痛重症度 ( 最大の痛み, 最小の痛み, 現在の痛み ) の最終変化量 : 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Item 95% CI Treatment N Mean SD Mean SD LS mean SE Diff P-value a Lower Upper Pain at its worst in last 24 hrs Placebo 118 7.27 1.98 5.94 2.71-1.35 0.24 60 QD 115 7.31 1.63 4.80 2.69-2.53 0.25-1.18-1.85-0.50 <0.001 60 BID 114 7.39 1.87 4.96 2.73-2.37 0.25-1.02-1.69-0.34 0.003 Pain at its least in last 24 hrs Placebo 118 4.50 2.10 3.99 2.34-0.58 0.20 60 QD 116 4.53 2.06 2.82 2.22-1.77 0.20-1.19-1.73-0.65 <0.001 60 BID 114 4.84 2.20 2.93 2.24-1.76 0.20-1.18-1.72-0.63 <0.001-61 -

Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Item 95% CI Treatment N Mean SD Mean SD LS mean SE Diff P-value a Lower Upper Pain right now Placebo 118 6.23 2.15 5.04 2.58-1.15 0.23 60 QD 116 6.12 2.14 3.77 2.67-2.40 0.23-1.24-1.87-0.61 <0.001 60 BID 114 6.31 2.10 3.89 2.60-2.33 0.23-1.17-1.81-0.54 <0.001 M5.3.5.1-03, Table HMCA.14.3.2. より引用. a 共分散分析. モデル : 実施施設, 投与群, ベースライン値. (c) BPI 機能障害の程度 BPI 機能障害の程度の最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) は, 全ての項目と 7 項目の平均で 60 mg QD 群及び 60 mg BID 群ともにプラセボ群と比較して有意差が認められた. 表 2.7.6.1.3-10 BPI 機能障害の程度の最終変化量 : 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Item 95% CI Treatment N Mean SD Mean SD LS mean SE Diff P-value a Lower Upper General activity Placebo 118 5.94 2.39 4.73 2.65-1.27 0.24 60 QD 116 6.09 2.54 3.47 2.83-2.53 0.25-1.26-1.94-0.58 <0.001 60 BID 114 5.72 2.68 3.42 2.83-2.34 0.25-1.07-1.76-0.39 0.002 Mood Placebo 117 5.89 2.62 4.49 2.95-1.46 0.24 60 QD 116 5.45 2.77 2.70 2.80-2.94 0.24-1.48-2.14-0.82 <0.001 60 BID 114 5.86 2.59 2.83 2.82-2.87 0.24-1.42-2.08-0.75 <0.001 Walking ability Placebo 118 5.42 2.72 4.28 2.69-1.12 0.23 60 QD 116 5.33 2.76 3.35 2.93-2.01 0.24-0.89-1.53-0.24 0.007 60 BID 114 5.63 2.94 2.96 2.82-2.53 0.24-1.41-2.06-0.76 <0.001 Normal work Placebo 118 5.97 2.40 4.75 2.55-1.20 0.23 60 QD 116 5.97 2.44 3.39 2.77-2.57 0.23-1.36-2.00-0.73 <0.001 60 BID 114 5.82 2.55 3.40 2.88-2.47 0.24-1.26-1.91-0.62 <0.001 Relation People Placebo 118 5.04 2.81 3.73 2.69-1.31 0.21 60 QD 115 4.34 2.95 2.09 2.52-2.49 0.21-1.18-1.77-0.58 <0.001 60 BID 113 5.03 2.94 2.32 2.50-2.49 0.21-1.18-1.77-0.59 <0.001 Sleep Placebo 118 7.21 2.39 5.56 3.05-1.71 0.28 60 QD 116 7.26 2.45 4.64 3.33-2.67 0.29-0.96-1.74-0.18 0.016 60 BID 114 7.49 2.59 4.68 3.22-2.69 0.29-0.98-1.76-0.20 0.014 Enjoy of life Placebo 118 6.47 2.59 4.69 2.94-1.68 0.25 60 QD 116 5.91 2.89 3.21 2.99-2.90 0.26-1.22-1.92-0.52 <0.001 60 BID 114 6.37 2.79 3.42 3.16-2.89 0.26-1.21-1.91-0.51 <0.001 Average Interference Score Placebo 118 5.99 2.06 4.60 2.49-1.43 0.21 60 QD 116 5.77 2.13 3.27 2.58-2.57 0.22-1.14-1.74-0.54 <0.001 60 BID 114 5.99 2.33 3.29 2.58-2.58 0.22-1.15-1.75-0.55 <0.001 M5.3.5.1-03, Table HMCA.14.3.2. より引用. a 共分散分析. モデル : 実施施設, 投与群, ベースライン値. - 62 -

(d) PGI 改善度 PGI 改善度は, 最終評価時では 60 mg QD 群及び 60 mg BID 群ともにプラセボ群と比較して有意差が認められた. 表 2.7.6.1.3-11 最終評価時の PGI 改善度 Treatment N Endpoint Mean SD P-value a Placebo 111 3.712 1.498 60 QD 113 3.114 1.769 0.005 60 BID 111 3.063 1.734 0.003 M5.3.5.1-03, Table HMCA.14.3.10. より引用. a 共分散分析. モデル : 実施施設, 投与群. (e) CGI 重症度 CGI 重症度の最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) は,60 mg QD 群及び 60 mg BID 群ともにプラセボ群と比較して有意差が認められた. 表 2.7.6.1.3-12 CGI 重症度の最終変化量 : 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Treatment 95% CI N Mean SD Mean SD LS mean SE Diff Lower Upper P-value a Placebo 111 4.20 0.92 3.68 1.04-0.44 0.10 60 QD 112 4.04 0.91 3.22 1.21-0.84 0.10-0.40-0.68-0.12 0.005 60 BID 111 4.15 0.82 3.25 1.15-0.84 0.10-0.40-0.68-0.12 0.005 M5.3.5.1-03, Table HMCA.14.3.8. より引用. a 共分散分析. モデル : 実施施設, 投与群, ベースライン値. (f) SF-36 SF-36 の最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) のうち,60 mg QD 群及び 60 mg BID 群ともにプラセボ群と比較して有意差が認められた下位尺度は, 精神的側面の QOL サマリースコア, 体の痛み, 心の健康, 日常役割機能 ( 精神 ), 日常役割機能 ( 身体 ), 活力であった. さらに, 60 mg QD 群は社会生活機能で,60 mg BID 群は身体機能で, プラセボと比較して有意差が認められた. 表 2.7.6.1.3-13 SF-36 の最終変化量 : 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Item LS 95% CI Treatment N Mean SD Mean SD SE Diff P-value a mean Lower Upper Physical Component Summary (PCS) Placebo 110 28.81 7.47 31.97 8.42 2.96 0.78 60 QD 111 28.77 7.56 33.55 10.51 4.63 0.78 1.67-0.48 3.82 0.127 60 BID 107 28.65 7.91 33.83 9.68 4.85 0.79 1.89-0.28 4.06 0.087-63 -

Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Item LS 95% CI Treatment N Mean SD Mean SD SE Diff P-value a mean Lower Upper Mental Component Summary (MCS) Placebo 110 42.72 10.90 44.99 12.15 2.56 0.96 60 QD 111 42.20 11.15 49.73 10.28 7.28 0.95 4.72 2.10 7.34 <0.001 60 BID 107 43.41 11.89 49.75 11.00 6.71 0.97 4.15 1.50 6.80 0.002 Bodily Pain Placebo 110 29.78 14.29 38.51 17.68 8.31 1.78 60 QD 111 30.79 14.51 47.23 20.91 16.51 1.77 8.20 3.32 13.07 0.001 60 BID 109 29.64 15.48 46.02 20.15 15.58 1.78 7.27 2.37 12.17 0.004 General Health Perceptions Placebo 110 48.36 22.59 54.54 22.42 6.39 1.47 60 QD 111 46.44 20.90 55.52 21.99 9.01 1.46 2.62-1.41 6.66 0.202 60 BID 108 48.69 23.41 58.16 23.59 9.81 1.48 3.42-0.65 7.48 0.099 Mental Health Placebo 110 61.18 18.37 64.85 18.92 3.78 1.51 60 QD 111 61.23 19.93 72.20 16.75 10.84 1.50 7.06 2.92 11.20 <0.001 60 BID 109 61.76 20.13 74.27 18.67 12.78 1.51 9.00 4.84 13.17 <0.001 Physical Functioning Placebo 110 39.92 20.31 47.56 23.14 7.66 1.86 60 QD 111 38.76 22.48 51.41 25.60 12.15 1.84 4.48-0.60 9.57 0.084 60 BID 109 38.57 22.69 52.45 24.03 13.16 1.85 5.49 0.38 10.61 0.035 Role Limit Due to Emotional Placebo 110 48.33 41.26 53.64 43.80 8.54 3.64 60 QD 111 41.44 40.75 68.17 40.05 24.56 3.61 16.02 6.05 25.99 0.002 60 BID 108 48.77 44.28 67.59 40.37 20.77 3.65 12.23 2.19 22.27 0.017 Role Limit Due to Physical Placebo 110 14.32 23.82 19.09 29.51 4.52 3.21 60 QD 111 12.84 26.30 30.63 35.47 16.54 3.19 12.01 3.22 20.81 0.008 60 BID 108 15.35 26.48 33.10 38.34 17.54 3.22 13.02 4.15 21.90 0.004 Social Functions Placebo 110 52.84 24.75 62.39 25.20 9.57 2.07 60 QD 111 52.93 26.49 69.59 24.58 16.39 2.06 6.83 1.15 12.5 0.019 60 BID 109 52.98 26.73 66.40 24.46 13.15 2.07 3.59-2.12 9.30 0.217 Vitality Placebo 110 20.59 16.33 27.59 20.58 5.75 2.09 60 QD 111 22.58 18.53 37.79 22.93 14.98 2.07 9.23 3.51 14.95 0.002 60 BID 109 23.94 19.00 37.29 25.05 13.56 2.08 7.81 2.04 13.58 0.008 M5.3.5.1-03, Table HMCA.14.3.15. より引用. a 共分散分析. モデル : 実施施設, 投与群, ベースライン値. (5) 安全性 (A) 有害事象有害事象の発現率は,60 mg QD 群で 92.4% (109/118 例 ),60 mg BID 群で 90.5% (105/116 例 ), プラセボ群で 79.2% (95/120 例 ) であった. 有害事象発現率は, プラセボ群と比較してデュロキセチン群で有意に高かった. デュロキセチンのいずれかの群で発現率が 10% 以上の主な有害事象は, 悪心, 不眠症, 頭痛, 口内乾燥, 疲労, 浮動性めまい, 便秘, 下痢, 傾眠, 食欲減退であった. このうち, プラセボ群と比較して発現率が有意に高かった有害事象は,60 mg QD 群では悪心, 口内乾燥, 便秘, 下痢, 食欲減退,60 mg BID 群では悪心, 口内乾燥, 便秘, 傾眠, 食欲減退であった. - 64 -

表 2.7.6.1.3-14 主な有害事象の発現頻度 1) Placebo N=120 2) 60 QD N=118 3) 60 BID N=116 4) Total N=354 a p 値 Overall 1) vs. 2) 1) vs. 3) 2) vs. 3) 有害事象名 全体 95 (79.2) 109 (92.4) 105 (90.5) 309 (87.3) 0.006 0.005 0.018 0.647 悪心 16 (13.3) 53 (44.9) 45 (38.8) 114 (32.2) <0.001 <0.001 <0.001 0.357 不眠症 19 (15.8) 27 (22.9) 29 (25.0) 75 (21.2) 0.190 0.191 0.105 0.760 頭痛 18 (15.0) 28 (23.7) 24 (20.7) 70 (19.8) 0.224 0.102 0.308 0.638 口内乾燥 10 (8.3) 25 (21.2) 27 (23.3) 62 (17.5) 0.003 0.006 0.002 0.754 疲労 14 (11.7) 17 (14.4) 25 (21.6) 56 (15.8) 0.108 0.568 0.053 0.175 浮動性めまい 12 (10.0) 16 (13.6) 19 (16.4) 47 (13.3) 0.351 0.427 0.178 0.586 便秘 3 (2.5) 16 (13.6) 20 (17.2) 39 (11.0) <0.001 0.002 <0.001 0.472 下痢 6 (5.0) 17 (14.4) 13 (11.2) 36 (10.2) 0.044 0.016 0.096 0.559 傾眠 5 (4.2) 6 (5.1) 14 (12.1) 25 (7.1) 0.052 0.768 0.031 0.064 食欲減退 1 (0.8) 8 (6.8) 14 (12.1) 23 (6.5) <0.001 0.019 <0.001 0.185 鼻咽頭炎 2 (1.7) 9 (7.6) 7 (6.0) 18 (5.1) 0.074 0.033 0.098 0.797 不安 6 (5.0) 6 (5.1) 5 (4.3) 17 (4.8) 1.00 1.00 1.00 1.00 上気道感染 9 (7.5) 2 (1.7) 5 (4.3) 16 (4.5) 0.093 0.059 0.410 0.278 うつ病 6 (5.0) 4 (3.4) 5 (4.3) 15 (4.2) 0.852 0.749 1.00 0.747 多汗 1 (0.8) 6 (5.1) 8 (6.9) 15 (4.2) 0.040 0.065 0.018 0.593 予想外の薬剤治 療効果 3 (2.5) 6 (5.1) 6 (5.2) 15 (4.2) 0.516 0.331 0.327 1.00 食欲不振 0 (0.0) 6 (5.1) 8 (6.9) 14 (4.0) 0.005 0.014 0.003 0.593 副鼻腔炎 6 (5.0) 4 (3.4) 3 (2.6) 13 (3.7) 0.686 0.749 0.500 1.00 嘔吐 3 (2.5) 7 (5.9) 3 (2.6) 13 (3.7) 0.319 0.214 1.00 0.333 びくびく感 0 (0.0) 4 (3.4) 8 (6.9) 12 (3.4) 0.004 0.059 0.003 0.251 片頭痛 4 (3.3) 0 (0.0) 6 (5.2) 10 (2.8) 0.030 0.122 0.534 0.014 MedDRA version 6.1. M5.3.5.1-03, Table HMCA.12.3. より引用. a Fisher's exact test. 例数 (%). (B) 死亡 死亡例は認められなかった. (C) その他の重篤な有害事象重篤な有害事象は,60 mg QD 群で 1 例,60 mg BID 群で 1 例に発現したが, いずれも治験責任医師により治験薬との因果関係は否定された. 表 2.7.6.1.3-15 重篤な有害事象の一覧 投与群 患者 ID 人種 性別 年齢有害事象名因果程度転帰中止 ( 歳 ) ( 基本語 ) 関係 60 mg QD 113-2302 Caucasian 女 34 CK 増加 高度 --- なし なし 肝酵素上昇 高度 --- なし なし 60 mg BID 109-1928 Caucasian 女 32 虫垂炎 高度 --- なし なし MedDRA version 6.1. - 65 -

(D) 重要な有害事象中止に至った有害事象は,60 mg QD 群で 21.2% (25/118 例 ),60 mg BID 群で 23.3% (27/116 例 ), プラセボ群で 11.7% (14/120 例 ) に発現し, 発現率は群間で有意差が認められた. デュロキセチン群のいずれかで発現率が 1% 以上の事象は, 悪心, 浮動性めまい, 疲労, 頭痛, 不眠症, 傾眠, 鎮静, 神経過敏であり, このうち,3 群間で有意差がありプラセボ群と比較してデュロキセチン群のいずれかの群で発現率が高かった事象は, 傾眠のみであった. 表 2.7.6.1.3-16 中止に至った有害事象 有害事象名 Placebo 60 QD 60 BID Total N=120 N=118 N=116 N=354 a p 値 全体 14 (11.7) 25 (21.2) 27 (23.3) 66 (18.6) 0.041 悪心 1 (0.8) 5 (4.2) 5 (4.3) 11 (3.1) 0.215 浮動性めまい 2 (1.7) 3 (2.5) 1 (0.9) 6 (1.7) 0.789 疲労 1 (0.8) 1 (0.8) 3 (2.6) 5 (1.4) 0.458 頭痛 1 (0.8) 3 (2.5) 1 (0.9) 5 (1.4) 0.540 不眠症 2 (1.7) 2 (1.7) 1 (0.9) 5 (1.4) 1.000 傾眠 0 0 5 (4.3) 5 (1.4) 0.004 うつ病 2 (1.7) 0 1 (0.9) 3 (0.8) 0.548 鎮静 0 2 (1.7) 1 (0.9) 3 (0.8) 0.435 不安 2 (1.7) 0 0 2 (0.6) 0.332 びくびく感 0 1 (0.8) 1 (0.9) 2 (0.6) 0.551 神経過敏 0 0 2 (1.7) 2 (0.6) 0.107 腹痛 1 (0.8) 0 0 1 (0.3) 1.000 上腹部痛 0 1 (0.8) 0 1 (0.3) 0.661 無オルガスム症 0 1 (0.8) 0 1 (0.3) 0.661 関節痛 1 (0.8) 0 0 1 (0.3) 1.000 無力症 0 1 (0.8) 0 1 (0.3) 0.661 心血管障害 0 0 1 (0.9) 1 (0.3) 0.328 胸部不快感 0 0 1 (0.9) 1 (0.3) 0.328 下痢 0 1 (0.8) 0 1 (0.3) 0.661 肝酵素上昇 0 1 (0.8) 0 1 (0.3) 0.661 感覚減退 0 0 1 (0.9) 1 (0.3) 0.328 嗜眠 0 0 1 (0.9) 1 (0.3) 0.328 限局性骨関節炎 0 0 1 (0.9) 1 (0.3) 0.328 片頭痛 0 0 1 (0.9) 1 (0.3) 0.328 寝汗 0 1 (0.8) 0 1 (0.3) 0.661 発疹 0 1 (0.8) 0 1 (0.3) 0.661 蕁麻疹 1 (0.8) 0 0 1 (0.3) 1.000 嘔吐 0 1 (0.8) 0 1 (0.3) 0.661 MedDRA version 6.1. M5.3.5.1-03, Table HMCA.12.5. より引用. a Fisher's exact test. 例数 (%). (E) 臨床検査 生理学的検査 ( バイタルサイン ) 心電図検査 (a) 臨床検査 ベースラインから最終評価時までの平均変化量について,60 mg QD 群及び 60 mg BID 群 - 66 -

ともにプラセボ群と比較して,ALP の有意な増加, クロールの有意な減少が認められた. 60 mg QD 群ではプラセボ群と比較して,ALT の有意な増加, カルシウムの有意な減少が認 められた. しかし, これらの変化は臨床的に問題となるものではなかった. (b) バイタルサイン 体重ベースラインから最終評価時までの平均変化量について, プラセボ群と比較して 60 mg QD 群及び 60 mg BID 群ともに, わずかではあるが体重の有意な減少が認められた. 心拍数は, 群間で有意差は認められなかった. 収縮期血圧及び拡張期血圧ともに,60 mg BID 群とプラセボ群との間で有意差が認められた. しかし, これらの変化は臨床的に問題となるものではなかった. (c) 心電図ベースライン時に適格性の判断のため実施し, 安全性の評価はしていない. 2.7.6.1.3.3 結論治療期 12 週間において, 主要評価項目である BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 (LOCF) は, プラセボ群と比較して 60 mg QD 群及び 60 mg BID 群で有意に改善した. また,FIQ 総スコア,BPI 疼痛重症度 ( 最大の痛み, 最小の痛み, 現在の痛み ),BPI 機能障害の程度の全 7 項目及びその平均,PGI 改善度など, 多くの副次評価項目で,60 mg QD 群及び 60 mg BID 群はプラセボ群と比較して有意な改善を示した. なお, 有効性評価項目のうち,60 mg QD 群と 60 mg BID 群との間で有意差が認められた項目はほとんどなかった. その他,QOL の評価項目である SF-36 でも, 複数の項目で 60 mg QD 群及び 60 mg BID 群はプラセボ群と比較して有意な改善を示した. 本治験中に死亡例は認められなかった. 重篤な有害事象は,60 mg QD 群で 1 例,60 mg BID 群で 1 例に発現したが, いずれも治験責任医師により治験薬との因果関係は否定された. また, 有害事象の発現状況は,HMBO 試験と大きく異なることはなく, 他の疾患でデュロキセチン投与時に認められた有害事象とも類似していた. 以上の結果から, 線維筋痛症の治療において, デュロキセチンは有効かつ十分な忍容性と安全性を有すると考えられた. - 67 -

2.7.6.1.4 HMCJ 2.7.6.1.4.1 試験方法 表 2.7.6.1.4-1 試験方法の概要 項目 Protocol No. 実施地域治験の種類目的治験デザイン主な選択基準主な除外基準 内容 HMCJ 米国及びプエルトリコ多施設共同, 無作為化, 二重盲検, 並行群間, プラセボ対照主要目的以下の評価項目を用い, プラセボと比較したデュロキセチン 120 mg QD の線維筋痛症患者に対する急性治療期の有効性を評価する. BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の変化量 PGI 改善度 副次目的以下の評価項目を用い, プラセボと比較したデュロキセチン 60 mg QD 又は 120 mg QD の急性治療期又は継続治療期の有効性を規定した順に評価する. BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の変化量 PGI 改善度 シーハン障害尺度総スコアの変化量副次評価項目を用いてデュロキセチン 20 mg QD,60 mg QD,120 mg QD の有効性, 安全性, 及び QOL に対する効果を評価する. 本治験は, 観察期,15 週間の急性治療期,13 週間の継続治療期,28 週間の継続期, 漸減期から成る. 基準を満たした被験者をプラセボ ( プラセボ群 ),20 mg ( 継続治療期に 60 mg に増量,20/60 mg QD 群 ), デュロキセチン 60 mg (60 mg QD 群 ), 又は 120 mg (120 mg QD 群 ) のいずれかに割り付け ( 割付比 2:1:2:2), 盲検下で急性治療期の 15 週間投与した.60 mg QD 群は 30 mg から 60 mg まで 1 週間,120 mg QD 群は 30 mg から 120 mg まで 2 週間で強制漸増した.20/60 mg QD 群は 20 mg を投与した. 急性治療期後はいずれの群も継続治療期に移行し,13 週間の継続投与を行った. 20/60 mg QD 群は継続治療期開始時に 60 mg へ増量した. 継続治療期後はいずれの群も継続期に移行し, 二重盲検下で 28 週間の継続投与を行った.60 mg QD 群,20/60 mg QD 群は継続期開始時に 120 mg へ増量し, プラセボ群は 30 mg から 120 mg まで 2 週間で強制漸増した. 18 歳以上の男性及び女性外来患者. ACR による線維筋痛症の診断基準 (3 ヶ月以上持続する疼痛があること,18 ヶ所の圧痛点のうち 11 ヶ所以上に疼痛があること ) を満たす患者. Visit 1 及び Visit 2 で BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) が 4 以上の患者. Visit 1 の来院前 30 日以内に他の治験薬が投与された患者. 過去にデュロキセチンの治験を完了又は中止した患者. デュロキセチンの治療経験がある患者. 大うつ病性障害を除き, 過去 1 年以内に DSM-IV 診断基準 I 軸の疾患が主診断された患者. 双極性障害や統合失調感情障害の患者, その他,DSM-IV 診断基準 I 軸に該当する精神症状がある患者, 又はそれらの既往がある患者. DSM-IV 診断基準 II 軸の疾患があり, 治験遵守に影響があると治験責任医師が判断した患者. 自殺の危険性がある患者. 過去一年以内に薬物乱用, 又は薬物依存がある患者 ( ただしニコチン及びカフェインは除く ). - 68 -

項目 目標症例数 症例数の設定根拠 治験薬 投与方法投与期間 評価項目 内容 乱用物質又は併用禁止薬に対する尿中薬物スクリーニングが陽性の患者. 妊娠中又は授乳中の患者. 線維筋痛症の痛みと区別することが困難である痛み, 又は判定を妨げるような疾患 [ 外傷, 骨構造や関節の疾患 ( 変形性関節症や滑液包炎, 腱炎など )] に関係する痛みがある患者. 局所疼痛症候群, 又は術後腰下肢痛を有する患者. リウマチ性関節炎, 炎症性関節炎, 感染性関節炎, 又は自己免疫疾患 (SLE など ) の既往 合併を有する患者. Visit 1 で以下の臨床検査値に該当する患者. CRP level > 12 mg/l Antinuclear Antibody level 1/320 リウマチ因子 15 IU/mL 重篤又は不安定な心臓血管, 肝臓, 腎臓, 呼吸器, 血液学的, 症候性末梢血管の各疾患, もしくは他の病状 ( 不安定高血圧や甲状腺機能異常を含む ) を有する患者. 治験参加に危険を伴う, 又は治験期間中に入院の可能性があると治験責任医師が判断した精神状態の患者. コントロール不良のけいれんのある患者. Visit 1 での ALT が基準値上限の 1.5 倍を上回る患者. Visit 1 時点で併用禁止薬を服薬中の患者. Visit 2 前 14 日以内に MAO 阻害薬が投与された患者, 又は治験中止後 5 日以内に MAO 阻害薬の投与の必要性がある患者. Visit 2 前 30 日以内に, フルオキセチンが投与された患者. 甲状腺刺激ホルモン異常の患者. コントロール不良の閉塞隅角緑内障がある患者. 急性肝障害 ( 肝炎など ), 又は肝硬変 (Child- Pugh 分類の Grade C) の患者. デュロキセチンに対してアレルギーのある患者, 又は過去に複数回の重度の薬剤アレルギー反応を示した患者. 490 例 ( プラセボ群 :20/60 mg QD 群 :60 mg QD 群 :120 mg QD 群 = 2:1:2:2) 約 490 例をプラセボ群,20/60 mg QD 群,60 mg QD 群,120 mg QD 群に,2:1:2:2 の割付比で割り付けると,120 mg QD 群及びプラセボ群は各群 140 例となり,3 ヶ月の急性治療期における有効性主要評価項目の 120 mg QD 群とプラセボ群との差を検出できる検出力は 80% 以上となる.BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) では, ベースラインから最終評価時の平均変化量の群間差を 1.2, 標準偏差を 2.66 と仮定したときの検出力は 85% 以上,PGI 改善度では最終評価時の差を 0.68, 標準偏差を 1.6 と仮定したときの検出力は 80% 以上である. 症例数は, 中止率を 35% と仮定し, 有意水準を両側 0.05 として算出した. なお,20/60 mg QD 群 70 例とプラセボ群 140 例では, 中止率を 35% と仮定し, 有意水準を両側 0.05 として, 上記の群間差を検出できる検出力は 63% 以上である. デュロキセチン 20 mg カプセル : デュロキセチンを 20 mg 含有するカプセルデュロキセチン 30 mg カプセル : デュロキセチンを 30 mg 含有するカプセルデュロキセチン 60 mg カプセル : デュロキセチンを 60 mg 含有するカプセルプラセボカプセル : デュロキセチンの各カプセルと識別不能なカプセル 4 カプセルを 1 日 1 回 ( 朝 ) 経口投与急性治療期 15 週間, 継続治療期 13 週間, 継続期 28 週間, 漸減期 2 週間有効性主要 :BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ),PGI 改善度副次 :FIQ 総スコア,CGI 重症度,BPI 疼痛重症度 ( 最大の痛み, 最小の痛み, 現在の痛み ),BPI 機能障害の程度,BDI-II など - 69 -

項目 検定 解析方法 内容 QOL シーハン障害尺度,SF-36 など安全性有害事象, 臨床検査値, 心電図, バイタルサイン有効性及び安全性の解析は全て ITT に基づいて行った. 治療効果は有意水準両側 0.05, 交互作用は有意水準 0.10 で評価した.2 つの主要評価項目の解析において, 多重性の調整は行わなかった. 主要解析には共分散分析を用い, 以下の 2 項目を 120 mg QD 群とプラセボ群とで比較した. BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) のベースラインから急性治療期最終評価時までの変化量 ( 因子 : 投与群, 実施施設, ベースライン値 ) 急性治療期最終評価時の PGI 改善度 ( 因子 : 投与群, 実施施設,PGI 重症度のベースライン値 ) 副次解析では, 主要解析と同様の共分散分析, 又は, 投与群, 実施施設, 評価時点, 及び投与群と評価時点の交互作用を固定効果, ベースライン値, ベースライン値と評価時点の交互作用を共変量とし, 共分散構造を無構造とした MMRM 解析を用いた. 安全性の解析では,Fisher's exact test を用いて投与群間の有害事象の発現率を比較した. 治験期間 20 年月日 ~20 年月日 - 70 -

図 2.7.6.1.4-1 治験デザイン - 71 -

M5.3.5.1-04, Figure HMCJ.9.1. より引用. - 72 -

表 2.7.6.1.4-2 実施スケジュール Description Study Period I Screening Phase Study Period II Acute Therapy Phase Study Period III Continuation Phase Study Period IV Extension Phase Study Period V Taper Phase Visit 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 301 ED 1 (Visits 3-11) Week -1 0 1 2 4 8 11 15 19 23 28 32 40 48 56 58 Clinic Assessments Informed consent x Demographics x Medical history x Complete physical exam x Habits: x average alcohol consumption and tobacco consumption Actual Alcohol consumption x x x x x x Historical illness and x previous medications ACR criteria for FMS x MINIa (MDD x diagnosis and others) Height x Weight x x x x x x x x x x x x x x x x x ECG x x x x Patient summary x x Blood pressure (Sitting), pulse rate x x x x x x x x x x x x x x x x x x ED 2 (Visits 12-15) - 73 -

Description Study Period I Screening Phase Study Period II Acute Therapy Phase Study Period III Continuation Phase Study Period IV Extension Phase Study Period V Taper Phase Visit 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 301 ED 1 (Visits 3-11) ED 2 (Visits 12-15) Week -1 0 1 2 4 8 11 15 19 23 28 32 40 48 56 58 Preexisting conditions and adverse events x x x x x x x x x x x x x x x x x x Concomitant medications x x x x x x x x x x x x x x x x x x Study Drug Dispense drug x x x x x x x x x x x x x x xc xc Return drug/accountability x x x x x x x x x x x x x x x x Efficacy measurements Brief Pain Inventory x x x x x x x x x x x x x x x PGI-Improvement x x x x x x x x x x x x x PGI-Severity x Tender Point Pain thresholda x x x x x x x x x x x CGI-Severityb x x x x x x x x FIQ x x x x x x x x MFI x x x x x x x x BDI-II x x x x x x x x x x x x x x x x x x HAMD17 a x x x x x x - 74 -

Description Study Period I Screening Phase Study Period II Acute Therapy Phase Study Period III Continuation Phase Study Period IV Extension Phase Study Period V Taper Phase Visit 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 301 ED 1 (Visits 3-11) Week -1 0 1 2 4 8 11 15 19 23 28 32 40 48 56 58 Health Outcomes Assessment SDS x x x x x x x EQ-5D x x x x SF-36 x x x x x x Laboratory Assessments Hematology x x x x x x Clinical chemistry x x x x x x x x x x Fasting lipid profile x x x x x x Urine drug screen x Pregnancy test x Urinalysis x Thyroid function test x Antinuclear antibody x C-Reactive protein x Rheumatoid factor x ED: Early Discontinuation a Qualified study personnel, as defined in Lilly training materials, must perform these assessments. b A study physician must administer the CGI-Severity in the presence of the patient or after having been in the presence of the patient. c If ED visit is being followed by the study drug tapering phase. ED 2 (Visits 12-15) - 75 -

2.7.6.1.4.2 試験成績 (1) 患者の内訳 520 例 (60 mg QD 群 :150 例,120 mg QD 群 :147 例,20/60 mg QD 群 :79 例, プラセボ群 : 144 例 ) が無作為割り付けされた. 急性治療期の完了例は 325 例 (60 mg QD 群 :97 例,120 mg QD 群 :95 例,20/60 mg QD 群 :49 例, プラセボ群 :84 例 ) であり, 中止例は 195 例 (60 mg QD 群 : 53 例,120 mg QD 群 :52 例,20/60 mg QD 群 :30 例, プラセボ群 :60 例 ) であった. なお, 継続治療期を含む 6 ヶ月間の完了例は 277 例 (60 mg QD 群 :82 例,120 mg QD 群 :79 例,20/60 mg QD 群 :44 例, プラセボ群 :72 例 ), 中止例は 243 例 (60 mg QD 群 :68 例,120 mg QD 群 :68 例,20/60 mg QD 群 :35 例, プラセボ群 :72 例 ) であった. 図 2.7.6.1.4-2 患者の内訳 ( 急性治療期 ) M5.3.5.1-04, Figure HMCJ.10.1. より引用. 急性治療期の中止理由は, 有害事象 79 例 (60 mg QD 群 :22 例,120 mg QD 群 :32 例,20/60 mg QD 群 :8 例, プラセボ群 :17 例 ), 効果不十分 39 例 (60 mg QD 群 :11 例,120 mg QD 群 : 6 例,20/60 mg QD 群 :8 例, プラセボ群 :14 例 ) などであった.120 mg QD 群では, プラセボ群及び 20/60 mg QD 群と比較して急性治療期中の有害事象による中止率が有意に高かった. 表 2.7.6.1.4-3 中止理由の内訳 ( 急性治療期 ) Primary Reason for Discontinuation Discontinuation due to any reason Treatment N n % Overall Pairwise P-value vs. placebp a P-value a vs 2) vs 3) vs 4) 1) Placebo 144 60 41.67 0.646 0.669 0.282 0.281 2) 20/60 QD 79 30 37.97 0.773 0.772 3) 60 QD 150 53 35.33 1.000 4) 120 QD 147 52 35.37 Adverse event 1) Placebo 144 17 11.81 0.060 0.826 0.496 0.028 2) 20/60 QD 79 8 10.13 0.412 0.029 3) 60 QD 150 22 14.67 0.133 4) 120 QD 147 32 21.77-76 -

Primary Reason for Overall Pairwise P-value vs. placebp a Treatment N n % Discontinuation P-value a vs 2) vs 3) vs 4) Lack of efficacy 1) Placebo 144 14 9.72 0.196 1.000 0.533 0.066 2) 20/60 QD 79 8 10.13 0.461 0.086 3) 60 QD 150 11 7.33 0.318 4) 120 QD 147 6 4.08 Subject decision 1) Placebo 144 10 6.94 0.225 0.445 0.815 0.194 2) 20/60 QD 79 8 10.13 0.293 0.068 3) 60 QD 150 9 6.00 0.413 4) 120 QD 147 5 3.40 Lost to follow up 1) Placebo 144 13 9.03 0.325 0.182 0.167 0.170 2) 20/60 QD 79 3 3.80 1.000 1.000 3) 60 QD 150 7 4.67 1.000 4) 120 QD 147 7 4.76 Protocol violation 1) Placebo 144 5 3.47 0.655 0.427 0.494 0.279 2) 20/60 QD 79 1 1.27 1.000 1.000 3) 60 QD 150 3 2.00 1.000 4) 120 QD 147 2 1.36 Physician decision 1) Placebo 144 1 0.69 0.789 1.000 1.000 0.495 2) 20/60 QD 79 1 1.27 1.000 0.350 3) 60 QD 150 1 0.67 1.000 4) 120 QD 147 0 0.00 Entry criteria exclusion 1) Placebo 144 0 0.00 0.152 0.354 2) 20/60 QD 79 1 1.27 0.345 0.350 3) 60 QD 150 0 0.00 4) 120 QD 147 0 0.00 Patients continuing 1) Placebo 144 84 58.33 0.646 0.669 0.282 0.281 2) 20/60 QD 79 49 62.03 0.773 0.772 3) 60 QD 150 97 64.67 1.000 4) 120 QD 147 95 64.63 M5.3.5.1-04, Table HMCJ.10.1. より引用. a Fisher's exact test. 継続治療期中に 48 例 (60 mg QD 群 :15 例,120 mg QD 群 :16 例,20/60 mg QD 群 :5 例, プラセボ群 :12 例 ) が中止した. このうち有害事象による中止は 11 例 ( プラセボ群 :2 例,20/60 mg QD 群 :1 例,60 mg QD 群 :1 例,120 mg QD 群 :7 例 ) であった. 急性治療期及び継続治療期の 6 ヶ月間では,120 mg QD 群の有害事象による中止率は, プラセボ群,20/60 mg QD 群, 及び 60 mg QD 群と比較して有意に高かった. 表 2.7.6.1.4-4 中止理由の内訳 ( 急性治療期及び継続治療期 ) Primary reason for discontinuation Discontinuation due to any reason Treatment N n % Overall Pairwise P-value vs. placebo a P-value a vs. 2) vs. 3) vs. 4) 1) Placebo 144 72 50.00 0.819 0.484 0.558 0.484 2) 60 QD 150 68 45.33 0.908 0.890 3) 120 QD 147 68 46.26 0.889 4) 20/60 QD 79 35 44.30 Adverse event 1) Placebo 144 19 13.19 0.008 0.621 0.005 0.833 2) 60 QD 150 23 15.33 0.022 0.548 3) 120 QD 147 39 26.53 0.010 4) 20/60 QD 79 9 11.39-77 -

Primary reason for Overall Pairwise P-value vs. placebo a Treatment N n % discontinuation P-value a vs. 2) vs. 3) vs. 4) Lack of efficacy 1) Placebo 144 16 11.11 0.186 0.850 0.052 1.000 2) 60 QD 150 15 10.00 0.120 1.000 3) 120 QD 147 7 4.76 0.161 4) 20/60 QD 79 8 10.13 Subject decision 1) Placebo 144 12 8.33 0.513 1.000 0.663 0.350 2) 60 QD 150 12 8.00 0.825 0.345 3) 120 QD 147 10 6.80 0.148 4) 20/60 QD 79 10 12.66 Lost to follow up 1) Placebo 144 18 12.50 0.112 0.112 0.040 0.100 2) 60 QD 150 10 6.67 0.809 0.776 3) 120 QD 147 8 5.44 1.000 4) 20/60 QD 79 4 5.06 Protocol violation 1) Placebo 144 6 4.17 0.447 0.766 0.170 0.426 2) 60 QD 150 5 3.33 0.448 0.667 3) 120 QD 147 2 1.36 1.000 4) 20/60 QD 79 1 1.27 Physician decision 1) Placebo 144 1 0.69 0.521 0.623 1.000 0.287 2) 60 QD 150 3 2.00 0.623 1.000 3) 120 QD 147 1 0.68 0.280 4) 20/60 QD 79 2 2.53 Entry criteria exclusion 1) Placebo 144 0 0.00 0.152 0.354 2) 60 QD 150 0 0.00 0.345 3) 120 QD 147 0 0.00 0.350 4) 20/60 QD 79 1 1.27 Sponsor decision 1) Placebo 144 0 0.00 0.712 1.000 2) 60 QD 150 0 0.00 0.495 3) 120 QD 147 1 0.68 1.000 4) 20/60 QD 79 0 0.00 Patients continuing 1) Placebo 144 72 50.00 0.819 0.484 0.558 0.484 2) 60 QD 150 82 54.67 0.908 0.890 3) 120 QD 147 79 53.74 0.889 4) 20/60 QD 79 44 55.70 M5.3.5.1-04, Table HMCJ.10.3. より引用. a Fisher's exact test. (2) 解析対象集団全ての解析は ITT に基づいた. 各有効性評価項目の解析では, ベースライン値及び投与後の少なくとも 1 時点で観測値がある全ての症例を解析対象とした. (3) 患者背景因子患者背景因子のいずれの項目も, 群間で有意差は認められなかった. - 78 -

表 2.7.6.1.4-5 患者背景因子 Variable Placebo 60 QD 120 QD 20/60 QD Total (N=144) (N=150) (N=147) (N=79) (N=520) p-value a Sex [n (%)] No. of patients 144 150 147 79 520 0.086 Female 137 (95.14) 136 (90.67) 143 (97.28) 76 (96.20) 492 (94.62) Male 7 (4.86) 14 (9.33) 4 (2.72) 3 (3.80) 28 (5.38) Age at Consent (yrs) No. of patients 144 150 147 79 520 0.730 Mean 50.28 51.75 51.04 50.93 51.02 Median 52.42 53.45 52.84 50.52 52.7 Standard deviation 10.92 10.63 10.85 11.37 10.87 Minimum 18.93 24.57 23.31 20.93 18.93 Maximum 73.56 74.38 70.28 77.03 77.03 Race [n (%)] No. of patients 144 150 147 79 520 0.834 African 5 (3.47) 3 (2.00) 4 (2.72) 4 (5.06) 16 (3.08) Caucasian 119 (82.64) 127 (84.67) 126 (85.71) 66 (83.54) 438 (84.23) East Asian 0 (0.00) 1 (0.67) 0 (0.00) 0 (0.00) 1 (0.19) Hispanic 20 (13.89) 16 (10.67) 17 (11.56) 9 (11.39) 62 (11.92) Native American 0 (0.00) 2 (1.33) 0 (0.00) 0 (0.00) 2 (0.38) West Asian (Indian sub-continent) 0 (0.00) 1 (0.67) 0 (0.00) 0 (0.00) 1 (0.19) Weight at Baseline (kg) No. of patients 144 150 147 79 520 0.928 Mean 82.60 83.28 84.42 83.03 83.38 Median 80.06 79.83 78.93 78.47 79.38 Standard deviation 21.29 19.53 22.82 21.87 21.29 Minimum 47.63 51.26 48.99 46.72 46.72 Maximum 172.72 158.76 170.1 157.85 172.72 Height (cm) No. of patients 144 148 147 78 517 0.901 Mean 163.53 163.07 163.04 163.63 163.28 Median 162.56 162.56 162.56 162.56 162.56 Standard deviation 7.78 7.86 7.03 5.80 7.31 Minimum 127 137.16 139.7 149.86 127 Maximum 182.88 193.04 185.42 177.8 193.04 Diagnosis of MDD (y, n) [n (%)] No. of patients 144 150 147 79 520 0.862 No 109 (75.69) 115 (76.67) 113 (76.87) 57 (72.15) 394 (75.77) Yes 35 (24.31) 35 (23.33) 34 (23.13) 22 (27.85) 126 (24.23) BPI Average Pain Score No. of Patients 144 150 147 79 520 0.395 Mean 6.58 6.49 6.39 6.77 6.53 Median 7.00 7.00 6.00 7.00 7.00 Standard deviation 1.69 1.43 1.58 1.61 1.57 Minimum 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00 Maximum 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 FIQ Total Score No. of patients 143 150 147 78 518 0.459 Mean 53.00 51.65 51.68 54.02 52.39 Median 54.55 51.97 53.88 55.94 53.48 Standard deviation 11.19 11.77 14.09 11.37 12.27 Minimum 18.62 18.19 13.63 22.04 13.63 Maximum 79.70 77.34 79.39 76.79 79.70 M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.1.,11.5. より引用. a Frequencies were analyzed using Fisher's exact test. Means were analyzed using analysis of variance. - 79 -

(4) 有効性 (A) 主要評価項目 ( 急性治療期, 継続治療期 ) (a) BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の急性治療期最終変化量 ( 共分散分析,LOCF, 調整平均値 ± 標準誤差 ) は,20/60 mg QD 群で 1.92 ± 0.27,60 mg QD 群で 2.00 ± 0.20,120 mg QD 群で 2.31 ± 0.20, プラセボ群で 1.38 ± 0.20 であり,60 mg QD 群及び 120 mg QD 群はプラセボ群と比較して有意に改善した ( それぞれ p = 0.022,p<0.001). MMRM 解析による変化量は,20/60 mg QD 群及び 60 mg QD 群は 1 週時から 4 週時に, 120 mg QD 群は 1 週時から 7 週時及び 15 週時にプラセボ群と比較して有意に改善した. 表 2.7.6.1.4-6 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 ( 急性治療期 ): 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Treatment LS 95% CI N Mean SD Mean SD SE Diff mean Lower Upper P-value a Placebo 139 6.57 1.70 5.19 2.52-1.38 0.20 20/60 QD 77 6.74 1.62 4.74 2.37-1.92 0.27-0.53-1.16 0.10 0.097 60 QD 144 6.46 1.41 4.51 2.28-2.00 0.20-0.62-1.15-0.09 0.022 120 QD 142 6.41 1.59 4.18 2.44-2.31 0.20-0.93-1.45-0.40 <0.001 M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.9. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. 表 2.7.6.1.4-7 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の変化量 ( 急性治療期 ):MMRM 解析 Visit (Week) Treatment N LS mean LS mean change SE P-value a vs. placebo 3 (1) Placebo 139 5.70-0.79 0.16 20/60 QD 77 5.06-1.44 0.21 0.013 60 QD 144 5.00-1.50 0.16 0.001 120 QD 142 4.90-1.60 0.16 <0.001 4 (2) Placebo 134 5.64-0.86 0.17 20/60 QD 74 4.84-1.66 0.23 0.005 60 QD 135 4.49-2.01 0.17 <0.001 120 QD 132 4.49-2.01 0.18 <0.001 5 (4) Placebo 125 5.18-1.32 0.20 20/60 QD 70 4.37-2.13 0.26 0.012 60 QD 122 4.39-2.11 0.20 0.004 120 QD 128 3.83-2.67 0.20 <0.001 6 (7) Placebo 109 4.89-1.61 0.21 20/60 QD 68 4.42-2.08 0.27 0.158 60 QD 117 4.40-2.09 0.21 0.090 120 QD 122 4.13-2.37 0.20 0.008 7 (11) Placebo 98 4.71-1.79 0.23 20/60 QD 64 4.57-1.93 0.29 0.702 60 QD 111 4.50-2.00 0.22 0.507 120 QD 118 4.46-2.03 0.22 0.440 8 (15) Placebo 87 4.81-1.68 0.23 20/60 QD 59 4.34-2.16 0.28 0.184 60 QD 101 4.32-2.18 0.22 0.114 120 QD 103 3.96-2.54 0.22 0.006 M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.15. より引用. a MMRM 解析. モデル : 投与群, 実施施設, 評価時点, 投与群と評価時点の交互作用, ベースライン値, ベー スライン値と評価時点の交互作用. 共分散構造 : 無構造. - 80 -

急性治療期での BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の直接鎮痛効果は,60 mg QD 群で 62.1%, 120 mg QD 群で 79.0% であり,120 mg QD 群でプラセボ群と比較して有意な鎮痛効果が認められた (p = 0.045). 急性治療期最終評価時の BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の 50% 改善率 ( ベースラインから 50% 以上改善した患者の割合 ) は,20/60 mg QD 群で 32.5% (25/77 例 ),60 mg QD 群で 34.0% (49/144 例 ),120 mg QD 群で 40.1% (57/142 例 ), プラセボ群で 23.7% (33/139 例 ) であり,120 mg QD 群でプラセボ群と比較して有意に高かった (p = 0.003). 表 2.7.6.1.4-8 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の 50% 改善率 ( 急性治療期 ) Treatment N Responders n (%) Pairwise P-value a vs. placebo Placebo 139 33 23.7 20/60 QD 77 25 32.5 0.200 60 QD 144 49 34.0 0.067 120 QD 142 57 40.1 0.003 M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.20. より引用. a Fisher's exact test. BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の継続治療期最終変化量 ( 共分散分析,LOCF, 調整平均値 ± 標準誤差 ) は,20/60 mg QD 群で 2.22 ± 0.28,60 mg QD 群で 1.99 ± 0.21,120 mg QD 群で 2.25 ± 0.21, プラセボ群で 1.42 ± 0.21 であり, デュロキセチンの全ての投与群でプラセボ群と比較して有意に改善した (20/60 mg QD 群 :p = 0.018,60 mg QD 群 :p = 0.041, 120 mg QD 群 :p = 0.003). MMRM による変化量の解析では,20/60 mg QD 群で 28 週時にプラセボ群と比較して有意に改善した. 表 2.7.6.1.4-9 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 ( 継続治療期 ): 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Treatment 95% CI N Mean SD Mean SD LS mean SE Diff P-value a Lower Upper Placebo 139 6.57 1.70 5.17 2.56-1.42 0.21 60 QD 144 6.46 1.41 4.56 2.49-1.99 0.21-0.57-1.12-0.02 0.041 120 QD 142 6.41 1.59 4.27 2.48-2.25 0.21-0.83-1.38-0.28 0.003 20/60 QD 77 6.74 1.62 4.47 2.50-2.22 0.28-0.79-1.45-0.14 0.018 M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.11. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. - 81 -

表 2.7.6.1.4-10 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の変化量 ( 継続治療期 ):MMRM 解析 Visit (Week) Treatment N LS mean LS mean change SE P-value a vs. placebo 9 (19) Placebo 80 4.39-2.10 0.24 60 QD 96 4.16-2.33 0.23 0.468 120 QD 93 3.9-2.59 0.23 0.132 20/60 QD 49 4.05-2.45 0.31 0.368 10 (23) Placebo 76 4.41-2.08 0.25 60 QD 90 4.15-2.34 0.23 0.436 120 QD 87 3.90-2.60 0.23 0.123 20/60 QD 46 4.02-2.47 0.31 0.323 11 (28) Placebo 74 4.70-1.79 0.26 60 QD 85 4.40-2.09 0.25 0.387 120 QD 85 4.07-2.42 0.25 0.073 20/60 QD 45 3.72-2.77 0.33 0.019 M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.26. より引用. a MMRM 解析. モデル : 投与群, 実施施設, 評価時点, 投与群と評価時点の交互作用, ベースライン値, ベー スライン値と評価時点の交互作用. 共分散構造 : 無構造. (b) PGI 改善度急性治療期最終評価時の PGI 改善度 ( 共分散分析,LOCF, 調整平均値 ± 標準誤差 ) は, 20/60 mg QD 群で 2.85 ± 0.17,60 mg QD 群で 3.04 ± 0.13,120 mg QD 群で 2.89 ± 0.13, プラセボ群で 3.39 ± 0.13 であり, デュロキセチンの全ての投与群でプラセボ群と比較して有意に改善した (20/60 mg QD 群 :p = 0.009,60 mg QD 群 :p = 0.044,120 mg QD 群 :p = 0.004). MMRM による解析では,20/60 mg QD 群では 1 週時,2 週時及び 7 週時から 15 週時に, 60 mg QD 群では 1 週時から 11 週時に,120 mg QD 群では全ての評価時点でプラセボ群と比較して有意に改善した. 表 2.7.6.1.4-11 最終評価時の PGI 改善度 ( 急性治療期 ): 共分散分析 (LOCF) Endpoint Pairwise comparison of vs. placebo Treatment LS 95% CI N Mean SD SE Diff mean Lower Upper P-value a Placebo 138 3.49 1.49 3.39 0.13 20/60 QD 77 2.97 1.46 2.85 0.17-0.55-0.95-0.14 0.009 60 QD 141 3.12 1.48 3.04 0.13-0.35-0.70-0.01 0.044 120 QD 141 3.00 1.54 2.89 0.13-0.50-0.84-0.16 0.004 M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.10. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設,PGI 重症度のベースライン値. 表 2.7.6.1.4-12 各評価時点の PGI 改善度 ( 急性治療期 ):MMRM 解析 Visit (Week) Treatment N LS mean SE P-value a vs. placebo 3 (1) Placebo 138 3.77 0.10 20/60 QD 77 3.41 0.13 0.024 60 QD 141 3.42 0.10 0.011 120 QD 140 3.35 0.10 0.002 4 (2) Placebo 132 3.58 0.10 20/60 QD 73 2.99 0.13 <0.001 60 QD 132 3.17 0.10 0.002 120 QD 129 2.84 0.10 <0.001-82 -

Visit (Week) Treatment N LS mean SE P-value a vs. placebo 5 (4) Placebo 124 3.34 0.10 20/60 QD 70 3.01 0.14 0.052 60 QD 120 3.05 0.11 0.048 120 QD 126 2.70 0.10 <0.001 6 (7) Placebo 107 3.28 0.11 20/60 QD 68 2.69 0.14 <0.001 60 QD 115 2.80 0.11 0.002 120 QD 120 2.67 0.11 <0.001 7 (11) Placebo 97 3.26 0.13 20/60 QD 64 2.78 0.16 0.020 60 QD 108 2.81 0.12 0.011 120 QD 117 2.89 0.12 0.034 8 (15) Placebo 86 3.21 0.13 20/60 QD 59 2.79 0.17 0.045 60 QD 99 2.85 0.13 0.051 120 QD 102 2.72 0.13 0.006 M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.22. より引用. a MMRM 解析. モデル : 投与群, 実施施設, 評価時点, 投与群と評価時点の相互作用,PGI 重症度のベースライ ン値,PGI 重症度のベースライン値と評価時点の相互作用. 共分散構造 : 無構造. 継続治療期最終評価時の PGI 改善度 ( 共分散分析,LOCF, 調整平均値 ± 標準誤差 ) は, 20/60 mg QD 群で 2.80 ± 0.17,60 mg QD 群で 3.09 ± 0.13,120 mg QD 群で 2.93 ± 0.13, プラセボ群で 3.37 ± 0.13 であり,20/60 mg QD 群及び 120 mg QD 群でプラセボ群と比較して有意に改善した ( それぞれ p = 0.006,p = 0.012). MMRM による解析では,20/60 mg QD 群と 120 mg QD 群で,19 週時及び 28 週時にプラセボ群と比較して有意に改善した. 表 2.7.6.1.4-13 最終評価時の PGI 改善度 ( 継続治療期 ): 共分散分析 (LOCF) Endpoint Pairwise comparison vs. placebo Treatment N LS 95% CI Mean SD SE Diff mean Lower Upper P-value a Placebo 138 3.44 1.48 3.37 0.13 60 QD 141 3.14 1.54 3.09 0.13-0.29-0.64 0.06 0.108 120 QD 141 3.01 1.53 2.93 0.13-0.45-0.80-0.10 0.012 20/60 QD 77 2.91 1.48 2.80 0.17-0.58-0.99-0.16 0.006 M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.12. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設,PGI 重症度のベースライン値. 表 2.7.6.1.4-14 各評価時点の PGI 改善度 ( 継続治療期 ):MMRM 解析 Visit (Week) Treatment N LS Mean SE P-value a vs. placebo 9 (19) Placebo 80 2.95 0.13 60 QD 95 2.72 0.12 0.184 120 QD 92 2.59 0.12 0.035 20/60 QD 49 2.53 0.16 0.035 10 (23) Placebo 76 3.08 0.14 60 QD 89 2.83 0.13 0.170 120 QD 86 2.79 0.13 0.111 20/60 QD 46 2.66 0.17 0.056-83 -

Visit (Week) Treatment N LS Mean SE P-value a vs. placebo 11 (28) Placebo 74 3.07 0.13 60 QD 84 2.79 0.13 0.120 120 QD 84 2.67 0.13 0.030 20/60 QD 44 2.54 0.17 0.015 M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.33. より引用. a MMRM 解析. モデル : 投与群, 実施施設, 評価時点, 投与群と評価時点の相互作用,PGI 重症度のベースライ ン値,PGI 重症度のベースライン値と評価時点の相互作用. 共分散構造 : 無構造. (B) 副次評価項目 (a) シーハン障害尺度 ( 急性治療期, 継続治療期 ) シーハン障害尺度総スコアの急性治療期最終変化量及び継続治療期最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) では, 群間で有意差は認められなかった. 表 2.7.6.1.4-15 シーハン障害尺度の最終変化量 ( 急性治療期, 継続治療期 ): 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Item LS 95% CI Treatment N Mean SD Mean SD SE Diff P-value a mean Lower Upper SDS Global Functional Impairment Total Score (3-month) Placebo 125 16.76 6.69 13.06 8.61-4.35 0.68 20/60 QD 73 18.53 7.09 12.76 8.21-5.39 0.86-1.04-3.11 1.03 0.323 60 QD 134 17.31 6.82 11.81 7.67-5.71 0.66-1.35-3.10 0.39 0.128 120 QD 134 16.48 7.90 12.03 8.52-5.00 0.66-0.65-2.39 1.09 0.465 SDS Global Functional Impairment Total Score (6-month) Placebo 125 16.76 6.69 12.54 8.44-4.83 0.68 60 QD 134 17.31 6.82 12.09 8.04-5.40 0.66-0.57-2.31 1.17 0.519 120 QD 134 16.48 7.90 11.79 8.55-5.22 0.65-0.39-2.12 1.35 0.661 20/60 QD 73 18.53 7.09 12.52 8.07-5.62 0.86-0.79-2.85 1.27 0.451 M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.13.,11.14. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. (b) BPI 疼痛重症度 ( 最大の痛み, 最小の痛み, 現在の痛み ) ( 急性治療期 ) BPI 疼痛重症度 ( 最大の痛み ) 及び BPI 疼痛重症度 ( 最小の痛み ) の急性治療期最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) では,60 mg QD 群及び 120 mg QD 群で, プラセボ群と比較して有意に改善した.BPI 疼痛重症度 ( 現在の痛み ) の最終変化量では,120 mg QD 群で, プラセボ群と比較して有意に改善した. 表 2.7.6.1.4-16 BPI 疼痛重症度 ( 最大の痛み, 最小の痛み, 現在の痛み ) の最終変化量 ( 急性治療期 ): 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Item 95% CI Treatment N Mean SD Mean SD LS mean SE Diff P-value a Lower Upper BPI Severity (BPI Worst Pain Score) Placebo 139 7.71 1.59 6.14 2.61-1.47 0.23 20/60 QD 77 7.70 1.47 5.55 2.49-2.06 0.29-0.59-1.29 0.11 0.099 60 QD 144 7.60 1.34 5.50 2.44-2.07 0.22-0.60-1.18-0.01 0.045 120 QD 142 7.49 1.62 5.20 2.74-2.33 0.22-0.86-1.45-0.27 0.004-84 -

Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Item 95% CI Treatment N Mean SD Mean SD LS mean SE Diff P-value a Lower Upper BPI Severity (BPI Least Pain Score) Placebo 139 5.01 2.16 4.04 2.43-0.95 0.19 20/60 QD 77 5.09 2.01 3.84 2.15-1.20 0.24-0.25-0.83 0.33 0.394 60 QD 144 4.85 1.79 3.33 2.26-1.59 0.19-0.64-1.12-0.15 0.010 120 QD 142 4.89 2.07 3.20 2.38-1.73 0.19-0.78-1.27-0.30 0.002 BPI Severity (BPI Pain Right Now Score) Placebo 139 6.49 2.04 4.94 2.72-1.56 0.22 20/60 QD 77 6.39 1.99 4.58 2.49-1.86 0.29-0.30-0.99 0.40 0.398 60 QD 144 6.31 1.79 4.37 2.53-2.07 0.22-0.51-1.09 0.07 0.086 120 QD 142 6.28 1.99 4.11 2.72-2.30 0.22-0.74-1.32-0.15 0.013 M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.18. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. (c) BPI 機能障害の程度 ( 急性治療期 ) BPI 機能障害の程度 (7 項目の平均 ) の急性治療期最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) では, 60 mg QD 群及び 120 mg QD 群で, プラセボ群と比較して有意に改善した. 表 2.7.6.1.4-17 BPI 機能障害の程度 (7 項目の平均 ) の最終変化量 ( 急性治療期 ): 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Treatment 95% CI N Mean SD Mean SD LS mean SE Diff Lower Upper P-value a Placebo 139 5.76 2.17 4.34 2.78-1.52 0.21 20/60 QD 77 6.30 1.90 4.10 2.64-2.05 0.27-0.52-1.17 0.12 0.113 60 QD 144 5.72 2.04 3.61 2.44-2.25 0.21-0.72-1.26-0.18 0.009 120 QD 142 5.88 2.18 3.57 2.53-2.37 0.21-0.84-1.38-0.30 0.002 M5.3.5.1-04, Table HMCJ.11.19. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. (d) FIQ 総スコア ( 急性治療期 ) FIQ 総スコアの急性治療期最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) では, デュロキセチンの全ての投与群でプラセボ群と比較して有意に改善した. 表 2.7.6.1.4-18 FIQ 総スコアの最終変化量 ( 急性治療期 ): 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Treatment 95% CI N Mean SD Mean SD LS mean SE Diff Lower Upper P-value a Placebo 133 52.73 11.01 43.04 16.96-10.06 1.42 20/60 QD 75 53.66 11.44 38.88 17.43-14.60 1.83-4.54-8.89-0.20 0.040 60 QD 136 51.25 11.90 36.90 16.70-15.42 1.40-5.36-9.04-1.69 0.004 120 QD 140 51.69 14.17 37.99 16.98-14.50 1.38-4.44-8.09-0.80 0.017 M5.3.5.1-04, Table HMCJ.14.7. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. - 85 -

(e) CGI 重症度 ( 急性治療期 ) CGI 重症度の急性治療期最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) では,60 mg QD 群及び 120 mg QD 群でプラセボ群と比較して有意に改善した. 表 2.7.6.1.4-19 CGI 重症度の最終変化量 ( 急性治療期 ): 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Treatment 95% CI N Mean SD Mean SD LS mean SE Diff Lower Upper P-value a Placebo 134 4.47 0.95 3.79 1.21-0.69 0.10 20/60 QD 75 4.43 0.93 3.51 1.11-0.96 0.12-0.26-0.55 0.03 0.076 60 QD 132 4.23 0.81 3.33 1.08-1.07 0.10-0.38-0.63-0.13 0.003 120 QD 139 4.41 0.77 3.37 1.12-1.10 0.09-0.41-0.65-0.16 0.001 M5.3.5.1-04, Table HMCJ.14.9. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. (f) BDI-II ( 急性治療期 ) BDI-II 総スコアの急性治療期におけるベースラインから最終評価時までの平均変化量 ( 共分散分析,LOCF) では,20/60 mg QD 群及び 60 mg QD 群でプラセボと比較して有意に改善した. 表 2.7.6.1.4-20 BDI-II の最終変化量 ( 急性治療期,LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Treatment 95% CI N Mean SD Mean SD LS mean SE Diff Lower Upper P-value a Placebo 139 15.57 9.45 11.59 10.74-4.24 0.61 20/60 QD 76 16.93 10.08 10.32 8.79-6.33 0.80-2.09-3.99-0.18 0.032 60 QD 144 14.28 9.81 9.09 7.48-6.04 0.61-1.80-3.38-0.21 0.026 120 QD 142 14.83 11.08 9.96 9.41-5.44 0.61-1.20-2.79 0.39 0.140 M5.3.5.1-04, Table HMCJ.14.20. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. (g) SF-36 ( 急性治療期 ) SF-36 の急性治療期最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) では, 精神的側面のサマリースコア, 身体の痛み, 心の健康, 及び日常役割機能 ( 精神 ) スコアで,60 mg QD 群及び 120 mg QD 群はプラセボと比較して有意に改善した. - 86 -

表 2.7.6.1.4-21 SF-36 の最終変化量 ( 急性治療期 ): 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Item 95% CI Treatment N Mean SD Mean SD LS mean SE Diff P-value a Lower Upper Mental Component Summary (MCS) Placebo 125 44.13 11.52 45.97 12.66 1.78 0.95 20/60 QD 70 43.38 11.79 46.50 12.02 2.44 1.22 0.66-2.24 3.57 0.654 60 QD 131 46.05 12.06 50.48 10.09 5.20 0.93 3.42 0.98 5.87 0.006 120 QD 131 43.97 12.57 49.68 12.14 5.28 0.92 3.50 1.06 5.94 0.005 Physical Component Summary (PCS) Placebo 125 27.74 7.07 31.20 10.35 3.60 0.85 20/60 QD 70 26.75 8.68 32.08 9.97 4.87 1.09 1.27-1.33 3.86 0.338 60 QD 131 27.47 7.52 32.21 9.98 4.64 0.83 1.04-1.14 3.22 0.349 120 QD 131 29.51 7.98 32.95 10.52 4.07 0.83 0.47-1.71 2.65 0.672 Bodily Pain Placebo 125 30.58 13.02 39.59 20.62 9.83 1.80 20/60 QD 72 28.43 14.48 41.29 22.08 12.27 2.29 2.45-3.03 7.92 0.380 60 QD 131 30.40 12.89 44.61 18.55 14.77 1.76 4.94 0.30 9.57 0.037 120 QD 132 31.23 13.35 47.39 20.21 17.04 1.74 7.21 2.59 11.83 0.002 General Health Placebo 125 40.35 19.14 44.22 19.52 2.95 1.54 20/60 QD 70 42.89 17.90 49.51 22.65 6.11 1.97 3.16-1.54 7.86 0.187 60 QD 131 44.24 20.82 50.50 20.97 6.24 1.50 3.29-0.66 7.25 0.102 120 QD 131 46.79 21.50 52.08 22.86 6.01 1.49 3.06-0.91 7.02 0.130 Mental Health Placebo 125 63.36 20.02 65.92 22.80 3.00 1.59 20/60 QD 72 61.83 21.75 69.28 21.64 6.81 2.02 3.81-1.01 8.62 0.121 60 QD 131 65.25 20.91 73.98 18.53 9.64 1.55 6.64 2.55 10.73 0.002 120 QD 132 63.64 22.53 72.85 20.89 9.31 1.54 6.31 2.24 10.38 0.002 Physical Functioning Placebo 125 40.83 22.47 47.60 26.22 8.29 1.85 20/60 QD 72 36.11 23.20 47.43 25.72 10.75 2.36 2.46-3.17 8.09 0.391 60 QD 131 40.31 21.07 51.49 24.13 11.92 1.81 3.63-1.13 8.39 0.135 120 QD 132 41.48 23.27 50.80 26.31 10.42 1.79 2.12-2.62 6.86 0.379 Role-Emotional Placebo 125 52.00 42.21 57.60 42.83 4.32 3.53 20/60 QD 72 55.32 43.32 60.65 43.45 5.71 4.48 1.39-9.30 12.09 0.798 60 QD 131 59.29 42.63 74.81 36.07 18.49 3.45 14.17 5.09 23.25 0.002 120 QD 132 50.25 44.45 69.44 41.20 15.58 3.42 11.26 2.22 20.30 0.015 Role-Physical Placebo 125 15.40 24.75 25.60 35.56 9.11 3.37 20/60 QD 72 15.97 29.46 31.25 37.47 13.98 4.28 4.87-5.34 15.09 0.349 60 QD 131 15.27 27.49 33.21 37.52 16.52 3.29 7.41-1.25 16.08 0.093 120 QD 132 22.35 32.14 32.01 38.87 12.16 3.27 3.05-5.60 11.71 0.489 Social Functioning Placebo 125 55.10 25.00 62.90 26.56 9.22 2.13 20/60 QD 72 45.49 22.13 58.68 28.81 9.20 2.74-0.02-6.55 6.50 0.994 60 QD 131 56.20 23.58 67.56 23.66 12.48 2.08 3.26-2.23 8.74 0.244 120 QD 132 57.58 26.29 67.33 26.29 11.65 2.06 2.43-3.04 7.90 0.383 Vitality Placebo 125 22.08 16.92 30.36 22.68 8.32 2.00 20/60 QD 72 18.89 16.98 28.68 22.04 8.17 2.54-0.15-6.20 5.91 0.962 60 QD 131 24.66 19.56 34.20 22.47 10.75 1.95 2.43-2.70 7.57 0.352 120 QD 132 23.37 18.29 35.76 24.42 12.87 1.93 4.56-0.56 9.67 0.080 M5.3.5.1-04, Table HMCJ.14.65. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. - 87 -

(5) 安全性 (A) 有害事象 (a) 急性治療期急性治療期の有害事象の発現率は,20/60 mg QD 群で 83.5% (66/79 例 ),60 mg QD 群で 82.7% (124/150 例 ),120 mg QD 群で 89.1% (131/147 例 ), プラセボ群で 77.1% (111/144 例 ) であった.120 mg QD 群の有害事象発現率はプラセボ群と比較して有意に高かった. デュロキセチンのいずれかの群で発現率が 10% 以上の主な有害事象は, 悪心, 頭痛, 便秘, 口内乾燥, 傾眠, 下痢, 疲労, 上気道感染, 浮動性めまい, 及び不眠症であった. このうち, プラセボ群と比較して発現率が有意に高かった有害事象は,20/60 mg QD 群では悪心のみ,60 mg QD 群では悪心, 口内乾燥, 及び疲労,120 mg QD 群では悪心, 便秘, 口内乾燥, 傾眠, 及び不眠症であった. 表 2.7.6.1.4-22 いずれかの投与群の 5% 以上に発現した有害事象 ( 急性治療期 ) 1) Placebo (N=144) 2) 20/60 QD (N=79) 3) 60 QD (N=150) 4) 120 QD (N=147) p 値 4 群 vs. 2) vs. 3) vs. 4) 有害事象名 全体 111 (77.1) 66 (83.5) 124 (82.7) 131 (89.1) 0.055 0.301 0.247 0.007 悪心 16 (11.1) 18 (22.8) 32 (21.3) 46 (31.3) <0.001 0.031 0.019 <0.001 頭痛 12 (8.3) 10 (12.7) 23 (15.3) 22 (15.0) 0.238 0.350 0.073 0.100 便秘 6 (4.2) 9 (11.4) 15 (10.0) 31 (21.1) <0.001 0.051 0.069 <0.001 口内乾燥 7 (4.9) 7 (8.9) 19 (12.7) 27 (18.4) 0.003 0.258 0.023 <0.001 傾眠 5 (3.5) 7 (8.9) 11 (7.3) 22 (15.0) 0.006 0.120 0.199 <0.001 下痢 11 (7.6) 5 (6.3) 13 (8.7) 15 (10.2) 0.787 0.793 0.833 0.539 疲労 6 (4.2) 8 (10.1) 18 (12.0) 11 (7.5) 0.081 0.090 0.018 0.318 上気道感染 9 (6.3) 8 (10.1) 14 (9.3) 12 (8.2) 0.695 0.303 0.388 0.652 浮動性めまい 7 (4.9) 5 (6.3) 13 (8.7) 16 (10.9) 0.267 0.758 0.248 0.081 不眠症 5 (3.5) 5 (6.3) 10 (6.7) 18 (12.2) 0.040 0.331 0.291 0.008 鼻咽頭炎 12 (8.3) 4 (5.1) 6 (4.0) 7 (4.8) 0.418 0.428 0.147 0.243 食欲減退 1 (0.7) 4 (5.1) 11 (7.3) 12 (8.2) 0.007 0.054 0.006 0.003 多汗症 0 (0.0) 4 (5.1) 8 (5.3) 11 (7.5) 0.003 0.015 0.007 <0.001 副鼻腔炎 8 (5.6) 4 (5.1) 6 (4.0) 3 (2.0) 0.422 1.000 0.592 0.135 背部痛 9 (6.3) 5 (6.3) 5 (3.3) 1 (0.7) 0.027 1.000 0.282 0.010 振戦 0 (0.0) 1 (1.3) 5 (3.3) 14 (9.5) <0.001 0.354 0.061 <0.001 食欲不振 4 (2.8) 1 (1.3) 5 (3.3) 8 (5.4) 0.444 0.658 1.000 0.378 うつ病 9 (6.3) 1 (1.3) 4 (2.7) 4 (2.7) 0.233 0.102 0.163 0.166 咽喉頭疼痛 3 (2.1) 3 (3.8) 3 (2.0) 9 (6.1) 0.200 0.668 1.000 0.138 咳嗽 2 (1.4) 6 (7.6) 4 (2.7) 5 (3.4) 0.113 0.025 0.685 0.448 易刺激性 8 (5.6) 3 (3.8) 0 (0.0) 1 (0.7) 0.002 0.750 0.003 0.019 MedDRA version 9.1. M5.3.5.1-04, Table HMCJ.12.5. より引用. a Fisher's exact test. 例数 (%). a (b) 継続治療期急性治療期を含む継続治療期の有害事象の発現率は,20/60 mg QD 群で 86.1% (68/79 例 ), 60 mg QD 群で 85.3% (128/150 例 ),120 mg QD 群で 89.8% (132/147 例 ), プラセボ群で 81.9% - 88 -

(118/144 例 ) であり, いずれの投与群間にも有害事象発現率に有意差は認められなかった. デュロキセチンのいずれかの群で発現率が 10% 以上の主な有害事象は, 悪心, 頭痛, 口内乾燥, 便秘, 上気道感染, 下痢, 傾眠, 疲労, 不眠症, 及び浮動性めまいであった. このうち, プラセボ群と比較して発現率が有意に高かった有害事象は,20/60 mg QD 群では口内乾燥のみ,60 mg QD 群では悪心, 頭痛, 口内乾燥, 及び疲労,120 mg QD 群では悪心, 頭痛, 口内乾燥, 便秘, 傾眠, 及び不眠症であった. 表 2.7.6.1.4-23 いずれかの投与群の 5% 以上に発現した有害事象 ( 急性治療期を含む継続治療期 ) 1) Placebo (N=144) 2) 20/60 QD (N=79) 3) 60 QD (N=150) 4) 120 QD (N=147) p 値 4 群 vs. 2) vs. 3) vs. 4) 有害事象名 全体 118 (81.9) 68 (86.1) 128 (85.3) 132 (89.8) 0.291 0.459 0.528 0.064 悪心 19 (13.2) 18 (22.8) 35 (23.3) 46 (31.3) 0.003 0.089 0.034 <0.001 頭痛 15 (10.4) 11 (13.9) 28 (18.7) 29 (19.7) 0.108 0.514 0.049 0.033 口内乾燥 7 (4.9) 11 (13.9) 19 (12.7) 30 (20.4) <0.001 0.022 0.023 <0.001 便秘 6 (4.2) 9 (11.4) 15 (10.0) 32 (21.8) <0.001 0.051 0.069 <0.001 上気道感染 10 (6.9) 9 (11.4) 19 (12.7) 15 (10.2) 0.407 0.317 0.119 0.404 下痢 14 (9.7) 7 (8.9) 14 (9.3) 16 (10.9) 0.968 1.000 1.000 0.848 傾眠 6 (4.2) 9 (11.4) 12 (8.0) 24 (16.3) 0.004 0.051 0.225 <0.001 疲労 7 (4.9) 9 (11.4) 21 (14.0) 11 (7.5) 0.038 0.101 0.009 0.467 不眠症 8 (5.6) 6 (7.6) 12 (8.0) 21 (14.3) 0.073 0.572 0.490 0.018 浮動性めまい 8 (5.6) 5 (6.3) 16 (10.7) 17 (11.6) 0.213 0.775 0.137 0.093 鼻咽頭炎 15 (10.4) 5 (6.3) 10 (6.7) 9 (6.1) 0.516 0.341 0.298 0.206 副鼻腔炎 14 (9.7) 4 (5.1) 10 (6.7) 4 (2.7) 0.089 0.306 0.397 0.015 食欲減退 1 (0.7) 4 (5.1) 11 (7.3) 12 (8.2) 0.007 0.054 0.006 0.003 尿路感染 8 (5.6) 0 (0.0) 6 (4.0) 11 (7.5) 0.050 0.053 0.592 0.637 背部痛 11 (7.6) 5 (6.3) 7 (4.7) 1 (0.7) 0.014 0.793 0.336 0.003 多汗症 0 (0.0) 5 (6.3) 8 (5.3) 11 (7.5) 0.002 0.005 0.007 <0.001 筋痙縮 5 (3.5) 4 (5.1) 7 (4.7) 6 (4.1) 0.943 0.724 0.770 1.000 咳嗽 2 (1.4) 7 (8.9) 7 (4.7) 5 (3.4) 0.060 0.011 0.174 0.448 咽喉頭疼痛 4 (2.8) 4 (5.1) 3 (2.0) 10 (6.8) 0.161 0.458 0.718 0.169 うつ病 9 (6.3) 2 (2.5) 5 (3.3) 4 (2.7) 0.425 0.336 0.282 0.166 振戦 0 (0.0) 1 (1.3) 5 (3.3) 14 (9.5) <0.001 0.354 0.061 <0.001 食欲不振 4 (2.8) 1 (1.3) 5 (3.3) 8 (5.4) 0.444 0.658 1.000 0.378 筋痛 1 (0.7) 4 (5.1) 6 (4.0) 6 (4.1) 0.149 0.054 0.121 0.121 発疹 1 (0.7) 3 (3.8) 4 (2.7) 9 (6.1) 0.057 0.129 0.371 0.019 体重増加 1 (0.7) 2 (2.5) 6 (4.0) 8 (5.4) 0.098 0.287 0.121 0.036 易刺激性 8 (5.6) 3 (3.8) 1 (0.7) 1 (0.7) 0.013 0.750 0.018 0.019 MedDRA version 9.1. M5.3.5.1-04, Table HMCJ.12.6. より引用. a Fisher's exact test. 例数 (%). a (B) 死亡 死亡例は認められなかった. - 89 -

(C) その他の重篤な有害事象重篤な有害事象は 20 例 (60 mg QD 群 4 例,120 mg QD 群 8 例,20/60 mg QD 群 1 例, プラセボ群 7 例 ) に認められた. このうち 18 例が急性治療期に発現した. 重篤な有害事象の発現率に群間で有意差は認められなかった.2 例以上に発現した重篤な有害事象は喘息 (2 例 ) 及び自殺念慮 (2 例 ) であったが, いずれの重篤な有害事象も発現率は 1% 未満であった. 表 2.7.6.1.4-24 重篤な有害事象一覧 ( 急性治療期, 継続治療期 ) 投与群 患者 ID 人種 性別 年齢有害事象名因果程度転帰中止 ( 歳 ) ( 基本語 ) 関係 プラセボ 111-2107 Caucasian 女 32 骨盤痛 高度 未回復 なし なし 月経過多 高度 未回復 なし なし 117-2711 Caucasian 女 46 冠状動脈入口部狭窄 高度 回復 あり なし 121-3103 Caucasian 女 45 自殺念慮 高度 回復 あり あり 126-3602 Hispanic 女 54 喘息 中等度 回復 なし なし 130-4034 Caucasian 女 51 膀胱瘤 高度 回復 なし なし 直腸瘤 高度 回復 なし なし 132-4201 Caucasian 女 67 胸痛 軽度 回復 なし なし 大腿骨骨折 軽度 不明 あり なし 交通事故 軽度 回復 なし なし 138-4802 Caucasian 女 64 小腸閉塞 高度 回復 なし なし 20/60 QD 124-3406 African 女 36 子宮出血 中等度 回復 なし なし 60 QD 100-1005 Caucasian 女 55 裂孔ヘルニア 中等度未回復 なし なし 104-1404 Caucasian 女 61 むち打ち損傷 中等度 回復 なし なし 120-3025 Caucasian 女 67 悪性黒色腫 軽度 回復 なし なし 130-4017 Caucasian 女 45 喘息 高度 不明 あり なし 120 QD 114-2418 Caucasian 女 56 うっ血性心不全 高度 回復 あり なし 115-2509 Hispanic 女 52 細菌性気管支炎 高度 回復 なし なし 123-3304 Caucasian 女 42 局所腫脹 高度 回復 なし なし 四肢痛 高度 回復 なし なし 126-3631 Hispanic 女 44 上気道感染 中等度 回復 なし なし 尿路感染 中等度 回復 なし なし 高血糖 軽度 --- なし なし 128-3806 Hispanic 女 51 腎結石症 高度 回復 なし なし 130-4020 Caucasian 女 66 結腸新生物 中等度 軽快 なし なし 130-4024 Caucasian 女 52 手首関節骨折 高度 回復 あり なし 135-4535 Caucasian 女 26 自殺念慮 高度 回復 あり なし MedDRA version 9.1. (D) 重要な有害事象急性治療期及び継続治療期の中止に至った有害事象は,20/60 mg QD 群で 11.4% (9/79 例 ), 60 mg QD 群で 15.3% (23/150 例 ),120 mg QD 群で 26.5% (39/147 例 ), プラセボ群で 13.2% (19/144 例 ) に発現した.120 mg QD 群の中止に至った有害事象の発現率は他の投与群と比較して有意に高かった. デュロキセチン群のいずれかで発現率が 1% 以上の有害事象は, 疲労, 高血圧, 不眠症, 悪心, 背部痛, 便秘, 頭痛, 多汗症, 傾眠, リビドー減退, 疼痛, 動悸, 下肢静止不能症候群, 鎮静, 体重増加, 腹部不快感, 腹部膨満であった. プラセボ群と比較 - 90 -

してデュロキセチン群で発現率が有意に高い事象はなかった. なお, 急性治療期のみの中止に至った有害事象は,20/60 mg QD 群で 10.1% (8 例 ),60 mg QD 群で 14.7% (22 例 ),120 mg QD 群で 21.8% (32 例 ), プラセボ群で 11.8% (17 例 ) に発現した. 表 2.7.6.1.4-25 中止に至った有害事象 ( 急性治療期, 継続治療期 ) 1) Placebo N=144 2) 20/60 QD N=79 3) 60 QD N=150 4) 120 QD N=147 p 値 4 群 vs. 2) vs. 3) vs. 4) 有害事象名 全体 19 (13.2) 9 (11.4) 23 (15.3) 39 (26.5) 0.008 0.833 0.621 0.005 疲労 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (1.3) 4 (2.7) 0.121 0.499 0.122 うつ病 3 (2.1) 0 (0.0) 1 (0.7) 0 (0.0) 0.219 0.554 0.362 0.120 高血圧 1 (0.7) 0 (0.0) 1 (0.7) 2 (1.4) 0.838 1.000 1.000 1.000 不眠症 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (1.3) 2 (1.4) 0.477 0.499 0.498 悪心 1 (0.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (2.0) 0.244 1.000 0.490 0.622 背部痛 1 (0.7) 1 (1.3) 0 (0.0) 1 (0.7) 0.716 1.000 0.490 1.000 便秘 0 (0.0) 2 (2.5) 0 (0.0) 1 (0.7) 0.042 0.124 1.000 頭痛 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (2.0) 0.105 0.247 多汗症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (2.0) 0.105 0.247 傾眠 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 2 (1.4) 0.200 0.354 0.498 不安 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7) 1 (0.7) 1.000 1.000 1.000 血圧上昇 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7) 1 (0.7) 1.000 1.000 1.000 下痢 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7) 1 (0.7) 1.000 1.000 1.000 浮動性めまい 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7) 1 (0.7) 1.000 1.000 1.000 リビドー減退 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 1 (0.7) 0.432 0.354 1.000 疼痛 1 (0.7) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0.346 1.000 0.490 0.495 動悸 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (1.3) 0 (0.0) 0.261 0.499 下肢静止不能症候群 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (1.4) 0.179 0.498 鎮静 0 (0.0) 1 (1.3) 1 (0.7) 0 (0.0) 0.520 0.354 1.000 自殺念慮 1 (0.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7) 0.677 1.000 0.490 1.000 嘔吐 1 (0.7) 0 (0.0) 1 (0.7) 0 (0.0) 0.837 1.000 1.000 0.495 体重増加 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (1.4) 0.179 0.498 腹部不快感 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0.152 0.354 腹部膨満 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0.152 0.354 腹部手術 1 (0.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0.429 1.000 0.490 0.495 腹痛 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7) 0.712 1.000 ALT 増加 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7) 0.712 1.000 食欲不振 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7) 0.712 1.000 喘息 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7) 0 (0.0) 1.000 1.000 うっ血性心不全 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7) 0.712 1.000 冠状動脈入口部狭窄 1 (0.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0.429 1.000 0.490 0.495 妄想性障害, 被害型 1 (0.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0.429 1.000 0.490 0.495 咽喉乾燥 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7) 0 (0.0) 1.000 1.000 不快気分 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7) 0 (0.0) 1.000 1.000 勃起不全 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7) 0.712 1.000 大腿骨骨折 1 (0.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0.429 1.000 0.490 0.495 胃炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7) 0 (0.0) 1.000 1.000 痛風 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7) 0 (0.0) 1.000 1.000 心拍数増加 1 (0.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0.429 1.000 0.490 0.495 嗜眠 1 (0.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0.429 1.000 0.490 0.495 骨関節炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7) 0 (0.0) 1.000 1.000 a - 91 -

1) Placebo N=144 2) 20/60 QD N=79 3) 60 QD N=150 4) 120 QD N=147 p 値 4 群 vs. 2) vs. 3) vs. 4) 有害事象名 妄想症 1 (0.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0.429 1.000 0.490 0.495 発疹 1 (0.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0.429 1.000 0.490 0.495 そう痒性皮疹 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7) 0 (0.0) 1.000 1.000 関節リウマチ 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7) 0 (0.0) 1.000 1.000 失神 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7) 0 (0.0) 1.000 1.000 思考異常 1 (0.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0.429 1.000 0.490 0.495 腫瘍切除 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7) 0.712 1.000 蕁麻疹 1 (0.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0.429 1.000 0.490 0.495 回転性めまい 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7) 0.712 1.000 手首関節骨折 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.7) 0.712 1.000 MedDRA version 9.1. M5.3.5.1-04, Table HMCJ.12.10. より引用. a Fisher's exact test. 例数 (%). a (E) 臨床検査 生理学的検査 ( バイタルサイン ) 心電図検査 (a) 臨床検査 ( 急性治療期, 継続治療期 ) ベースラインから最終評価時までの平均変化量及び異常値発現割合について, 群間比較で有意な変動が認められた項目もあったが, 臨床的に問題となるものではなかった. 肝機能異常を有する患者でビリルビン値の増加は認められず, 空腹時血糖及び脂質プロファイルでも群間に有意差は認められなかった. (b) バイタルサイン 体重 ( 急性治療期, 継続治療期 ) ベースラインから最終評価時までの平均変化量について, 収縮期血圧及び脈拍数でプラセボ群と比較して有意差が認められた投与群があったが, 臨床的に問題となるものではなかった. 血圧の持続上昇の発現率は, 群間で有意差は認められなかった. 体重は, プラセボ群と比較してデュロキセチンの全ての投与群で有意に減少した. (c) 心電図 ( 急性治療期, 継続治療期 ) ベースラインから最終評価時までの平均変化量について, プラセボ群と比較して有意差が認められた項目があったが, いずれも臨床的に問題となるものではなかった. デュロキセチン投与による QTc 間隔の延長は認められなかった. 2.7.6.1.4.3 結論急性治療期 15 週間において, 主要評価項目 2 項目のうち,BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) は, プラセボ群と比較して 60 mg QD 群及び 120 mg QD 群で有意に改善した. また,PGI 改善度では, プラセボ群と比較して 60 mg QD 群,120 mg QD 群, 及び 20/60 mg QD 群で有意に改善した. 続く継続治療期 13 週間において,BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 ( 共分散分析, LOCF) は, プラセボ群と比較して 60 mg QD 群,120 mg QD 群及び 20/60 mg QD 群で有意に改 - 92 -

善した. また,PGI 改善度は, プラセボ群と比較して 120 mg QD 群及び 20/60 mg QD 群で有意に改善し,60 mg QD 群では改善傾向が認められたものの, プラセボ群との間に有意差は認められなかった. なお, シーハン障害尺度総スコアでは, 急性治療期及び継続治療期の最終変化量において, 群間での有意差は認められなかった. 副次評価項目では,60 mg QD 群及び 120 mg QD 群ともに, 急性治療期において,FIQ 総スコア,BPI 疼痛重症度 ( 最大の痛み, 最小の痛み, 現在の痛み ),BPI 機能障害の程度 (7 項目の平均 ) など, 多くの項目でプラセボに対して有意な改善を示した. また,QOL の評価項目である SF-36 でも, 複数の項目で 60 mg QD 群及び 120 mg QD 群はプラセボ群と比較して有意な改善を示した. 本治験中に死亡例は認められなかった. 重篤な有害事象は 20 例 (60 mg QD 群 4 例,120 mg QD 群 8 例,20/60 mg QD 群 1 例, プラセボ群 7 例 ) に認められたが, いずれの事象も発現率は 1% 未満であった. また, 有害事象の発現状況は, 他の線維筋痛症患者を対象とした臨床試験と大きく異なることはなく, 他の疾患でデュロキセチン投与時に認められた有害事象とも類似していた. 以上の結果から, 線維筋痛症の治療において, デュロキセチンは有効かつ十分な忍容性と安全性を有すると考えられた. - 93 -

2.7.6.1.5 HMEF 2.7.6.1.5.1 試験方法 表 2.7.6.1.5-1 試験方法の概要 項目 Protocol No. 実施地域種類目的治験デザイン主な選択基準主な除外基準 内容 HMEF ドイツ, スペイン, スウェーデン, イギリス, 米国多施設共同, 無作為化, 二重盲検, 並行群間, プラセボ対照主要目的以下の評価項目を用い, プラセボと比較したデュロキセチン 60 mg QD 又は 120 mg QD の線維筋痛症患者に対する急性治療期の有効性を評価する. BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の変化量 PGI 改善度 副次目的シーハン障害尺度総スコアを用い, プラセボと比較したデュロキセチン 60 mg QD 又は 120 mg QD の急性治療期の有効性を評価する. 副次評価項目を用いて, デュロキセチン 60 mg QD の有効性, 安全性, 及び QOL に対する効果を評価する. 本治験は, 観察期,27 週の急性治療期,29 週の継続期, 漸減期から成る. 基準を満たした被験者をデュロキセチン 60 mg (60/120 mg QD 群 ) 又はプラセボ ( プラセボ群 ) のいずれかに割り付け ( 割付比 1:1), 盲検下で急性治療期の 6 ヶ月間 (27 週間 ) 投与した.60/120 mg QD 群では,30 mg から 60 mg まで 1 週間で強制漸増し, 投与 13 週から 23 週に BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) がベースラインから 50% 以上の減少を認めない被験者に対して, 盲検下で 120 mg まで増量した. 急性治療期後は二重盲検下で 29 週間の継続期に移行し, プラセボ群は 30 mg から 1 週間で強制漸増し 60 mg を継続投与した. 18 歳以上の男性及び女性外来患者. ACR による線維筋痛症の診断基準 (3 ヶ月以上持続する疼痛があること,18 ヶ所の圧痛点のうち 11 ヶ所以上に疼痛があること ) を満たす患者. Visit 1 及び Visit 2 で BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) が 4 以上の患者. Visit 1 来院前 30 日以内に他の治験薬が投与された患者. 過去にデュロキセチンの治験を完了又は中止した患者. デュロキセチンの治療経験がある患者. 大うつ病性障害を除き, 過去 1 年以内に DSM-IV 診断基準 I 軸の疾患が主診断された患者. 双極性障害や統合失調感情障害の患者, その他,DSM-IV 診断基準 I 軸に該当する精神症状がある患者, 又はそれらの既往がある患者. DSM-IV 診断基準 II 軸の疾患があり, 治験遵守に影響があると治験責任医師が判断した患者. Visit 2 以前に自殺の危険性があると治験責任医師が判断した患者, 又は BDI-II の質問 9 ( 自殺念慮 ) のスコアが 2 以上の患者. 過去一年以内に薬物乱用, 又は薬物依存がある患者 ( ただしニコチン及びカフェインは除く ). 乱用物質又は併用禁止薬に対する尿中薬物スクリーニングが陽性の患者. 妊娠中又は授乳中の患者. 線維筋痛症の痛みと区別することが困難である痛み, 又は判定を妨げるような疾患 [ 外傷, 骨構造や関節の疾患 ( 変形性関節症や滑液包炎, 腱炎など )] に関係する痛みがある患者. 局所疼痛症候群, 又は術後腰下肢痛を有する患者. - 94 -

項目 目標症例数 症例数の設定根拠 治験薬 投与方法 内容 リウマチ性関節炎, 炎症性関節炎, 感染性関節炎, 又は自己免疫疾患 (SLE など ) の既往 合併を有する患者. Visit 1 で以下の臨床検査値に該当する患者. CRP level > 12 mg/l Antinuclear Antibody level 1/320 リウマチ因子 15 IU/mL 重篤又は不安定な心臓血管, 肝臓, 腎臓, 呼吸器, 血液学的, 症候性末梢血管の各疾患, もしくは他の病状 ( 不安定高血圧や甲状腺機能異常を含む ) を有する患者. 治験参加に危険を伴う, 又は治験期間中に入院の可能性があると治験責任医師が判断した精神状態の患者. コントロール不良のけいれんのある患者. Visit 1 での ALT が基準値上限の 1.5 倍を上回る患者. Visit 1 時点で併用禁止薬を服薬中の患者. Visit 2 前 14 日以内に MAO 阻害薬が投与された患者, 又は治験中止後 5 日以内に MAO 阻害薬を投与する必要がある患者. Visit 2 前 30 日以内にフルオキセチンが投与された患者. 甲状腺刺激ホルモン異常の患者. コントロール不良の閉塞隅角緑内障の患者. 急性肝障害 ( 肝炎など ), 又は肝硬変 (Child- Pugh 分類の Grade C) の患者. デュロキセチンに対してアレルギーのある患者, 又は過去に複数回の重度の薬剤アレルギー反応を示した患者. 320 例 (60/120 mg QD 群 : プラセボ群 = 1:1) 約 320 例をプラセボ群,60/120 mg QD 群に 1:1 の割付比で割り付けると, 各群 160 例となり,6 ヶ月の急性治療期における有効性主要評価項目の 60/120 mg QD 群とプラセボ群との差を検出できる検出力は 80% 以上となる.BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) のベースラインから最終評価時の平均変化量の群間差を-1.2, 標準偏差を 2.90, 及び PGI 改善度の最終評価時の群間差を 0.69, 標準偏差を 1.68 と仮定するとき, いずれの評価項目についても 80% 以上の検出力を確保できる. 症例数は, 中止率を 40% と仮定し, 有意水準を両側 0.05 として算出した. デュロキセチン 30 mg カプセル : デュロキセチンを 30 mg 含有するカプセルデュロキセチン 60 mg カプセル : デュロキセチンを 60 mg 含有するカプセルプラセボカプセル : デュロキセチンの各カプセルと識別不能なカプセル 1 日 1 回 ( 朝 ) 経口投与急性治療期, 継続期 (~1 週 ):4 カプセル急性治療期, 継続期 (1 週以降 ):2 カプセル漸減期 :2 カプセル 投与期間 58 週間 ( 急性治療期 27 週間, 継続期 29 週間, 漸減期 2 週間 ) 有効性主要 :BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ),PGI 改善度副次 :FIQ 総スコア,CGI 重症度,BPI 疼痛重症度 ( 最大の痛み, 最小の痛み, 現在の痛み ),BPI 機能障害の程度,BDI-II など QOL 評価項目シーハン障害尺度,SF-36 など薬物動態デュロキセチンの血漿中濃度安全性有害事象, 臨床検査値, 心電図, バイタルサイン - 95 -

項目内容統計解析有効性及び安全性の解析は全て ITT に基づいて行った. 治療効果は有意水準両側 0.05, 交互作用は有意水準 0.10 で評価した.2 つの主要評価項目の解析において, 多重性の調整は行わなかった. 主要解析では, 投与群と実施施設を固定効果, ベースライン値を共変量とした共分散分析を用い,BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) のベースラインから急性治療期最終評価時までの変化量, 及び急性治療期最終評価時の PGI 改善度を 60/120 mg QD 群とプラセボ群とで比較した. ただし,PGI 改善度ではベースライン値としてベー検定 スライン評価時の PGI 重症度を用いた. 解析方法副次解析では, 主要解析と同様の共分散分析, 又は, 投与群, 実施施設, 評価時点, 及び投与群と評価時点の交互作用を固定効果, ベースライン値, ベースライン値と評価時点の交互作用を共変量とした MMRM 解析を用いた. 安全性の解析では,Fisher's exact test を用いて投与群間の有害事象の発現率を比較した. 薬物動態デュロキセチンの血漿中濃度を液体クロマトグラフィー -タンデム型質量分析により測定した. 治験期間 20 年月日 ~20 年月日 - 96 -

図 2.7.6.1.5-1 治験デザイン - 97 -

* Placebo-treated patients who discontinue during the acute therapy phase (on or between Visit 4 to Visit 11) will continue on placebo during early discontinuation. ** The duration on 30 mg will last one week. Abbreviations: QD = once daily. M5.3.5.1-05, Figure HMEF.9.1. より引用. - 98 -

表 2.7.6.1.5-2 実施スケジュール Description Study Period I Screening Phase Study Period II Acute Therapy Phase Study Period III Extension Phase Study Period IV Taper Phase Visit 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 301 ED (Visits 3-11) Week -1 0 1 2 4 6 8 13 18 23 27 33 39 47 56 58 Clinic Assessments Informed consent x Demographics x Medical history x Complete physical exam x Habits: x average alcohol consumption, tobacco consumption, Actual alcohol consumption x x x x x x x Historical illness and x previous medications ACR criteria for FMS x MINIa (MDD diagnosis x and others) Height x Weight x x x x x x x x x x x x x x x x x ECG x x x x Patient summary x x x Blood pressure (sitting), pulse rate x x x x x x x x x x x x x x x x x x ED (Visits 12-15) - 99 -

Description Study Period I Screening Phase Study Period II Acute Therapy Phase Study Period III Extension Phase Study Period IV Taper Phase Visit 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 301 ED (Visits 3-11) ED (Visits 12-15) Week -1 0 1 2 4 6 8 13 18 23 27 33 39 47 56 58 Preexisting conditions and x x x x x x x x x x x x x x x x x x adverse events Concomitant medications x x x x x x x x x x x x x x x x x x Study drug Dispense drug x x x x x x x x x x x x x x xc xc Return drug/accountability x x x x x x x x x x x x x x x x Efficacy Measurements Brief Pain Inventory x x x x x x x x x x x x x x x PGI-Improvement x x x x x x x x x x x x x PGI-Severity x Tender Point Pain x x x x x x x x x x x Thresholda CGI-Severityb x x x x x x x x FIQ x x x x x x x x MFI x x x x x x x x BDI-II x x x x x x x x x x x x x x x x x x HAMD17 a x x x x x x Health Outcomes Assessment SDS x x x x x x x EQ-5D x x x x SF-36 x x x x x x - 100 -

Description Study Period I Screening Phase Study Period II Acute Therapy Phase Study Period III Extension Phase Study Period IV Taper Phase Visit 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 301 ED (Visits 3-11) Week -1 0 1 2 4 6 8 13 18 23 27 33 39 47 56 58 Laboratory Assessments PK sampling x x x Hematology x x x x x x Clinical chemistry x x x x x x x x x x Fasting lipid profile x x x x x x Urine drug screen x Pregnancy test x Urinalysis x Thyroid function test x Antinuclear antibody x C-reactive protein x Rheumatoid factor x Abbreviations: ACR = American College of Rheumatology; BDI-II = Beck Depression Inventory-II; CGI-Severity = Clinical Global Impressions of Severity; ED = early discontinuation; ECG = Electrocardiogram; EQ-5D = EuroQol Questionnaire 5 Dimension; FIQ = Fibromyalgia Impact Questionnaire; HAMD 17 = 17-item Hamilton Depression Rating Scale ; MFI = Multidimensional Fatigue Inventory; MINI = Mini International Neuropsychiatric Interview; PGI-Improvement = Patient s Global Impressions of Improvement; SF-36 = 36-item Short-Form Health Survey; SDS = Sheehan Disability Scale. a Qualified study personnel, as defined in Lilly training materials, must perform these assessments. b A study physician must administer the CGI-Severity in the presence of the patient. c If ED visit is being followed by the study drug tapering phase. ED (Visits 12-15) - 101 -

2.7.6.1.5.2 試験成績 (1) 患者の内訳 330 例 ( デュロキセチン群 162 例, プラセボ群 168 例 ) が無作為割り付けされた.6 ヶ月の急性治療期の完了例は 204 例 ( デュロキセチン群 101 例, プラセボ群 103 例 ) であり, 中止例は 126 例 ( デュロキセチン群 61 例, プラセボ群 65 例 ) であった. 図 2.7.6.1.5-2 患者の内訳 ( 急性治療期 ) M5.3.5.1-05, Figure HMEF.10.1. より引用. 急性治療期の中止理由は, 有害事象 49 例 ( デュロキセチン群 30 例, プラセボ群 19 例 ), 効果不十分 37 例 ( デュロキセチン群 12 例, プラセボ群 25 例 ) などであった. 表 2.7.6.1.5-3 中止理由の内訳 ( 急性治療期 ) Placebo 60/120 QD Total (N=168) (N=162) (N=330) P-value a Primary Reason for Discontinuation n (%) n (%) n (%) Discontinuation due to any reason 65 (38.7) 61 (37.7) 126 (38.2) 0.910 Adverse Event 19 (11.3) 30 (18.5) 49 (14.8) 0.088 Lack of Efficacy 25 (14.9) 12 (7.4) 37 (11.2) 0.036 Subject Decision 9 (5.4) 5 (3.1) 14 (4.2) 0.415 Protocol Violation 5 (3.0) 8 (4.9) 13 (3.9) 0.407 Lost to follow up 6 (3.6) 4 (2.5) 10 (3.0) 0.751 Physician Decision 1 (0.6) 1 (0.6) 2 (0.6) 1.000 Sponsor Decision 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 0.491 Patients Continuing 103 (61.3) 101 (62.3) 204 (61.8) 0.910 M5.3.5.1-05, Table HMEF.10.1. より引用. a Fisher's exact test. (2) 解析対象集団全ての解析は ITT に基づいた. 各有効性評価項目の解析では, ベースライン値及び投与後の少なくとも 1 時点で観測値がある全ての症例を解析対象とした. - 102 -

(3) 患者背景因子 患者背景因子のいずれの項目も, 群間に有意差は認められなかった. 表 2.7.6.1.5-4 患者背景因子 Placebo 60/120 QD Total P-value a Variable (N=168) (N=162) (N=330) Gender [n (%)] No. of Patients 168 162 330 0.188 Female 160 (95.24%) 148 (91.36%) 308 (93.33%) Male 8 (4.76%) 14 (8.64%) 22 (6.67%) Age (yrs) No. of Patients 168 162 330 0.718 Mean 50.17 50.69 50.43 Median 51.41 51.05 51.12 Standard Deviation 11.36 10.05 10.72 Minimum 19.90 22.51 19.90 Maximum 83.22 82.12 83.22 Race [n (%)] No. of Patients 168 162 330 0.555 Caucasian 149 (88.69%) 150 (92.59%) 299 (90.61%) African 1 (0.60%) 2 (1.23%) 3 (0.91%) Hispanic 15 (8.93%) 10 (6.17%) 25 (7.58%) Native American 1 (0.60%) 0 1 (0.30%) East Asian 1 (0.60%) 0 1 (0.30%) West Asian 1 (0.60%) 0 1 (0.30%) Weight (kg) No. of Patients 166 161 327 0.739 Mean 77.03 77.71 77.37 Median 74 76 75 Standard Deviation 19.24 16.79 18.05 Minimum 47 48 47 Maximum 143 134 143 Height (cm) No. of Patients 168 161 329 0.314 Mean 162.72 163.56 163.13 Median 162.5 163 163 Standard Deviation 6.64 8.07 7.38 Minimum 147 147 147 Maximum 183 184 184 Diagnosis of MDD (y, n) [n (%)] No. of Patients 168 162 330 1.00 N 130 (77.38%) 126 (77.78%) 256 (77.58%) Y 38 (22.62%) 36 (22.22%) 74 (22.42%) BPI Average Pain Score No. of Patients 168 162 330 0.380 Mean 6.43 6.58 6.51 Median 6.00 7.00 7.00 Standard Deviation 1.48 1.52 1.50 Minimum 4.00 3.00 3.00 Maximum 10.00 10.00 10.00-103 -

Placebo 60/120 QD Total P-value a Variable (N=168) (N=162) (N=330) FIQ Total Score No. of Patients 167 161 328 0.380 Mean 50.62 49.55 50.10 Median 53.32 49.82 51.04 Standard Deviation 12.47 11.28 11.90 Minimum 16.91 21.90 16.91 Maximum 75.34 79.00 79.00 M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.1.,11.3. より引用. a Frequencies were analyzed using Fisher's exact test. Mean were analyzed using analysis of variance. (4) 有効性 (A) 主要評価項目 (a) BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の急性治療期最終変化量 ( 共分散分析,LOCF, 調整平均値 ± 標準誤差 ) は, デュロキセチン群で 1.62 ± 0.20, プラセボ群で 1.13 ± 0.19 であり, 群間に有意差は認められなかった. MMRM 解析による変化量では, デュロキセチン群は 1 週時から 8 週時及び 18 週時にプラセボ群と比較して有意に改善した. 表 2.7.6.1.5-5 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 ( 急性治療期 ): 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Treatment LS 95% CI N Mean SD Mean SD SE Diff mean Lower Upper P-value a Placebo 167 6.45 1.47 5.34 2.43-1.13 0.19 60/120 QD 158 6.59 1.51 4.94 2.38-1.62 0.20-0.49-0.99 0.01 0.053 M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.5. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. 表 2.7.6.1.5-6 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の変化量 ( 急性治療期 ):MMRM 解析 Visit (Week) Treatment N LS mean LS mean change SE P-value a vs. placebo 3 (1) Placebo 167 6.18-0.35 0.14 60/120 QD 158 5.47-1.06 0.15 <0.001 4 (2) Placebo 161 5.73-0.80 0.16 60/120 QD 151 4.86-1.67 0.16 <0.001 5 (4) Placebo 156 5.55-0.99 0.16 60/120 QD 142 4.82-1.71 0.17 0.001 6 (6) Placebo 146 5.48-1.05 0.18 60/120 QD 135 4.69-1.84 0.19 0.002 7 (8) Placebo 139 5.41-1.12 0.18 60/120 QD 132 4.80-1.73 0.18 0.015 8 (13) Placebo 130 5.14-1.39 0.20 60/120 QD 127 4.92-1.61 0.20 0.433 9 (18) Placebo 120 5.31-1.23 0.19 60/120 QD 116 4.64-1.89 0.20 0.014 10 (23) Placebo 108 5.12-1.41 0.21 60/120 QD 108 4.58-1.95 0.21 0.062-104 -

Visit (Week) Treatment N LS mean LS mean change SE P-value a vs. placebo 11 (27) Placebo 104 4.97-1.56 0.20 60/120 QD 106 4.60-1.94 0.20 0.169 M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.13. より引用. a MMRM 解析. モデル : 投与群, 実施施設, 評価時点, 投与群と評価時点の交互作用, ベースライン値, ベースライン値と評価時点の交互作用. 共分散構造 : Heterogeneous Toeplitz. 13 週以降,60 mg を継続した症例と 120 mg へ増量した症例の BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の急性治療期最終変化量 ( 平均値 ± 標準偏差 ) は,60 mg を継続した症例で-2.00 ± 3.09, 増量した症例で 1.45 ± 1.94 であった (M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.15. 参照 ). BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) のデュロキセチン群の直接鎮痛効果は,84.3% であったが, プラセボ群と比較して有意な鎮痛効果は認められなかった (M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.14. 参照 ). 急性治療期最終評価時の BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の 50% 改善率 ( ベースラインから 50% 以上改善した患者の割合 ) は, デュロキセチン群で 29.1% (46/158 例 ), プラセボ群で 25.1% (42/167 例 ) であり, 群間に有意差は認められなかった (M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.17. 参照 ). BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) のベースラインから 3 ヶ月評価時までの最終変化量 ( 共分散分析,LOCF, 調整平均値 ± 標準誤差 ) は, デュロキセチン群で 1.50 ± 0.20, プラセボ群で 1.17 ± 0.19 であり, 群間に有意差は認められなかった. 表 2.7.6.1.5-7 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 (3 ヶ月 ): 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Treatment LS 95% CI N Mean SD Mean SD SE Diff mean Lower Upper P-value a Placebo 167 6.45 1.47 5.30 2.38-1.17 0.19 60 QD 158 6.59 1.51 5.07 2.49-1.50 0.20-0.32-0.83 0.18 0.209 M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.8. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. (b) PGI 改善度急性治療期最終評価時の PGI 改善度 ( 共分散分析,LOCF, 調整平均値 ± 標準誤差 ) は, デュロキセチン群で 3.42 ± 0.13, プラセボ群で 3.73 ± 0.12 であり, 群間に有意差は認められなかった. MMRM 解析では, デュロキセチン群は,1 週時から 8 週時及び 18 週時から 27 週時にプラセボ群と比較して有意に改善した. - 105 -

表 2.7.6.1.5-8 最終評価時の PGI 改善度 ( 急性治療期 ): 共分散分析 (LOCF) Endpoint Pairwise comparison vs. placebo Treatment 95% CI N Mean SD LS mean SE Diff Lower Upper P-value a Placebo 165 3.75 1.37 3.73 0.12 60/120 QD 157 3.45 1.56 3.42 0.13-0.31-0.63 0.02 0.064 M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.6. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設,PGI 重症度のベースライン値. 表 2.7.6.1.5-9 各評価時点の PGI 改善度 ( 急性治療期 ):MMRM 解析 Treatment Visit (Week) N LS mean SE P-value a vs. placebo Placebo 3 (1) 162 3.96 0.09 60/120 QD 156 3.70 0.09 0.042 Placebo 4 (2) 159 3.71 0.09 60/120 QD 147 3.36 0.09 0.005 Placebo 5 (4) 154 3.67 0.10 60/120 QD 139 3.30 0.11 0.013 Placebo 6 (6) 145 3.52 0.10 60/120 QD 133 3.12 0.10 0.003 Placebo 7 (8) 139 3.49 0.10 60/120 QD 130 3.11 0.10 0.006 Placebo 8 (13) 126 3.49 0.12 60/120 QD 124 3.22 0.12 0.093 Placebo 9 (18) 119 3.46 0.11 60/120 QD 114 3.05 0.11 0.007 Placebo 10 (23) 107 3.56 0.12 60/120 QD 107 3.03 0.12 0.001 Placebo 11 (27) 104 3.51 0.11 60/120 QD 105 3.02 0.11 0.002 M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.20. より引用. a MMRM 解析. モデル : 投与群, 実施施設, 評価時点, 投与群と評価時点の相互作用,PGI 重症度のベースライ ン値,PGI 重症度のベースライン値と評価時点の相互作用. 共分散構造 : Heterogeneous Toeplitz. 3 ヶ月時点の PGI 改善度 ( 共分散分析,LOCF, 調整平均値 ± 標準誤差 ) は, デュロキセ チン群で 3.38 ± 0.12, プラセボ群で 3.60 ± 0.12 であり, 群間に有意差は認められなかった. 表 2.7.6.1.5-10 3 ヶ月評価時の PGI 改善度 : 共分散分析 (LOCF) Endpoint Pairwise comparison vs. placebo Treatment 95% CI N Mean SD LS mean SE Diff Lower Upper P-value a Placebo 165 3.63 1.34 3.60 0.12 60 QD 157 3.41 1.52 3.38 0.12-0.22-0.53 0.10 0.181 M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.9. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設,PGI 重症度のベースライン値. - 106 -

(B) 副次評価項目 ( 急性治療期 ) (a) シーハン障害尺度シーハン障害尺度総スコアの急性治療期最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) では, 群間に有意差は認められなかった. 表 2.7.6.1.5-11 シーハン障害尺度総スコアの最終変化量 ( 急性治療期 ): 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Treatment LS 95% CI N Mean SD Mean SD SE Diff mean Lower Upper P-value a Placebo 160 18.20 7.12 15.43 8.22-2.35 0.56 60/120 QD 143 16.54 7.57 14.61 8.76-2.35 0.59 0.01-1.49 1.50 0.993 M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.7. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. (b) BPI 疼痛重症度 ( 最大の痛み, 最小の痛み, 現在の痛み ),BPI 機能障害の程度 BPI 疼痛重症度 ( 最小の痛み ) 及び BPI 機能障害の程度 (7 項目の平均 ) の急性治療期最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) では, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した ( それぞれ p = 0.046,p = 0.009).BPI 疼痛重症度 ( 最大の痛み ) 及び BPI 疼痛重症度 ( 現在の痛み ) の最終変化量では, 群間に有意差は認められなかった. 表 2.7.6.1.5-12 BPI 疼痛重症度 ( 最大の痛み, 最小の痛み, 現在の痛み ),BPI 機能障害の程度の最終変化量 ( 急性治療期 ): 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Item LS 95% CI Treatment N Mean SD Mean SD SE Diff P-value a mean Lower Upper BPI Severity (BPI Worst Pain Score) Placebo 167 7.51 1.49 6.31 2.50-1.25 0.21 60/120 QD 158 7.68 1.55 5.87 2.53-1.75 0.22-0.49-1.04 0.05 0.077 BPI Severity (BPI Least Pain Score) Placebo 167 5.14 1.94 4.35 2.37-0.73 0.18 60/120 QD 158 4.94 2.09 3.79 2.43-1.22 0.19-0.49-0.97-0.01 0.046 BPI Severity (BPI Pain Right Now Score) Placebo 167 6.42 1.89 5.21 2.59-1.16 0.20 60/120 QD 158 6.40 2.06 4.70 2.62-1.68 0.21-0.52-1.05 0.01 0.054 BPI Average Interference Placebo 167 5.70 1.96 4.66 2.62-1.03 0.19 60/120 QD 158 5.58 2.09 3.96 2.49-1.69 0.20-0.66-1.16-0.17 0.009 M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.12. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. (c) FIQ FIQ ( 疼痛 ) スコアの急性治療期最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) では, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した (p = 0.030). - 107 -

表 2.7.6.1.5-13 FIQ の最終変化量 ( 急性治療期 ): 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Item 95% CI Treatment N Mean SD Mean SD LS mean SE Diff P-value a Lower Upper Total Score Placebo 163 50.39 12.48 43.78 17.79-5.81 1.29 60/120 QD 153 49.46 11.34 41.27 17.32-7.96 1.35-2.15-5.57 1.28 0.218 Fatigue Score Placebo 163 7.87 1.87 6.76 2.72-0.97 0.22 60/120 QD 154 7.69 1.92 6.73 2.82-0.94 0.23 0.03-0.54 0.60 0.919 Rested Score Placebo 163 7.99 2.05 6.83 2.74-1.06 0.22 60/120 QD 154 7.88 2.06 6.77 2.88-1.09 0.23-0.03-0.61 0.54 0.916 Physical Impairment Score Placebo 163 4.29 2.18 4.18 2.30-0.06 0.17 60/120 QD 154 4.51 2.16 4.35 2.55-0.02 0.18 0.03-0.43 0.49 0.892 Pain Score Placebo 163 7.26 1.74 6.21 2.60-1.06 0.22 60/120 QD 154 7.42 1.68 5.66 2.72-1.69 0.22-0.63-1.20-0.06 0.030 M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.22. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. (d) CGI 重症度 CGI 重症度の急性治療期最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) では, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した (p = 0.007). 表 2.7.6.1.5-14 CGI 重症度の最終変化量 ( 急性治療期 ): 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Treatment 95% CI N Mean SD Mean SD LS mean SE Diff Lower Upper P-value a Placebo 164 3.73 1.21 3.49 1.41-0.28 0.08 60/120 QD 155 3.78 1.21 3.22 1.28-0.58 0.09-0.30-0.52-0.08 0.007 M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.24. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. (e) BDI-II BDI-II 総スコアの急性治療期最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) では, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した (p = 0.017). 表 2.7.6.1.5-15 BDI-II の最終変化量 ( 急性治療期 ): 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Treatment 95% CI N Mean SD Mean SD LS mean SE Diff Lower Upper P-value a Placebo 164 14.65 10.16 12.95 11.10-1.46 0.61 60/120 QD 154 14.55 10.00 11.04 8.54-3.43 0.63-1.97-3.58-0.36 0.017 M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.31. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. - 108 -

(f) SF-36 SF-36 の最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) では, 精神的側面のサマリースコア及び心の健康で, デュロキセチン群はプラセボ群と比較して有意に改善した. デュロキセチン群は, 身体的要素, 体の痛み, 全体的健康感, 身体機能, 日常役割機能 ( 精神 ), 日常役割機能 ( 身体 ), 社会生活機能, 活力でもプラセボ群と比較して大きく改善したが, 有意差は認められなかった. 表 2.7.6.1.5-16 SF-36 の最終変化量 ( 急性治療期 ): 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Item 95% CI Treatment N Mean SD Mean SD LS mean SE diff P-value a lower upper Mental Component Summary (MCS) Placebo 162 45.28 11.94 45.77 12.66 0.79 0.85 60/120 QD 146 45.18 11.90 48.05 11.75 3.37 0.91 2.58 0.30 4.86 0.027 Physical Component Summary (PCS) Placebo 162 27.67 7.54 30.22 8.96 2.06 0.63 60/120 QD 146 28.15 7.87 31.00 9.71 2.62 0.67 0.56-1.13 2.25 0.514 Bodily Pain Placebo 162 28.20 14.02 35.30 18.13 6.82 1.52 60/120 QD 148 28.31 12.71 38.58 21.57 10.35 1.61 3.53-0.51 7.58 0.086 General Health Placebo 162 41.41 18.95 44.35 20.65 2.49 1.29 60/120 QD 147 42.52 18.60 47.62 21.23 5.16 1.37 2.67-0.77 6.11 0.128 Mental Health Placebo 162 63.98 19.97 64.69 21.97 1.19 1.43 60/120 QD 148 64.03 19.74 69.76 21.12 6.63 1.52 5.44 1.63 9.25 0.005 Physical Functioning Placebo 162 43.58 20.82 48.43 22.82 3.53 1.41 60/120 QD 148 44.62 20.21 50.39 22.86 4.71 1.50 1.18-2.57 4.93 0.536 Role-Emotional Placebo 162 59.88 43.67 62.96 43.96 4.27 3.30 60/120 QD 146 56.51 43.12 67.12 42.16 10.45 3.51 6.18-2.63 14.99 0.168 Role-Physical Placebo 162 16.51 27.89 21.91 33.87 5.6 2.75 60/120 QD 147 15.31 27.83 25.51 37.30 10.45 2.92 4.85-2.47 12.18 0.193 Social Functioning Placebo 162 54.71 25.04 59.18 27.79 4.55 1.92 60/120 QD 148 56.67 26.02 61.32 27.60 5.99 2.04 1.44-3.67 6.56 0.579 Vitality Placebo 162 24.03 18.13 27.20 21.22 2.86 1.55 60/120 QD 148 25.78 20.28 31.05 23.08 5.99 1.64 3.13-0.98 7.25 0.135 M5.3.5.1-05, Table HMEF.11.35. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. (5) 安全性 (A) 有害事象急性治療期の有害事象の発現率は, デュロキセチン群で 88.3% (143/162 例 ), プラセボ群で 80.4% (135/168 例 ) であり, 群間に有意差は認められなかった. デュロキセチン群で発現率が 10% 以上の主な有害事象は, 悪心, 頭痛, 口内乾燥, 下痢, 便秘, 浮動性めまい, 疲労, 及び多汗症であった. このうち, プラセボ群と比較して発現率 - 109 -

が有意に高かった有害事象は, 悪心, 頭痛, 口内乾燥, 下痢, 便秘, 多汗症であった. 表 2.7.6.1.5-17 いずれかの投与群の 5% 以上に発現した有害事象 ( 急性治療期 ) 有害事象名 Placebo 60/120 QD Total (n=168) (n=162) (n=330) P-value a 全体 135 (80.4) 143 (88.3) 278 (84.2) 0.051 悪心 16 (9.5) 43 (26.5) 59 (17.9) <0.001 頭痛 18 (10.7) 35 (21.6) 53 (16.1) 0.010 口内乾燥 9 (5.4) 31 (19.1) 40 (12.1) <0.001 下痢 10 (6.0) 26 (16.0) 36 (10.9) 0.004 便秘 9 (5.4) 26 (16.0) 35 (10.6) 0.002 浮動性めまい 12 (7.1) 20 (12.3) 32 (9.7) 0.137 疲労 9 (5.4) 18 (11.1) 27 (8.2) 0.070 背部痛 11 (6.5) 13 (8.0) 24 (7.3) 0.674 多汗症 4 (2.4) 17 (10.5) 21 (6.4) 0.003 不眠症 12 (7.1) 9 (5.6) 21 (6.4) 0.654 上気道感染 7 (4.2) 12 (7.4) 19 (5.8) 0.242 関節痛 5 (3.0) 9 (5.6) 14 (4.2) 0.284 鼻咽頭炎 9 (5.4) 5 (3.1) 14 (4.2) 0.415 傾眠 2 (1.2) 12 (7.4) 14 (4.2) 0.006 消化不良 4 (2.4) 9 (5.6) 13 (3.9) 0.164 筋痙縮 4 (2.4) 9 (5.6) 13 (3.9) 0.164 睡眠障害 4 (2.4) 9 (5.6) 13 (3.9) 0.164 MedDRA version 9.1. M5.3.5.1-05, Table HMEF.12.4. より引用. a Fisher's exact test. 例数 (%). (B) 死亡 死亡例は認められなかった. (C) その他の重篤な有害事象重篤な有害事象は 9 例 ( デュロキセチン群 5 例, プラセボ群 4 例 ) に認められた. 重篤な有害事象の発現率に群間で有意差は認められなかった. いずれかの群で 2 例以上に発現した重篤な有害事象はなかった. 表 2.7.6.1.5-18 重篤な有害事象一覧 投与群 患者 ID 人種 性別 年齢有害事象名 a 因果程度転帰中止 ( 歳 ) ( 基本語 ) 関係 プラセボ 202-2151 Caucasian 女 53 膀胱瘤 中等度 回復 なしなし 608-6602 Caucasian 女 61 関節痛 高度 回復 なしなし 609-6635 Caucasian 女 57 非心臓性胸痛 高度 回復 なしなし 615-7142 Caucasian 女 57 上腹部痛 高度 未回復 なしなし - 110 -

投与群 患者 ID 人種 性別 年齢有害事象名 a 因果程度転帰中止 ( 歳 ) ( 基本語 ) 関係 60/120 QD 301-3076 Caucasian 女 44 疼痛 中等度 未回復 なしなし 400-4020 Caucasian 女 35 偽神経学的症状 高度 回復 ありなし 606-6453 Caucasian 女 63 関節痛 中等度 回復 なしなし 606-6466 Caucasian 女 56 シュードモナス菌 高度 回復 なしなし 性肺感染 614-7066 Caucasian 女 34 歩行障害 高度 後遺症 ありあり 筋力低下 高度 後遺症 なしあり 錯感覚 高度 後遺症 なしあり MedDRA version 9.1. a 後遺症 : 回復したが後遺症あり. (D) 重要な有害事象急性治療期の投与中止に至った有害事象は, デュロキセチン群で 18.5% (30/162 例 ), プラセボ群で 11.3% (19/168 例 ) に発現した. デュロキセチン群で発現率が 1% 以上の事象は, 浮動性めまい, 悪心, 下痢, 嗜眠, 傾眠, 嘔吐であった. プラセボ群と比較してデュロキセチン群で発現率が有意に高い事象はなかった. 表 2.7.6.1.5-19 投与中止に至った有害事象 ( 急性治療期 ) Placebo 60/120 QD Total 有害事象名 (N=168) (N=162) (N=330) P-value a 全体 19 (11.3) 30 (18.5) 49 (14.8) 0.088 浮動性めまい 2 (1.2) 2 (1.2) 4 (1.2) 1.00 悪心 1 (0.6) 3 (1.9) 4 (1.2) 0.364 下痢 1 (0.6) 2 (1.2) 3 (0.9) 0.617 不安 1 (0.6) 1 (0.6) 2 (0.6) 1.000 易刺激性 2 (1.2) 0 (0.0) 2 (0.6) 0.499 嗜眠 0 (0.0) 2 (1.2) 2 (0.6) 0.240 傾眠 0 (0.0) 2 (1.2) 2 (0.6) 0.240 嘔吐 0 (0.0) 2 (1.2) 2 (0.6) 0.240 上腹部痛 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 0.491 激越 1 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.3) 1.00 ALT 増加 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 0.491 胸痛 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 0.491 協調運動異常 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 0.491 うつ病 1 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.3) 1.00 薬物過敏症 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 0.491 口内乾燥 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 0.491 心電図異常 T 波 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 0.491 子宮内膜症 1 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.3) 1.00 疲労 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 0.491 びくびく感 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 0.491 排便回数増加 1 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.3) 1.00 歩行障害 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 0.491 血尿 1 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.3) 1.00 頭痛 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 0.491 肝酵素上昇 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 0.491 不眠症 1 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.3) 1.00-111 -

Placebo 60/120 QD Total 有害事象名 (N=168) (N=162) (N=330) P-value a 椎間板障害 1 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.3) 1.00 肝機能検査異常 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 0.491 筋攣縮 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 0.491 疼痛 1 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.3) 1.00 膵炎 1 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.3) 1.00 偽神経学的症状 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 0.491 発疹 1 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.3) 1.00 睡眠障害 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 0.491 変形性脊椎炎 1 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.3) 1.00 自殺念慮 1 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.3) 1.00 MedDRA version 9.1. M5.3.5.1-05, Table HMEF.12.8. より引用. a Fisher's exact test. 例数 (%). (E) 臨床検査 生理学的検査 ( バイタルサイン ) 心電図検査 (a) 臨床検査ベースラインから急性治療期最終評価時までの平均変化量及び異常値発現割合について, 群間で有意な変動が認められた項目もあったが, 臨床的に問題となるものではなかった. (b) バイタルサイン 体重ベースラインから急性治療期最終評価時までの平均変化量について, デュロキセチン群で脈拍数及び拡張期血圧の有意な増加がみられ, プラセボ群では減少したが, これらは臨床的に問題となるものではなかった. 血圧の持続上昇の発現率は, 群間で有意差は認められなかった. (c) 心電図ベースラインから急性治療期最終評価時までの平均変化量について, プラセボ群と比較してデュロキセチン群で心拍数の有意な増加,PR 間隔及び QT 間隔の有意な減少がみられたが, いずれも臨床的に問題となるものではなかった. 2.7.6.1.5.3 結論急性治療期 27 週間において, 主要評価項目である BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 (LOCF), 及び PGI 改善度は,60/120 mg QD 群 (60 mg の投与で効果が認められない場合, 盲検下で 120 mg まで増量 ) でプラセボ群より改善していたが, 有意差は認められなかった. しかしながら, 各評価時点の BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の変化量では,60/120 mg QD 群はプラセボ群と比較して, 投与後 8 週時までの全ての評価時点, 及び投与後 18 週時に有意な改善を示した.PGI 改善度でも, 投与後 8 週時までの全ての評価時点, 投与後 18 週時, 投与後 23 週時, 及び投与後 27 週時に有意な改善を示した. 副次評価項目では,FIQ 総スコア,BPI 疼痛重症度 ( 最小の痛み ),BPI 機能障害の程度 (7 項 - 112 -

目の平均 ) など,60/120 mg QD 群は, 複数の副次評価項目でプラセボに対して有意な改善を示した. また,QOL の評価項目である SF-36 でも, 精神領域及び心の健康の項目などで 60/120 mg QD 群はプラセボ群と比較して有意な改善を示した. 本治験中に死亡例は認められなかった. 重篤な有害事象は 9 例 ( デュロキセチン群 5 例, プラセボ群 4 例 ) に認められ, 群間で発現率に有意差は認められなかった. また, 有害事象の発現状況は, 他の線維筋痛症患者を対象とした臨床試験と大きく異なることはなく, 他の疾患でデュロキセチン投与時に認められた有害事象とも類似していた. 以上の結果から, 線維筋痛症の治療において, デュロキセチンは有効かつ十分な忍容性と安全性を有すると考えられた. - 113 -

2.7.6.1.6 HMGG 2.7.6.1.6.1 試験方法 表 2.7.6.1.6-1 試験方法の概要 項目 Protocol No. 実施地域種類目的治験デザイン主な選択基準主な除外基準 内容 HMGG 米国, アルゼンチン, イスラエル, メキシコ, プエルトリコ第 4 相, 並行群間, 多施設共同, 無作為化, 二重盲検, プラセボ対照主要目的 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) を用い,12 週間投与時のプラセボと比較した 30 mg QD 群の線維筋痛症患者に対する有効性を評価する. 副次目的以下の評価項目を用い, プラセボと比較したデュロキセチン 30 mg QD の有効性を評価する. PGI 改善度 FIQ 総スコア副次評価項目を用いてデュロキセチン 30 mg QD の有効性, 安全性, 及び QOL に対する効果を評価する. 本試験は, スクリーニング期,12 週間の治療期, 漸減期の 3 期から構成される. 基準を満たした被験者は, デュロキセチン 30 mg 群又はプラセボ群に 1:1 の割合で無作為に割り付けられた. 投与期間は盲検下で 12 週間とした. ベースライン時に大うつ病性障害を合併していた患者は, うつ状態が悪化した場合は, Visit 3 から Visit 6 までは盲検下で 60 mg QD まで増量 ( レスキュー群 ) した. 18 歳以上の男性及び女性外来患者. ACR による線維筋痛症の診断基準 (3 ヶ月以上持続する疼痛があること,18 ヶ所の圧痛点のうち 11 ヶ所以上に疼痛があること ) を満たす患者. Visit 1 及び Visit 2 で BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) が 4 以上の患者. 過去にデュロキセチンの治験を完了又は中止した患者. デュロキセチンの治療経験がある患者. 大うつ病性障害又は全般性不安障害を除き, 過去 1 年以内に DSM-IV 診断基準 I 軸の疾患が主診断された患者. 双極性障害や統合失調感情障害の患者, その他,DSM-IV 診断基準 I 軸に該当する精神症状がある患者, 又はそれらの既往がある患者. DSM-IV 診断基準 II 軸の疾患があり, 治験遵守に影響があると治験責任医師が判断した患者. 自殺の危険性がある患者. 過去一年以内に薬物乱用, 又は薬物依存がある患者 ( ただしニコチン及びカフェインは除く ). 乱用物質又は併用禁止薬に対する尿中薬物スクリーニングが陽性の患者. 妊娠中又は授乳中の患者. 線維筋痛症の痛みと区別することが困難である痛み, 又は判定を妨げるような疾患 [ 外傷, 骨構造や関節の疾患 ( 変形性関節症や滑液包炎, 腱炎など )] に関係する痛みがある患者. 局所疼痛症候群, 術後腰下肢痛, 又は術後の慢性局所性疼痛を有する患者. リウマチ性関節炎, 炎症性関節炎, 感染性関節炎, 又は自己免疫疾患 (SLE など ) の既往 合併を有する患者. 重篤又は不安定な心臓血管疾患, 肝臓疾患, 呼吸器疾患, 血液学的疾患, 内分泌疾患, 神経疾患, 腎疾患, 精神状態, 臨床的に重要な臨床検査値異常, 又は心電図異常の患者. 発作性疾患の患者. Visit 1 時点で併用禁止薬を服薬中の患者. - 114 -

項目 目標症例数 症例数の設定根拠 治験薬 投与方法投与期間 評価項目 検定 解析方法 内容 Visit 2 前 14 日以内に MAO 阻害薬が投与された患者, 又は治験中止後 5 日以内に MAO 阻害薬の投与の必要性がある患者. Visit 2 前 30 日以内にフルオキセチンが投与された患者. 甲状腺刺激ホルモン異常の患者. コントロール不良の狭隅角緑内障がある患者. 急性肝障害 ( 肝炎など ) 又は肝硬変 (Child-Pugh 分類の Grade C) の患者. 過去に複数回の重度の薬剤アレルギー性反応を示した患者. 308 例各群 154 例の合計約 308 例をプラセボ群又はデュロキセチン 30 mg QD 群に無作為に割り付けるとき, 効果サイズを 0.33 と仮定したもとでの検出力は 80% 以上である. 症例数は, 有意水準を両側 0.05 とし,t 検定に基づいて算出した. また, ベースライン後に BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の評価がない中止率を 5% と仮定して設定した. デュロキセチンカプセル : デュロキセチン 30 mg を含有するカプセルプラセボカプセル : デュロキセチンカプセルと識別不能なカプセル 2カプセルを 1 日 1 回 ( 朝 ) 経口投与治療期 12 週間, 漸減期 1 週間有効性主要 :BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) 副次 :BPI 機能障害の程度,FIQ 総スコア,PGI 改善度,BDI-II など QOL SF-36 安全性有害事象, 臨床検査値, 心電図, バイタルサイン有効性及び安全性の解析は全て ITT に基づいて行った. 治療効果は有意水準両側 0.05, 交互作用は有意水準 0.10 で評価した. 多重性の調整は行わなかった. 主要解析では, ベースライン値, 投与群, 実施施設, 投与群と治験実施施設の交互作用を含む共分散分析モデルを用い,BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) のベースラインから急性治療期最終評価時までの変化量を 30 mg QD 群とプラセボ群とで比較した. 副次解析では, 主要解析と同様の共分散分析, 又は, 投与群, 実施施設, 評価時点, 投与群と評価時点の交互作用を固定効果, ベースライン値, ベースライン値と評価時点の交互作用を共変量とした MMRM 解析を用いた. 安全性の解析では,Fisher's exact test を用いて投与群間の有害事象の発現率を比較した. 治験期間 20 年月日 ~20 年月日 - 115 -

図 2.7.6.1.6-1 治験デザイン M5.3.5.2-02, Figure HMGG.9.1. より引用. - 116 -

表 2.7.6.1.6-2 実施スケジュール Study Period II Double-Blind Acute Therapy Phase Study Period I Screening Phase Unschedscheduled Visit Study Period III Taper Phase Description Visit 1 2 3 4 5 6 301 ED Weeks relative to randomization 0 1 4 8 12 13 Days from Visit 2-30 to -5 0 5-9 25-31 52-60 80-88 89-93 Study Procedures Early Discontinuation Informed Consent x Demographics x Medical History x Complete Physical Exam x Habits/Baseline Alcohol and Tobacco x Use Historical Illness and Previous Medications x Fibromyalgia History x Date of Last Menses x ACR Criteria for FM/Digital Palpation x Exam MINI (MDD diagnosis and others) x Height x Vital Signsa x x x x x x xb x x Body weight Preexisting conditions and adverse x x x x x x x x x events Concomitant Medications x x x x x x x x x Patient Summary x x x Study Drug Dispense Drug x x x x x x Return Drug/accountability x x x x x x x Date of first dose x Date of last dose x x x Efficacy Measurements FIQ x x x x x x CGI-Severity for depressionc x CGI-Improvement for depressionc x x x x x x PGI-Improvement x x x x x x PGI-Severity x BPI-Modified Short Form x x x x x x x BDI-II x x x BAI x x x Health Outcomes Assessment SF-36 x x x Laboratory Assessments Blood Hematology x Blood Chemistry x x x x x HgbA1c x x x Urine Drug Screend x Serum Pregnancy Testd x Urinalysis x TSHd x - 117 -

Study Period II Double-Blind Acute Therapy Phase Study Period I Screening Phase Unschedscheduled Visit Study Period III Taper Phase Description Visit 1 2 3 4 5 6 301 ED Weeks relative to randomization 0 1 4 8 12 13 Days from Visit 2-30 to -5 0 5-9 25-31 52-60 80-88 89-93 Early Discontinuation Other Safety Measures ECG (local) x C-SSRS/Self Harm Supplemente x x x x x x x x x ED = early discontinuation a Sitting heart rate and blood pressure, including diastolic and systolic. b Body weight was not collected in the ecrf at unscheduled visits. c A study physician administered the CGI-Severity for depression and CGI-Improvement for depression in the presence of the patient or after having been in the presence of the patient. d Test could have been repeated at any visit at the investigator s discretion. TSH could have been repeated at baseline at investigator discretion. e The Self-Harm Follow-up Form was to be completed at any visit, including baseline, when a suicidal or non-suicidal self-injurious behavior was identified. 2.7.6.1.6.2 試験成績 (1) 患者の内訳スクリーニングを受けた 430 例のうち, 無作為割り付されたのは 308 例 (30 mg QD 群 155 例, プラセボ群 153 例 ) であり, 治験薬を 1 回以上投与されたのは 305 例であった. 治療期の完了例は 231 例 (30 mg QD 群 121 例, プラセボ群 110 例 ), 中止例は 60 例 ( デュロキセチン群 29 例, プラセボ群 31 例 ), レスキュー群は 17 例 (30 mg QD 群 5 例, プラセボ群 12 例 ) であった. 図 2.7.6.1.6-2 患者の内訳 M5.3.5.1-06, Figure HMGG 10.1. より引用. - 118 -

治療期の中止理由は, 有害事象が 23 例 (30 mg QD 群 14 例, プラセボ群 9 例 ), 効果不十分が 7 例 (30 mg QD 群 2 例, プラセボ群 5 例 ) などであった. 有害事象の中止理由では, 群間で有 意差は認められなかった. 表 2.7.6.1.6-3 中止理由の内訳 ( 治療期 ) Primary reason for discontinuation Placebo 30 QD Total (N=153) (N=155) (N=308) p-value a Completed 110 (71.9) 121 (78.1) 231 (75.0) 0.237 Discontinued due to any Reason 31 (20.3) 29 (18.7) 60 (19.5) 0.775 Adverse Event 9 (5.9) 14 (9.0) 23 (7.5) 0.387 Lack of Efficacy 5 (3.3) 2 (1.3) 7 (2.3) 0.281 Lost to follow up 5 (3.3) 4 (2.6) 9 (2.9) 0.749 Physician Decision 0 (0.0) 2 (1.3) 2 (0.6) 0.498 Protocol Violation 5 (3.3) 2 (1.3) 7 (2.3) 0.281 Sponsor Decision 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 1.00 Subject Decision 7 (4.6) 4 (2.6) 11 (3.6) 0.377 Switched to Rescue Arm 12 (7.8) 5 (3.2) 17 (5.5) 0.086 M5.3.5.1-06, Table HMGG.10.1. より引用. a p-values from Fisher's exact test. 例数 (%). (2) 解析対象集団主要解析及び副次解析は,ITT に基づいた. 無作為割り付けされた 308 例中,306 例 (30 mg QD 群 153 例, プラセボ群 153 例 ) が有効性解析対象であった. (3) 患者背景因子患者背景因子のいずれの項目も, 群間で有意差は認められなかった. 表 2.7.6.1.6-4 患者背景因子 Variable Placebo (N=153) 30 QD (N=155) Total (N=308) overall P-value Age (years) No. of Patients 153 155 308 0.881 a Mean 50.72 50.89 50.80 Standard Deviation 12.45 11.90 12.16 Minimum 22.23 18.25 18.25 Median 50.42 52.47 52.08 Maximum 81.42 74.56 81.42 Missing 0 0 0 Race - n (%) No. of Patients 153 155 308 0.461 b American Indian or Alaska Native 12 (7.8) 13 (8.4) 25 (8.1) Asian 0 (0.0) 3 (1.9) 3 (1.0) Black or African American 5 (3.3) 6 (3.9) 11 (3.6) White 136 (88.9) 133 (85.8) 269 (87.3) Missing 0 0 0-119 -

Variable Placebo (N=153) 30 QD (N=155) Total (N=308) overall P-value Gender - n (%) No. of Patients 153 155 308 0.598 b Female 147 (96.1) 146 (94.2) 293 (95.1) Male 6 (3.9) 9 (5.8) 15 (4.9) Missing 0 0 0 Weight (kg) No. of Patients 153 155 308 0.260 a Mean 76.09 73.82 74.95 Standard Deviation 20.94 16.66 18.91 Minimum 45.50 43.70 43.70 Median 70.40 71.00 70.70 Maximum 159.00 130.50 159.00 Missing 0 0 0 Height (cm) No. of Patients 153 155 308 0.641 a Mean 160.14 159.67 159.90 Standard Deviation 8.07 8.28 8.16 Minimum 138.00 140.00 138.00 Median 159.00 159.00 159.00 Maximum 191.00 188.00 191.00 Missing 0 0 0 BMI (kg/m 2 ) No. of Patients 153 155 308 0.397 a Mean 29.49 28.91 29.20 Standard Deviation 6.90 6.00 6.46 Minimum 17.66 16.32 16.32 Median 28.31 27.73 27.83 Maximum 60.21 55.29 60.21 Missing 0 0 0 Duration of fibromyalgia symptoms (yrs) No. of Patients 153 155 308 0.085 a Mean 7.18 5.86 6.52 Standard Deviation 8.19 6.30 7.32 Minimum 0.04 0.05 0.04 Median 4.56 3.75 4.26 Maximum 53.37 44.64 53.37 Missing 0 0 0 Diagnosis of MDD (y, n) [n (%)] No. of Patients 153 155 308 0.496 b No 116 (75.8) 123 (79.4) 239 (77.6) Yes 37 (24.2) 32 (20.6) 69 (22.4) Missing 0 0 0 Diagnosis of GAD No. of Patients 153 155 308 0.637 b No 145 (94.8) 144 (92.9) 289 (93.8) Yes 8 (5.2) 11 (7.1) 19 (6.2) Missing 0 0 0-120 -

Variable Placebo (N=153) 30 QD (N=155) Total (N=308) overall P-value BPI average pain score No. of Patients 153 155 308 0.439 b Mean 6.37 6.50 6.44 Standard Deviation 1.67 1.47 1.57 Minimum 2.00 4.00 2.00 Median 6.00 6.00 6.00 Maximum 10.00 10.00 10.00 FIQ Total score No. of Patients 153 155 308 0.625 b Mean 50.44 51.11 50.78 Standard Deviation 13.71 12.17 12.94 Minimum 4.00 7.15 4.00 Median 51.96 52.13 52.04 Maximum 77.70 73.67 77.70 M5.3.5.1-06, Table HMGG.11.1.,11.3. より引用. a ANOVA. b Fisher's exact test. (4) 有効性 (A) 主要評価項目 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 ( 共分散分析,Modified BOCF, 調整平均値 ± 標準誤差 ) は,30 mg QD 群で 2.04 ± 0.20, プラセボ群で 1.70 ± 0.20 であり,30 mg QD 群の方が改善していたが, 有意差は認められなかった. 表 2.7.6.1.6-5 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 : 共分散分析 (Modified BOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Treatment LS 95% CI N Mean SD Mean SD SE Diff mean Lower Upper P-value a Placebo 153 6.37 1.67 4.67 2.54-1.70 0.20 30 QD 153 6.49 1.45 4.39 2.46-2.04 0.20-0.34-0.86 0.18 0.202 M5.3.5.1-06, Table HMGG.11.5. より引用. a 共分散分析. モデル : ベースライン値, 投与群, 実施施設, 投与群と実施施設の交互作用. BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 ( 共分散分析,LOCF, 調整平均値 ± 標準誤差 ) は,30 mg QD 群で 2.14 ± 0.20, プラセボ群で 1.83 ± 0.20 であり,30 mg QD 群の方が改善していたが, 有意差は認められなかった. MMRM 解析による最終変化量でも,30 mg QD 群はプラセボ群と比較して有意差は認められなかった. - 121 -

表 2.7.6.1.6-6 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 : 共分散分析 (LOCF) Baseline Endpoint Change Pairwise comparison vs. placebo Treatment LS 95% CI N Mean SD Mean SD SE Diff mean Lower Upper P-value a Placebo 153 6.37 1.67 4.54 2.54-1.83 0.20 30 QD 153 6.49 1.45 4.29 2.42-2.14 0.20-0.31-0.83 0.22 0.250 M5.3.5.1-06, Table HMGG.11.11. より引用. a 共分散分析. モデル : ベースライン値, 投与群, 実施施設, 投与群と実施施設の交互作用. 表 2.7.6.1.6-7 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の変化量 :MMRM 解析 Visit LS mean Treatment N LS mean (Week) change SE Diff P-value a 3 (1) Placebo 153 5.58-0.80 0.16-0.55 0.011 30 QD 153 5.03-1.35 0.16 4 (4) Placebo 140 4.88-1.50 0.19-0.31 0.222 30 QD 139 4.57-1.81 0.19 5 (8) Placebo 127 4.49-1.89 0.19-0.17 0.511 30 QD 135 4.32-2.06 0.18 6 (12) Placebo 114 4.28-2.10 0.22-0.16 0.590 30 QD 123 4.12-2.26 0.21 M5.3.5.1-06, Table HMGG.11.16. より引用. a MMRM 解析. モデル : 投与群, 実施施設, 評価時点, 投与群と評価時点の交互作用, ベースライン値, ベースライン値と評価時点の交互作用. 共分散構造 : 無構造. BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の 30% 改善率及び 50% 改善率では, プラセボ群と比較して 30 mg QD 群で高かったが, 有意差は認められなかった. 表 2.7.6.1.6-8 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の 30% 改善率,50% 改善率 Item Treatment N Responders n (%) Pairwise p-value a vs. placebo Patients with 30% reduction Placebo 153 66 (43.1) 30 QD 153 76 (49.7) 0.238 Total 306 142 (46.4) Patients with 50% reduction Placebo 153 55 (35.9) 30 QD 153 56 (36.6) 0.902 Total 306 111 (36.3) M5.3.5.1-06, Table HMGG.11.21.,14.8. より引用. a Cochran-Mantel-Haenszel test. (B) 副次評価項目 (a) FIQ 総スコア FIQ 総スコアの最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) では,30 mg QD 群はプラセボ群と比較して有意に改善した. (b) PGI 改善度 PGI 改善度 ( 共分散分析,LOCF) では, 最終評価時において 30 mg QD 群はプラセボ群 - 122 -

と比較して有意に改善した. (c) BPI 疼痛重症度 ( 最大の痛み, 最小の痛み, 現在の痛み ) BPI 疼痛重症度の最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) では, 最大の痛み, 最小の痛み, 現 在の痛み全てで,30 mg QD 群はプラセボ群と比較して有意差は認められなかった. (d) BPI 機能障害の程度 BPI 機能障害の程度の最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) では, 対人関係の項目で 30 mg QD 群はプラセボ群と比較して有意に改善した. (e) SF-36 SF-36 の最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) では,30 mg QD 群はプラセボ群と比較して有意差は認められなかった. (f) BDI-II BDI-II の最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) では,30 mg QD 群はプラセボ群と比較して有意差は認められなかった. 表 2.7.6.1.6-9 副次評価項目の最終変化量 : 共分散分析 (LOCF) Variable Placebo 30 QD p-value a BPI severity for worst pain Mean Baseline (SD) 7.51 (1.67) 7.63 (1.44) LS Mean Change (SE) - ANCOVA -1.98 (0.23) -2.32 (0.23) 0.271 FIQ total score Mean Baseline (SD) 50.44 (13.71) 51.18 (12.21) LS Mean Change (SE) - ANCOVA -10.39 (1.41) -14.78 (1.41) 0.021 PGI improvement LS Mean (SE)-ANCOVA 3.35 (0.12) 2.97 (0.12) 0.019 BPI severity for worst pain Mean Baseline (SD) 7.51 (1.67) 7.63 (1.44) LS Mean Change (SE) - ANCOVA -1.98 (0.23) -2.32 (0.23) 0.271 BPI severity for least pain Mean Baseline (SD) 5.18 (2.20) 5.21 (2.05) LS Mean Change (SE) - ANCOVA -1.36 (0.20) -1.56 (0.20) 0.454 BPI severity for pain right now Mean Baseline (SD) 6.43 (2.15) 6.53 (1.99) LS Mean Change (SE) - ANCOVA -1.90 (0.23) -2.25 (0.23) 0.251 BPI Interference: General Activity Mean Baseline (SD) 6.29 (2.32) 6.51 (2.18) LS Mean Change (SE) - ANCOVA -1.91 (0.24) -2.19 (0.24) 0.390 BPI Interference: Mood Mean Baseline (SD) 5.87 (2.65) 5.95 (2.68) LS Mean Change (SE) - ANCOVA -1.82 (0.24) -2.40 (0.24) 0.072 BPI Interference: Walking Ability Mean Baseline (SD) 5.76 (2.67) 5.86 (2.62) LS Mean Change (SE) - ANCOVA -1.74 (0.22) -2.31 (0.22) 0.057-123 -

Variable Placebo 30 QD p-value a BPI Interference: Normal Work Mean Baseline (SD) 6.00 (2.41) 6.05 (2.34) LS Mean Change (SE) - ANCOVA -1.77 (0.24) -2.20 (0.24) 0.185 BPI Interference: Relationship with Other People Mean Baseline (SD) 4.60 (2.90) 4.85 (2.98) LS Mean Change (SE) - ANCOVA -1.34 (0.23) -2.05 (0.23) 0.022 BPI Interference: Sleep Mean Baseline (SD) 6.47 (2.66) 6.59 (2.76) LS Mean Change (SE) - ANCOVA -1.75 (0.25) -2.06 (0.25) 0.348 BPI Interference: Enjoyment of Life Mean Baseline (SD) 5.58 (3.03) 5.85 (2.89) LS Mean Change (SE) - ANCOVA -1.93 (0.24) -2.48 (0.24) 0.085 BPI Interference: Average of Seven Questionnaires Mean Baseline (SD) 5.78 (2.28) 5.98 (2.18) LS Mean Change (SE) - ANCOVA -1.78 (0.20) -2.28 (0.20) 0.068 SF-36 Mean Baseline (SD) 32.77 (15.40) 29.51 (15.43) LS Mean Change (SE) - ANCOVA 14.01 (1.89) 17.06 (1.87) 0.227 BDI-II Mean Baseline (SD) 15.55 (10.96) 14.74 (9.63) LS Mean Change (SE) - ANCOVA -3.91 (0.61) -5.47 (0.60) 0.056 M5.3.5.1-06, Table HMGG.11.6.,11.12.,11.13.,11.14.,11.15.,11.30.,11.37.,11.39. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. (5) 安全性 (A) 有害事象及び副作用有害事象の発現率は,30 mg QD 群で 64.5% (100/155 例 ), プラセボ群で 51.6% (79/153 例 ) であった. 有害事象の発現率は, プラセボ群と比較してデュロキセチン群で有意に高かった. 30 mg QD 群で発現率が 10% 以上の主な有害事象は, 悪心, 頭痛であった. このうち, プラセボ群と比較して 30 mg QD 群で発現率が有意に高かった有害事象は, 悪心であった. 表 2.7.6.1.6-10 いずれかの投与群の 5% 以上に発現した有害事象 有害事象名 Placebo (N=153) 30 QD (N=155) Total (N=308) P-value a 全体 79 (51.6) 100 (64.5) 179 (58.1) 0.028 悪心 6 (3.9) 33 (21.3) 39 (12.7) <0.001 頭痛 15 (9.8) 21 (13.5) 36 (11.7) 0.376 浮動性めまい 6 (3.9) 11 (7.1) 17 (5.5) 0.319 口内乾燥 3 (2.0) 13 (8.4) 16 (5.2) 0.018 傾眠 4 (2.6) 9 (5.8) 13 (4.2) 0.257 不眠症 3 (2.0) 8 (5.2) 11 (3.6) 0.218 MedDRA version 13.1. M5.3.5.1-06, Table HMGG.12.4. より引用. a Fisher's exact test. 例数 (%). - 124 -

(B) 死亡 死亡例はなかった. (C) その他の重篤な有害事象重篤有害事象は, 過敏性腸症候群がプラセボ群の 1 例に発現したが, 治験薬との因果関係は否定された. 表 2.7.6.1.6-11 重篤な有害事象一覧 年齢因果投与群患者 ID 人種性別有害事象名 ( 基本語 ) 程度転帰中止 ( 歳 ) 関係 placebo 310-3100 White 女 44 過敏性腸症候群中等度回復なしなし MedDRA version 13.1. (D) 重要な有害事象投与中止に至った有害事象は,30 mg QD 群で 9.0% (14/155 例 ), プラセボ群で 5.9% (9/153 例 ) に発現し, 発現率は群間に有意差は認められなかった.30 mg QD 群で発現率が 1% 以上の事象は悪心であったが, プラセボ群と比較して発現率に有意差は認められなかった. 表 2.7.6.1.6-12 中止に至った有害事象 有害事象名 Placebo 30 QD Total (N=153) (N=155) (N=308) P-value a 全体 9 (5.9) 14 (9.0) 23 (7.5) 0.387 悪心 1 (0.7) 2 (1.3) 3 (1.0) 1.00 うつ病 1 (0.7) 1 (0.6) 2 (0.6) 1.00 頭痛 1 (0.7) 1 (0.6) 2 (0.6) 1.00 腹痛 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 1.00 不安 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 1.00 抑うつ気分 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 1.00 浮動性めまい 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 1.00 消化不良 1 (0.7) 0 (0.0) 1 (0.3) 0.497 疲労 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 1.00 過敏症 1 (0.7) 0 (0.0) 1 (0.3) 0.497 低血圧 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 1.00 不眠症 1 (0.7) 0 (0.0) 1 (0.3) 0.497 片頭痛 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 1.00 動悸 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 1.00 多発性関節炎 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 1.00 蕁麻疹 1 (0.7) 0 (0.0) 1 (0.3) 0.497 回転性めまい 1 (0.7) 0 (0.0) 1 (0.3) 0.497 霧視 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.3) 1.00 嘔吐 1 (0.7) 0 (0.0) 1 (0.3) 0.497 MedDRA version 13.1. M5.3.5.1-06,Table HMGG.12.8. より引用. a Fisher's exact test. 例数 (%). - 125 -

(E) 臨床検査 生理学的検査 ( バイタルサイン ) 心電図検査 (a) 臨床検査 ALP の最終変化量では,30 mg QD 群はプラセボ群と比較して有意に大きかった. その他の臨床検査値では, 群間で有意差は認められなかった. (b) バイタルサイン, 体重,BMI 拡張期血圧のベースラインから最終評価時までの変化量が, プラセボ群と比較して 30 mg QD 群では有意に大きかった. その他の項目では, 群間で有意差は認められなかった. (c) 心電図 ベースライン時に適格性の判断のため実施し, 安全性の評価はしていない. 2.7.6.1.6.3 結論治療期 12 週間において,BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終評価時 (Modified BOCF) までの変化量では,30 mg QD 群とプラセボ群との間に有意差は認められなかった. 本治験では, デュロキセチン 30 mg QD の有意な鎮痛効果を確認することはできなかった. また, 安全性に関する新たな懸念は認められなかった. - 126 -

2.7.6.2 非対照試験 2.7.6.2.1 V9332 2.7.6.2.1.1 試験方法表 2.7.6.2.1-1 試験方法の概要 項目 Protocol No. 実施地域種類目的治験デザイン選択基準除外基準 内容 V9332 日本多施設共同, 非盲検, 長期線維筋痛症患者を対象にデュロキセチン長期投与時の安全性及び有効性を評価する. 主要目的線維筋痛症患者におけるデュロキセチン長期投与時の安全性を評価する. 副次目的線維筋痛症に対するデュロキセチン長期投与時の有効性を評価する. 本治験は多施設共同, 非盲検試験であり, 治療期 50 週間, 漸減期 2 週間, 後観察期 1 週間の 3 期 ( 計 53 週間 ) で構成する. 治療期では,20 mg を 1 週間,40 mg を 1 週間投与し, その後 60 mg を 48 週間投与する. 治療期終了後, 又は治療期投与開始後 2 週以降の中止後は漸減期投与を行う. 治験薬の服薬終了後,1 週間の後観察を行う. 下記の基準全てに該当する患者を選択する. 1) 国内プラセボ対照試験 (Protocol No. V9331)( 以下, 先行試験 ) で 15 週間の投与を完了した外来患者. 2) 先行試験から継続してデュロキセチンの投与を希望している患者. 3) 本人から文書同意取得が可能な患者. 下記の基準のいずれかに該当する患者は除外する. 1) 重篤な又は医学的に不安定な疾患 *1 ( 心血管疾患, 肝疾患, 呼吸器疾患, 血液疾患, 内分泌疾患, 精神神経疾患, 腎疾患 ), 又は臨床的に問題となる臨床検査値異常又は心電図の異常所見 *2 がある患者. *1 治験参加を妨げる, 又は治験期間中に入院を要する可能性があると治験責任 ( 分担 ) 医師が判断した場合 *2 重篤な医学的問題と示唆され, 積極的な治療が必要であると治験責任 ( 分担 ) 医師が判断した場合 2) Visit 8 ( 本治験開始時 ) 直近の ALT 又は AST が 100 IU/L 以上の患者, 又は総ビリルビンが 1.6 mg/dl 以上の患者. 3) Visit 8 直近の血清クレアチニン値が 2.0 mg/dl 以上の患者. あるいは腎移植を受けている, 又は腎透析を受けている患者. 4) 線維筋痛症以外の疾患に伴う痛みを有し, 本治験の評価に影響を与える可能性がある患者 [ 外傷, 骨構造や関節の疾患 ( 変形性関節症, 滑液包炎, 腱炎など ), 局所疼痛症候群, 度重なる手術, 腰下肢部頑痛症など ]. 5) 甲状腺機能障害の患者. ただし,3 ヶ月以上の薬物治療により症状がコントロールされた患者は除く. 6) リウマチ性関節炎, 炎症性関節炎, 感染性関節炎の患者, 又は甲状腺機能障害以外の自己免疫疾患がある患者. 7) コントロール不良の閉塞隅角緑内障がある患者. 8) Visit 8 前 14 日以内に MAO 阻害薬が投与された患者, 又は治験薬の服薬終了後 5 日以内に MAO 阻害薬の投与の必要性がある患者. 9) 以下のいずれかの基準を満たす自殺傾向のある患者. 先行試験中に自殺念慮又は自殺企図があった患者. - 127 -

項目内容 先行試験中の C-SSRS の自殺念慮の質問 4 又は質問 5, あるいは自殺行動のいずれかの質問が はい に該当した患者. 10) 妊娠中又は治験期間中に妊娠を希望する女性患者, 授乳中の女性患者, 又はパートナーの妊娠を希望する男性患者. 11) Visit 8 から治験薬の服薬終了 1 ヶ月後まで, 適切な避妊方法を用いることができない, 又はその意思のない患者. 12) その他, 治験責任 ( 分担 ) 医師が不適当と判断した患者. 目標症例数 150 例 (1 年間投与例として 100 例 ) 症例数の 1 年間のデュロキセチン投与例を 100 例集積できるように目標症例数を設定した. 設定根拠本治験での脱落率を最大で約 30% と見積もり, 目標症例数を 150 例と設定した. 治験薬デュロキセチンカプセル : デュロキセチン 20 mg を含有するカプセル治療期は,1 週目では 1 日 1 回 1 カプセル,2 週目では 1 日 1 回 2 カプセル,3 週目以降では 1 日 1 回 3 カプセルを 48 週間, 朝食後に経口投与する. ただし, 朝食投与方法を摂取しない場合でも, 朝に経口投与する. 漸減期の前半 1 週間は 1 日 1 回 2 カプセル, 後半 1 週間は 1 日 1 回 1 カプセルを朝食後に経口投与する. ただし, 朝食を摂取しない場合でも, 朝に経口投与する. 投与期間治療期 50 週間, 漸減期 2 週間安全性有害事象, 臨床検査, 心電図, バイタルサイン,C-SSRS 評価項目 検定 解析方法 有効性 PGI 改善度,CGI 改善度,FIQ,BPI 疼痛重症度及び機能障害の程度,SF-36, BDI-II, 線維筋痛症の診断基準 (ACR 2010 年 ):WPI,SS 安全性の解析対象として安全性解析対象集団, 有効性の解析対象として FAS を用いた. 安全性の解析では, 有害事象の発現例数と発現件数を計数し, 発現率とその信頼区間を Clopper-Pearson 法を用いて算出した. 臨床検査, バイタルサインは, 先行試験開始時からの変化量と, 本治験開始時からの変化量について, 評価時点ごとに要約統計量を算出した. 有効性の解析では,PGI 改善度及び CGI 改善度以外の各評価項目では, 本治験開始時からの変化量について, 評価時点ごとに要約統計量を求め, 平均値の 95% 信頼区間を算出した.PGI 改善度及び CGI 改善度では, 先行試験から本治験を通した観測値について, 評価時点ごとに要約統計量を求め, 平均値の 95% 信頼区間を算出した. 治験期間 20 年月 ~20 年月 図 2.7.6.2.1-1 治験デザイン 治療期 漸減期後観察期 60 mg 20 mg 40 mg Visit 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 週 0 1 2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 50 51 52 53-128 -

表 2.7.6.2.1-2 実施スケジュール 治療期 漸減期 a / 中止 Visit 8-9 10 11, 12 13 14, 15 16 17, 18 19 20, 21 22 中止 23 - 週 0 1 2 4 8, 12 16 20, 24 28 32, 36 40 44, 48 50-52 53 規定来院日 0 7 14 28 56, 84 112 140, 224, 308, 196 280 168 252 336 350-364 - 許容幅 - ±3 ±3 ±3 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±3 +3 b ±3 c - 同意取得 d 被験者背景確認 選択 除外基準確認 登録 治験薬処方 電話連絡 PGI 改善度 CGI 改善度 FIQ BPI 疼痛重症度及び 機能障害の程度 SF-36 BDI-II WPI,SS C-SSRS e 体重 e f 血圧 脈拍数 e 心電図 e f 臨床検査 e f 妊娠検査 治験期間中に妊娠が疑われた場合に実施 有害事象 a 漸減期中の中止. b 治療期の最終服薬日を起点とする. c Visit 22 来院日から 14 日後を起点とする. ただし, 漸減期中の中止の場合, 漸減期の最終服薬日を起点とし, 許容 幅は +3 とする. d Visit 8 以前に取得した同意でも可とする. e 先行試験 (Protocol No. V9331) の評価として実施済み. f 漸減期を実施しない場合,Visit 22 又は治療期中止時に実施する. 後観察期 2.7.6.2.1.2 試験成績 (1) 患者の内訳本治験に組み入れられたのは 149 例であり, 治療期完了例は 124 例, 治療期中止例は 25 例であった. また, 漸減期移行例は 135 例であり, 漸減期中止例は 2 例であった. 治験を中止した患者の割合は 16.8% であり, 主な中止理由は有害事象発現, 被験者の申し出であった. - 129 -

表 2.7.6.2.1-3 患者の内訳 治療期 漸減期 先行試験からの移行例 149 漸減期移行例 135 中止例 25 (16.8) 2 (1.5) 中止理由有害事象発現 9 (6.0) 1 (0.7) 被験者の申し出 8 (5.4) 1 (0.7) 対象条件不適 0 0 効果不十分 悪化 6 (4.0) 0 来院せず 1 (0.7) 0 その他 1 (0.7) 0 完了例 124 (83.2) 133 (98.5) M5.3.5.2-01, Table 14.1.1.1 より引用. 例数 (%). (2) 解析対象集団 FAS は 148 例, 安全性解析対象集団は 149 例であった. 表 2.7.6.2.1-4 解析対象集団 投与群 デュロキセチン 評価例数 149 安全性解析対象集団 149 (100.0) 安全性解析対象集団からの除外例 0 除外理由 GCP 不遵守例 0 未投与例 0 FAS 148 (99.3) FAS からの除外例 1 (0.7) 除外理由 GCP 不遵守例 0 未投与例 0 投与後未観測例 1 (0.7) M5.3.5.2-01, Table14.1.1.2 より引用. 例数 (%). (3) 患者背景因子 FAS では, 男性 18.2% (27 例 ), 女性 81.8% (121 例 ) であり, 平均年齢は 47.3 歳であった. これらの分布は, 先行試験とほぼ同じであった. 表 2.7.6.2.1-5 患者背景因子 ( 先行試験開始時,FAS) 投与群 デュロキセチン 評価例数 148 性別 [ 例数 (%)] 男性 27 (18.2) 女性 121 (81.8) 年齢 ( 歳 ) 例数 148 平均値 47.3 標準偏差 11.9-130 -

投与群 デュロキセチン 評価例数 148 身長 (cm) 例数 148 平均値 159.68 標準偏差 7.06 体重 (kg) 例数 148 平均値 57.56 標準偏差 10.99 M5.3.5.2-01, Table14.1.2 より引用. (4) 有効性 (A) BPI 疼痛重症度 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) は, 全ての評価時点 ( 投与後 2 週から 50 週 ) で, 継続長期試験開始時 ( ベースライン ) と比較して有意に改善し, 鎮痛効果は長期にわたり持続することが確認された. 表 2.7.6.2.1-6 各評価時点の BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の変化量 観測値 変化量 評価時点平均値平均値例数 ( 標準偏差 ) ( 標準偏差 ) a 95% 信頼区間 ベースライン b 148 4.54 (1.99) 2 週 148 3.87 (1.89) -0.67 (1.27) [-0.88, -0.46] 4 週 145 3.50 (2.04) -1.01 (1.39) [-1.23, -0.78] 8 週 148 3.50 (2.01) -1.04 (1.56) [-1.29, -0.79] 12 週 147 3.53 (2.20) -1.00 (1.69) [-1.28, -0.72] 16 週 146 3.45 (2.17) -1.09 (1.77) [-1.38, -0.80] 20 週 141 3.35 (2.02) -1.20 (1.82) [-1.50, -0.90] 24 週 140 3.39 (2.18) -1.15 (1.60) [-1.42, -0.88] 28 週 134 3.32 (2.10) -1.19 (1.59) [-1.46, -0.91] 32 週 130 3.22 (2.03) -1.28 (1.51) [-1.55, -1.02] 36 週 129 3.12 (2.03) -1.36 (1.57) [-1.64, -1.09] 40 週 125 3.21 (2.27) -1.34 (1.76) [-1.65, -1.02] 44 週 124 3.22 (2.22) -1.32 (1.70) [-1.63, -1.02] 48 週 124 3.20 (2.17) -1.35 (1.66) [-1.65, -1.06] 50 週 115 3.27 (2.34) -1.31 (1.70) [-1.63, -1.00] M5.3.5.2-01, Table 14.2.1.1.1 より引用. a t 検定に基づく信頼区間. b 継続長期試験開始時. (B) その他の有効性評価項目 (a) PGI 改善度本治験開始時及び投与後 50 週の PGI 改善度の平均値 ( 標準偏差 ) は,2.88 (1.09) 及び 2.48 (1.31) であった. (b) CGI 改善度本治験開始時及び投与後 50 週の CGI 改善度の平均値 ( 標準偏差 ) は,2.82 (1.11) 及び 2.34 (1.08) であった. - 131 -

(c) BPI 疼痛重症度 ( 最大の痛み, 最小の痛み, 現在の痛み ) 最大の痛み, 最小の痛み, 現在の痛みの全ての項目では, 全ての評価時点 ( 投与後 2 週 から 50 週 ) で, ベースラインと比較して有意に改善した. (d) BPI 機能障害の程度全ての項目及び 7 項目の平均で, 投与後 50 週にベースラインと比較して有意に改善した. 対人関係 以外の 7 項目は, 全ての評価時点 ( 投与後 2 週から 50 週 ) で, 対人関係 でも,4 週以降の全ての評価時点で, ベースラインと比較して有意に改善した. (e) FIQ 総スコア FIQ 総スコアは, 全ての評価時点 ( 投与後 4 週から 50 週 ) で, ベースラインと比較して有意に改善した. (f) SF-36 SF-36 の全ての下位尺度で, 投与後 50 週にベースラインと比較して改善傾向がみられ, 身体機能, 日常役割機能 ( 身体 ), 体の痛み, 全体的健康感, 日常役割機能 ( 精神 ) の 5 項目では, 有意な改善が認められた. (g) BDI-II BDI-II は, 投与後 50 週にベースラインと比較して改善傾向はみられたが, 有意ではなかった. 評価時点ごとの変化量では, 投与後 4 週から 48 週までの全ての評価時点で, ベースラインと比較して有意に改善した. (h) WPI WPI は, 全ての評価時点 ( 投与後 4 週から 50 週 ) で, ベースラインと比較して有意に改善した. (i) SS SS は, 全ての評価時点 ( 投与後 4 週から 50 週 ) で, ベースラインと比較して有意に改善した. 表 2.7.6.2.1-7 投与後 50 週の PGI 改善度及び CGI 改善度 評価項目 例数 平均値平均値の ( 標準偏差 ) 95% 信頼区間 PGI 改善度 115 2.48 (1.31) [2.24, 2.72] CGI 改善度 115 2.34 (1.08) [2.14, 2.54] M5.3.5.2-01, Table 14.2.3.1, Table 14.2.3.2 より引用. PGI 改善度のスコア化 : 1 ( とても良くなった ),2 ( 良くなった ),3 ( 少し良くなった ),4 ( 変化なし ), 5 ( 少し悪くなった ),6 ( 悪くなった ),7 ( とても悪くなった ). - 132 -

表 2.7.6.2.1-8 その他の有効性評価項目の投与後 50 週の変化量 ベースライン a 例数 平均値 ( 標準偏差 ) 例数 投与後 50 週 平均値 ( 標準偏差 ) 平均値 ( 標準偏差 ) 変化量 95% 信頼区間 BPI 疼痛重症度最大の痛み 148 5.93 (2.23) 115 4.43 (2.63) -1.53 (1.87) [-1.88, -1.18] 最小の痛み 148 3.37 (2.03) 115 2.19 (2.15) -1.26 (1.82) [-1.60, -0.93] 現在の痛み 148 4.44 (2.21) 115 3.03 (2.39) -1.47 (2.03) [-1.84, -1.09] BPI 機能障害の程度日常生活の全般的活動 148 3.60 (2.68) 115 2.72 (2.62) -0.72 (2.04) [-1.10, -0.34] 気分 情緒 148 3.18 (2.67) 115 2.30 (2.62) -0.82 (1.82) [-1.15, -0.48] 歩行能力 148 2.72 (2.62) 115 1.94 (2.33) -0.73 (2.04) [-1.11, -0.35] 通常の仕事 148 3.25 (2.60) 115 2.50 (2.57) -0.66 (2.01) [-1.03, -0.29] 対人関係 148 2.24 (2.56) 115 1.75 (2.44) -0.38 (1.95) [-0.74, -0.02] 睡眠 148 3.34 (2.75) 115 2.32 (2.56) -1.00 (2.26) [-1.42, -0.58] 生活を楽しむこと 148 2.91 (2.74) 115 2.15 (2.57) -0.68 (2.00) [-1.05, -0.31] 7 項目の平均 148 3.04 (2.38) 115 2.24 (2.31) -0.71 (1.65) [-1.02, -0.41] FIQ 総スコア 148 39.69 (19.37) 115 34.07 (22.88) -6.00 (15.12) [-8.79, -3.21] SF-36 身体機能 148 70.34 (18.27) 115 74.04 (19.25) 4.26 (14.54) [1.57, 6.95] 日常役割機能 ( 身体 ) 148 60.64 (22.17) 115 65.82 (26.04) 4.08 (17.09) [0.92, 7.23] 体の痛み 148 48.27 (14.73) 115 54.97 (18.11) 6.89 (14.89) [4.13, 9.64] 全体的健康感 148 44.27 (17.25) 115 48.63 (20.37) 4.14 (11.88) [1.94, 6.33] 活力 148 43.67 (21.85) 115 44.57 (25.25) 0.16 (18.13) [-3.19, 3.51] 社会生活機能 148 69.26 (24.15) 115 72.50 (24.46) 3.26 (21.47) [-0.70, 7.23] 日常役割機能 ( 精神 ) 148 71.79 (24.54) 115 75.51 (23.96) 3.55 (18.83) [0.07, 7.03] 心の健康 148 67.67 (18.54) 115 70.22 (20.65) 2.13 (14.00) [-0.46, 4.72] BDI-II 148 10.26 (8.39) 115 9.55 (9.12) -0.94 (5.22) [-1.90, 0.02] WPI 148 10.27 (4.83) 115 9.13 (5.49) -1.46 (3.74) [-2.15, -0.77] SS 148 5.22 (2.19) 115 4.83 (2.31) -0.37 (1.27) [-0.61, -0.14] M5.3.5.2-01, Table 14.2.1.1.2~Table 14.2.1.7.8 より引用. a 継続長期試験開始時. (5) 安全性 (A) 投与期間の内訳投与日数 ( 平均値 ± 標準偏差 ) は 335.2 日であり, 投与期間が 24 週超 50 週以下の症例は 11.4% (17 例 ),50 週超の症例は 83.2% (124 例 ) あった. 表 2.7.6.2.1-9 投与期間の内訳 投与群 デュロキセチン 評価例数 149 投与期間 ( 日 ) 例数 149 平均値 335.2 標準偏差 149 投与期間 <= 12 1 (0.7) > 12 to <= 24 7 (4.7) > 24 to <= 50 17 (11.4) > 50 124 (83.2) M5.3.5.2-01, Table 14.1.4.1 より引用. 例数 (%). - 133 -

(B) 有害事象の要約 有害事象発現率は,92.6% (138/149 例 ) であった. 表 2.7.6.2.1-10 有害事象の発現状況 デュロキセチン N=149 有害事象 発現例数 138 ( 発現件数 ) (673) 発現率 (%) 92.6 発現率の 95% 信頼区間 (%) a (87.2, 96.3) 治験中の死亡 発現例数 0 ( 発現件数 ) (0) 発現率 (%) 0.0 発現率の 95% 信頼区間 (%) a (0.0, 2.4) 重篤な有害事象 発現例数 8 ( 発現件数 ) (13) 発現率 (%) 5.4 発現率の 95% 信頼区間 (%) a (2.3, 10.3) 重要な有害事象 発現例数 3 ( 発現件数 ) (3) 発現率 (%) 2.0 発現率の 95% 信頼区間 (%) a (0.4, 5.8) M5.3.5.2-01, Table 14.3.1.1 より引用. a Clopper-Pearson 法. (C) 有害事象 副作用の一覧発現率が 10% 以上の主な有害事象は, 鼻咽頭炎 (38.9%), 傾眠 (22.8%), 便秘 (18.1%), 悪心 (14.8%) であった. 表 2.7.6.2.1-11 有害事象 副作用の一覧 器官別大分類 (SOC) 有害事象 N=149 副作用 N=149 基本語 (PT) 軽度 中等度 高度 軽度 中等度 高度 全体 120 (80.5) 15 (10.1) 3 (2.0) 91 (61.1) 4 (2.7) 0 血液およびリンパ系障害 2 (1.3) 0 0 1 (0.7) 0 0 貧血 2 (1.3) 0 0 1 (0.7) 0 0 心臓障害 6 (4.0) 0 0 4 (2.7) 0 0 動悸 4 (2.7) 0 0 3 (2.0) 0 0 左脚ブロック 1 (0.7) 0 0 0 0 0 右脚ブロック 1 (0.7) 0 0 0 0 0 プリンツメタル狭心症 1 (0.7) 0 0 0 0 0 洞性頻脈 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 耳および迷路障害 12 (8.1) 1 (0.7) 0 5 (3.4) 1 (0.7) 0 回転性めまい 9 (6.0) 0 0 3 (2.0) 0 0 耳鳴 2 (1.3) 1 (0.7) 0 2 (1.3) 1 (0.7) 0 メニエール病 1 (0.7) 0 0 0 0 0-134 -

器官別大分類 (SOC) 有害事象 N=149 副作用 N=149 基本語 (PT) 軽度 中等度 高度 軽度 中等度 高度 眼障害 10 (6.7) 1 (0.7) 1 (0.7) 2 (1.3) 1 (0.7) 0 結膜出血 2 (1.3) 0 0 0 0 0 アレルギー性結膜炎 2 (1.3) 0 0 0 0 0 眼乾燥 2 (1.3) 0 0 1 (0.7) 0 0 アレルギー性眼瞼炎 1 (0.7) 0 0 0 0 0 白内障 1 (0.7) 0 0 0 0 0 角膜変性 0 1 (0.7) 0 0 0 0 複視 0 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 緑内障 1 (0.7) 0 0 0 0 0 網膜剥離 0 0 1 (0.7) 0 0 0 ブドウ膜炎 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 硝子体浮遊物 1 (0.7) 0 0 0 0 0 硝子体出血 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 強膜出血 1 (0.7) 0 0 0 0 0 胃腸障害 74 (49.7) 1 (0.7) 0 51 (34.2) 0 0 便秘 27 (18.1) 0 0 24 (16.1) 0 0 悪心 22 (14.8) 0 0 17 (11.4) 0 0 上腹部痛 8 (5.4) 0 0 3 (2.0) 0 0 腹部不快感 5 (3.4) 0 0 4 (2.7) 0 0 齲歯 5 (3.4) 0 0 0 0 0 胃炎 4 (2.7) 0 0 3 (2.0) 0 0 口内炎 4 (2.7) 0 0 3 (2.0) 0 0 嘔吐 4 (2.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 腹部膨満 3 (2.0) 0 0 2 (1.3) 0 0 下痢 3 (2.0) 0 0 2 (1.3) 0 0 胃食道逆流性疾患 3 (2.0) 0 0 0 0 0 過敏性腸症候群 3 (2.0) 0 0 1 (0.7) 0 0 歯周病 3 (2.0) 0 0 0 0 0 腹痛 2 (1.3) 0 0 1 (0.7) 0 0 大腸ポリープ 2 (1.3) 0 0 0 0 0 消化不良 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 硬便 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 食中毒 1 (0.7) 0 0 0 0 0 胃潰瘍 1 (0.7) 0 0 0 0 0 痔核 1 (0.7) 0 0 0 0 0 歯の知覚過敏 1 (0.7) 0 0 0 0 0 歯痛 1 (0.7) 0 0 0 0 0 亜イレウス 0 1 (0.7) 0 0 0 0 消化管運動障害 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 一般 全身障害および投与部位の状 34 (22.8) 1 (0.7) 0 26 (17.4) 0 0 態 口渇 11 (7.4) 0 0 10 (6.7) 0 0 倦怠感 8 (5.4) 0 0 8 (5.4) 0 0 薬剤離脱症候群 5 (3.4) 0 0 5 (3.4) 0 0 異常感 4 (2.7) 0 0 3 (2.0) 0 0 浮腫 2 (1.3) 1 (0.7) 0 2 (1.3) 0 0 疲労 2 (1.3) 0 0 0 0 0 局所腫脹 2 (1.3) 0 0 2 (1.3) 0 0 発熱 2 (1.3) 0 0 0 0 0 無力症 1 (0.7) 0 0 0 0 0 末梢性浮腫 1 (0.7) 0 0 0 0 0 顎下腫瘤 1 (0.7) 0 0 0 0 0 肝胆道系障害 2 (1.3) 0 0 1 (0.7) 0 0 胆石症 1 (0.7) 0 0 0 0 0-135 -

器官別大分類 (SOC) 有害事象 N=149 副作用 N=149 基本語 (PT) 軽度 中等度 高度 軽度 中等度 高度 肝機能異常 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 免疫系障害 9 (6.0) 1 (0.7) 0 0 0 0 季節性アレルギー 9 (6.0) 0 0 0 0 0 薬物過敏症 0 1 (0.7) 0 0 0 0 感染症および寄生虫症 85 (57.0) 1 (0.7) 0 0 0 0 鼻咽頭炎 58 (38.9) 0 0 0 0 0 膀胱炎 6 (4.0) 0 0 0 0 0 インフルエンザ 6 (4.0) 0 0 0 0 0 咽頭炎 5 (3.4) 0 0 0 0 0 口腔ヘルペス 5 (3.4) 0 0 0 0 0 気管支炎 4 (2.7) 0 0 0 0 0 爪囲炎 4 (2.7) 0 0 0 0 0 上気道感染 4 (2.7) 0 0 0 0 0 胃腸炎 3 (2.0) 0 0 0 0 0 ウイルス性胃腸炎 3 (2.0) 0 0 0 0 0 鼻炎 3 (2.0) 0 0 0 0 0 体部白癬 2 (1.3) 0 0 0 0 0 歯肉炎 2 (1.3) 0 0 0 0 0 帯状疱疹 2 (1.3) 0 0 0 0 0 麦粒腫 2 (1.3) 0 0 0 0 0 口腔カンジダ症 1 (0.7) 0 0 0 0 0 歯周炎 1 (0.7) 0 0 0 0 0 腹膜炎 1 (0.7) 0 0 0 0 0 百日咳 1 (0.7) 0 0 0 0 0 歯髄炎 1 (0.7) 0 0 0 0 0 腎盂腎炎 0 1 (0.7) 0 0 0 0 皮下組織膿瘍 1 (0.7) 0 0 0 0 0 扁桃炎 1 (0.7) 0 0 0 0 0 白癬感染 1 (0.7) 0 0 0 0 0 感染性皮膚嚢腫 1 (0.7) 0 0 0 0 0 傷害, 中毒および処置合併症 21 (14.1) 3 (2.0) 1 (0.7) 1 (0.7) 0 0 挫傷 5 (3.4) 1 (0.7) 0 0 0 0 靱帯捻挫 5 (3.4) 0 0 0 0 0 節足動物刺傷 2 (1.3) 0 0 0 0 0 凍瘡 2 (1.3) 0 0 0 0 0 引っかき傷 2 (1.3) 0 0 0 0 0 創傷 0 1 (0.7) 1 (0.7) 0 0 0 軟骨損傷 1 (0.7) 0 0 0 0 0 鎖骨骨折 0 0 1 (0.7) 0 0 0 転倒 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 膝蓋骨骨折 0 1 (0.7) 0 0 0 0 肋骨骨折 0 0 1 (0.7) 0 0 0 歯牙損傷 1 (0.7) 0 0 0 0 0 胸椎骨折 0 0 1 (0.7) 0 0 0 四肢損傷 1 (0.7) 0 0 0 0 0 頭蓋骨骨折 0 0 1 (0.7) 0 0 0 外傷性頭蓋内出血 0 0 1 (0.7) 0 0 0 歯牙破折 1 (0.7) 0 0 0 0 0 外傷後頚部症候群 1 (0.7) 0 0 0 0 0 臨床検査 34 (22.8) 1 (0.7) 0 23 (15.4) 0 0 体重増加 14 (9.4) 0 0 11 (7.4) 0 0 γ-gtp 増加 7 (4.7) 0 0 4 (2.7) 0 0 血中トリグリセリド増加 4 (2.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 血中ビリルビン増加 3 (2.0) 0 0 3 (2.0) 0 0-136 -

器官別大分類 (SOC) 有害事象 N=149 副作用 N=149 基本語 (PT) 軽度 中等度 高度 軽度 中等度 高度 血中尿酸増加 2 (1.3) 0 0 1 (0.7) 0 0 好酸球数増加 2 (1.3) 0 0 2 (1.3) 0 0 総蛋白減少 2 (1.3) 0 0 0 0 0 体重減少 1 (0.7) 1 (0.7) 0 0 0 0 ALT 増加 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 血中コレステロール増加 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 血中 CK 増加 1 (0.7) 0 0 0 0 0 血糖増加 1 (0.7) 0 0 0 0 0 ヘマトクリット減少 1 (0.7) 0 0 0 0 0 ヘモグロビン減少 1 (0.7) 0 0 0 0 0 白血球数減少 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 代謝および栄養障害 7 (4.7) 1 (0.7) 0 3 (2.0) 0 0 食欲減退 3 (2.0) 0 0 2 (1.3) 0 0 脂質異常症 2 (1.3) 0 0 0 0 0 脱水 1 (0.7) 0 0 0 0 0 糖尿病 1 (0.7) 0 0 0 0 0 コントロール不良の糖尿病 0 1 (0.7) 0 0 0 0 食欲亢進 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 筋骨格系および結合組織障害 29 (19.5) 2 (1.3) 1 (0.7) 3 (2.0) 0 0 背部痛 10 (6.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 関節痛 3 (2.0) 1 (0.7) 0 1 (0.7) 0 0 関節周囲炎 4 (2.7) 0 0 0 0 0 筋骨格硬直 3 (2.0) 0 0 0 0 0 変形性関節症 2 (1.3) 0 0 0 0 0 四肢痛 2 (1.3) 0 0 0 0 0 変形性脊椎症 1 (0.7) 0 1 (0.7) 0 0 0 滑液嚢腫 2 (1.3) 0 0 0 0 0 腱鞘炎 2 (1.3) 0 0 0 0 0 腰部脊柱管狭窄症 1 (0.7) 0 0 0 0 0 筋痙縮 1 (0.7) 0 0 0 0 0 筋骨格痛 1 (0.7) 0 0 0 0 0 頚部痛 1 (0.7) 0 0 0 0 0 肩回旋筋腱板症候群 0 1 (0.7) 0 0 0 0 脊柱管狭窄症 1 (0.7) 0 0 0 0 0 顎関節症候群 1 (0.7) 0 0 0 0 0 頚部腫瘤 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 筋筋膜炎 1 (0.7) 0 0 0 0 0 良性, 悪性および詳細不明の新生物 0 1 (0.7) 0 0 0 0 ( 嚢胞およびポリープを含む ) 直腸癌 0 1 (0.7) 0 0 0 0 神経系障害 53 (35.6) 2 (1.3) 0 44 (29.5) 1 (0.7) 0 傾眠 33 (22.1) 1 (0.7) 0 31 (20.8) 1 (0.7) 0 浮動性めまい 9 (6.0) 0 0 6 (4.0) 0 0 頭痛 8 (5.4) 0 0 6 (4.0) 0 0 味覚異常 2 (1.3) 0 0 1 (0.7) 0 0 感覚鈍麻 2 (1.3) 0 0 0 0 0 頭部不快感 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 意識消失 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 嗅覚錯誤 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 橈骨神経麻痺 1 (0.7) 0 0 0 0 0 坐骨神経痛 1 (0.7) 0 0 0 0 0 鎮静 1 (0.7) 0 0 0 0 0 視野欠損 1 (0.7) 0 0 0 0 0 肘部管症候群 1 (0.7) 0 0 0 0 0-137 -

器官別大分類 (SOC) 有害事象 N=149 副作用 N=149 基本語 (PT) 軽度 中等度 高度 軽度 中等度 高度 自律神経ニューロパチー 0 1 (0.7) 0 0 0 0 睡眠の質低下 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 精神障害 14 (9.4) 3 (2.0) 0 7 (4.7) 1 (0.7) 0 不眠症 9 (6.0) 0 0 6 (4.0) 0 0 悪夢 2 (1.3) 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 不安 1 (0.7) 0 0 0 0 0 譫妄 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 統合失調感情障害 0 1 (0.7) 0 0 0 0 身体表現性消化管系障害 1 (0.7) 0 0 0 0 0 自傷行動 0 1 (0.7) 0 0 0 0 腎および尿路障害 2 (1.3) 0 0 1 (0.7) 0 0 排尿困難 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 頻尿 1 (0.7) 0 0 0 0 0 生殖系および乳房障害 2 (1.3) 0 0 0 0 0 月経困難症 1 (0.7) 0 0 0 0 0 閉経期症状 1 (0.7) 0 0 0 0 0 呼吸器, 胸郭および縦隔障害 19 (12.8) 0 0 2 (1.3) 0 0 喘息 5 (3.4) 0 0 2 (1.3) 0 0 アレルギー性鼻炎 5 (3.4) 0 0 0 0 0 口腔咽頭痛 4 (2.7) 0 0 0 0 0 咳嗽 2 (1.3) 0 0 0 0 0 上気道の炎症 2 (1.3) 0 0 0 0 0 呼吸困難 1 (0.7) 0 0 0 0 0 鼻漏 1 (0.7) 0 0 0 0 0 皮膚および皮下組織障害 30 (20.1) 0 0 10 (6.7) 0 0 汗疹 7 (4.7) 0 0 0 0 0 湿疹 5 (3.4) 0 0 1 (0.7) 0 0 蕁麻疹 4 (2.7) 0 0 2 (1.3) 0 0 皮下出血 3 (2.0) 0 0 1 (0.7) 0 0 そう痒症 3 (2.0) 0 0 1 (0.7) 0 0 皮膚炎 2 (1.3) 0 0 0 0 0 接触性皮膚炎 2 (1.3) 0 0 0 0 0 紅斑 2 (1.3) 0 0 2 (1.3) 0 0 円形脱毛症 1 (0.7) 0 0 0 0 0 アレルギー性皮膚炎 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 多汗症 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 ばら色粃糠疹 1 (0.7) 0 0 0 0 0 痒疹 1 (0.7) 0 0 0 0 0 紫斑 1 (0.7) 0 0 1 (0.7) 0 0 膿疱性乾癬 1 (0.7) 0 0 0 0 0 発疹 1 (0.7) 0 0 0 0 0 血管障害 6 (4.0) 0 0 1 (0.7) 0 0 高血圧 6 (4.0) 0 0 1 (0.7) 0 0 MedDRA version 16.1. M5.3.5.2-01, Table 14.3.1.3.1 より引用. 例数 (%). (D) 死亡 死亡例は認められなかった. - 138 -

(E) その他の重篤な有害事象重篤な有害事象は,8 例に 13 件発現し, その内訳は, 変形性脊椎症, コントロール不良の糖尿病, 直腸癌, 外傷性頭蓋内出血, 頭蓋骨骨折, 鎖骨骨折, 創傷, 肋骨骨折, 胸椎骨折, 自傷行動, 総合失調感情障害, 網膜剥離, 亜イレウス ( 各 1 件 ) であった. これら全ての重篤な有害事象は, 治験薬との因果関係を否定できると判断された. また, いずれの事象も回復又は軽快した. 長期間投与した場合でも, 特定の重篤な有害事象が 2 例以上発現することはなかった. 表 2.7.6.2.1-12 重篤な有害事象発現症例の一覧 投与持続患者年齢 b 発現日重篤 / 治験薬の治験薬との期間性別有害事象名 ID ( 日 ) a ( 歳 ) ( 日 ) c 転帰期間重症度 ( 日 ) d 非重篤処置因果関係 2CF005 220 男 69 変形性脊椎症 [ 頚椎症 ] 216 軽快 118 高度 重篤 中止 関連なし 倦怠感 [ 倦怠感 ] 2 軽快 332 軽度 非重篤変更せず 関連あるかもしれない 鼻咽頭炎 [ 感冒 ] 28 回復 65 軽度 非重篤変更せず 関連なし 不眠症 [ 不眠症 ] 32 未回復 302 軽度 非重篤変更せず 関連なし 背部痛 [ 腰痛症 ] 49 未回復 285 軽度 非重篤変更せず 関連なし 胃食道逆流性疾患 [ 逆流性食道炎 ] 163 未回復 171 軽度 非重篤変更せず 関連なし 筋骨格硬直 [ 肩こり ] 189 未回復 145 軽度 非重篤変更せず 関連なし 高血圧 [ 高血圧症 ] 196 回復 131 軽度 非重篤変更せず 関連なし 2CG003 364 女 69 コントロール不良の糖 尿病 [ コントロール不良の糖尿病 ] 203 回復 6 中等度 重篤 変更せず 関連なし 腰部膨満 [ 腹部膨満感 ] -78 回復 334 軽度 非重篤変更せず 関連なし 口腔ヘルペス [ 口唇ヘルペス ] 102 回復 9 軽度 非重篤変更せず 関連なし 体重減少 [ 体重減少 ] 105 回復 173 中等度非重篤変更せず 関連なし 食欲減退 [ 食欲不振 ] 117 回復 35 軽度 非重篤変更せず 関連なし 胆石症 [ 胆石 ] 336 未回復 68 軽度 非重篤変更せず 関連なし 2CN010 182 女 60 直腸癌 [ 直腸癌 ] 102 回復 137 中等度 重篤 中止 関連なし 鼻咽頭炎 [ 感冒 ] 9 回復 11 軽度 非重篤変更せず 関連なし 味覚異常 [ 味覚障害 ] 18 軽快 193 軽度 非重篤変更せず 関連あるかもしれない アレルギー性眼瞼炎 [ アレルギー性眼瞼炎 ] 51 回復 7 軽度 非重篤変更せず 関連なし 齲歯 [ う歯 ] 114 未回復 97 軽度 非重篤変更せず 関連なし 大腸ポリープ [ 大腸ポリープ ] 161 未回復 78 軽度 非重篤変更せず 関連なし 2CP004 171 男 44 外傷性頭蓋内出血 [ 外傷性くも膜下出血 ] 172 回復 23 高度 重篤 中止 関連なし 頭蓋骨骨折 [ 頭蓋骨骨折 ] 172 軽快 23 高度 重篤 中止 関連なし 鎖骨骨折 [ 右鎖骨骨折 ] 172 軽快 23 高度 重篤 中止 関連なし 創傷 [ 顔面挫創 ] 172 回復 23 高度 重篤 中止 関連なし 肋骨骨折 [ 右多発肋骨骨折 ] 172 軽快 23 高度 重篤 中止 関連なし 胸椎骨折 [ 第 10 胸椎椎体骨折 ] 172 軽快 23 高度 重篤 中止 関連なし 好酸球数増加 -64 回復 178 軽度 非重篤変更せず関連あるか - 139 -

患者 ID 投与年齢期間性別 ( 日 ) a ( 歳 ) 持続 b 発現日重篤 / 治験薬の治験薬との有害事象名 ( 日 ) c 転帰期間重症度 ( 日 ) d 非重篤処置因果関係 [ 好酸球増加 ] もしれない 倦怠感 [ 倦怠感 ] 17 回復 98 軽度 非重篤変更せず 関連あるかもしれない 2ED006 200 女 42 自傷行動 [ 自傷行動 ] 190 回復 4 中等度 重篤 中止 関連なし 鼻咽頭炎 [ 感冒 ] 56 回復 8 軽度 非重篤変更せず 関連なし 季節性アレルギー [ 花粉症 ] 60 回復 141 軽度 非重篤変更せず 関連なし 2ED007 317 女 54 総合失調感情障害 [ 総合失調感情障害 ] 317 軽快 37 中等度 重篤 投与中止 関連なし 鼻咽頭炎 [ 感冒 ] 77 回復 36 軽度 非重篤変更せず 関連なし γ-gtp 増加 [γ-gtp 上昇 ] 203 未回復 79 軽度 非重篤変更せず 関連なし 鼻咽頭炎 [ 感冒 ] 307 回復 9 軽度 非重篤変更せず 関連なし 鎮静 [ 過鎮静 ] 322 回復 5 軽度 非重篤 非該当 関連なし 2FE006 270 女 62 亜イレウス [ サブイレウス ] 270 回復 18 中等度 重篤 中止 関連なし そう痒症 [ 掻痒感 ] -84 回復 227 軽度 非重篤変更せず おそらく関連あり 顎関節症候群 [ 顎関節症 ] 42 回復 99 軽度 非重篤変更せず 関連なし 蕁麻疹 [ 蕁麻疹 ] 74 軽快 214 軽度 非重篤変更せず 関連なし 齲歯 [ う歯 ] 87 回復 31 軽度 非重篤変更せず 関連なし 歯周炎 [ 歯周炎 ] 113 回復 5 軽度 非重篤変更せず 関連なし 鼻咽頭炎 [ 感冒 ] 142 回復 14 軽度 非重篤変更せず 関連なし 腱鞘炎 [ 右手関節腱鞘炎 ] 221 軽快 67 軽度 非重篤変更せず 関連なし 2GA002 354 男 56 網膜剥離 [ 右眼網膜剥離 ] 339 回復 34 高度 重篤 中止 関連なし 鼻咽頭炎 [ 感冒 ] 192 回復 6 軽度 非重篤変更せず 関連なし 複視 [ 複視 ] 202 回復 124 中等度非重篤変更せず おそらく関連あり 挫傷 [ 左大腿内顆骨挫傷 ] 202 軽快 171 中等度非重篤変更せず 関連なし 口内炎 [ 口内炎 ] 260 回復 10 軽度 非重篤変更せず 関連あるかもしれない 関節痛 [ 膝痛 ( 右 )] 343 回復 8 中等度非重篤変更せず 関連なし 白内障 [ 右眼白内障 ] 354 回復 19 軽度 非重篤変更せず 関連なし M5.3.5.2-01, 表 12-12 より引用. a 治験薬服薬終了日 治験薬服薬開始日 + 1. b MedDRA version 16.1 基本語 [ 症例報告書記載名 ]. c 有害事象発現日 治験薬服薬開始日 + 1 ( 先行試験中に発現した有害事象は 0,-1,-2 と逆算表示 ). d 転帰確認日 有害事象発現日 + 1. - 140 -

表 2.7.6.2.1-13 重篤な有害事象の詳細 患者 ID 性別年齢 ( 歳 ) a 身長 (cm) 体重 (kg) a b 有害事象名 発現時発現日投与量 ( 日 ) c (mg) 持続期間 ( 日 ) d 重症度 重篤 / 非重篤 治験薬との因果関係 治験薬の処置 変形性脊椎症 [ 頚椎症 ] 60 216 118 高度重篤関連なし中止軽快関連あるか倦怠感 [ 倦怠感 ] 20 2 332 軽度非重篤変更せず軽快もしれない鼻咽頭炎 [ 感冒 ] 60 28 65 軽度非重篤関連なし変更せず回復男 166.0 不眠症 [ 不眠症 ] 60 32 302 軽度非重篤関連なし変更せず未回復 2CF005 69 76.6 背部痛 [ 腰痛症 ] 60 49 285 軽度非重篤関連なし変更せず未回復胃食道逆流性疾患 60 163 171 軽度非重篤関連なし変更せず未回復 [ 逆流性食道炎 ] 筋骨格硬直 [ 肩こり ] 60 189 145 軽度非重篤関連なし変更せず未回復高血圧 [ 高血圧症 ] 60 196 131 軽度非重篤関連なし変更せず回復 既往歴 なし 合併症 なし 併用薬 併用療法 e モーラステープ L, カロナール, オルメテック, フロモックス, トランサミン錠, キプレス, ホスミシン静注用, トランサミン注, ハルシオン, キシロカインポンプスプレー 経過 f 1 日前同意取得. 1 日目デュロキセチン投与開始. 196 日目 Visit 16 実施. 高血圧のためオルメテック服用で治療開始,2 週間後来院指示. 210 日目規定外来院, 高血圧治療継続し, オルメテック増量. 219 日目他院より, 被験者が入院している旨を聴取. 頚椎手術のため併用禁止薬の全身麻酔を使用する予定があるため, 治験薬の成分について確認. 被験者本人より参加カードを提示されているとのこと. 同日被験者に電話するも繋がらず. 220 日目被験者より連絡あり, 下記情報について聴取. 4 日前に目がかすみ, 字が書き辛くなったため他院脳外科を受診.MRI 検査にて脳梗塞は否定されたが, その他検査にて, 頚椎症であると診断された. 主治医から加齢によるものと言われた. 同日中に手の痺れ及び手足の動作困難が出現したため緊急入院となった. 翌日頚椎手術を予定. 早ければ 1 週間ほどで退院予定とのこと. 現在脳外科へ入院中. 治験薬の抗凝固作用を考慮し, 本日をもって治験薬の服薬を中止するよう指示. 治験中止を判断し, 退院後中止時検査実施となる旨を伝えた. 234 日目被験者へ連絡し, 下記情報について聴取. 予定通り点滴にて麻酔導入し, 全身麻酔下で前方固定術実施. 術中に使用された薬剤は不明. 3 日前に退院.13 日後に他院を再診し,MRI 又は CT 撮影予定. 画像結果により, 後方からの術式を行う可能性があると説明を受けた. 現在, 術傷は頚部前方に横向きに入っており, プラスチック製のコルセットにて頚部を固定している. 入院中は疼痛時ロキソニンを使用していたが, 現在はロキソニン, ノイロトロピンを疼痛時頓用使用している. その他, 入院中に使用された薬剤 ( 点滴等 ) の詳細は不明. 被験者へ中止時検査のための来院を依頼し, 術後疼痛及び頚部の不快感のため直近の来院は難しいが, 体調が軽快したらすぐに来院するとの回答を得る. 治験担当医師のコメント 本事象は加齢による変化であるため, 治験薬との因果関係はないと判断した. 治験依頼者の見解 自然経過によるものと考えられ, 治験薬との因果関係はないと考える. a 先行試験 Visit 1 時点. b MedDRA version 16.1 基本語 [ 症例報告書記載名 ]. c 有害事象発現日 治験薬服薬開始日 + 1 ( 先行試験中に発現した有害事象は 0,-1,-2 と逆算表示 ). d 転帰確認日 有害事象発現日 + 1. e 重篤な有害事象発現前に併用していた併用薬及び併用療法. f 投与開始日を 1 日としたときの経過日数. M5.3.5.2-01, 表 12-14 より引用. 転帰 - 141 -

患者 ID 2CG003 性別年齢 ( 歳 ) a 女 69 身長 (cm) 体重 (kg) a 148.0 40.1 b 有害事象名 発現時発現日投与量 ( 日 ) c (mg) 持続期間 ( 日 ) d 重症度 重篤 / 治験薬との 非重篤 因果関係 治験薬の処置 コントロール不良の糖尿病 [ コントロール不良の 60 203 6 中等度 重篤 関連なし変更せず回復 糖尿病 ] 腰部膨満 [ 腹部膨満感 ] 0-78 334 軽度 非重篤 関連なし変更せず回復 口腔ヘルペス [ 口唇ヘルペス ] 60 102 9 軽度 非重篤 関連なし変更せず回復 体重減少 [ 体重減少 ] 60 105 173 中等度非重篤 関連なし変更せず回復 食欲減退 [ 食欲不振 ] 60 117 35 軽度 非重篤 関連なし変更せず回復 胆石症 [ 胆石 ] 60 336 68 軽度 非重篤 関連なし変更せず未回復 既往歴 帯状疱疹 合併症 高眼圧症, 白内障, 糖尿病性網膜症, 糖尿病, 腰痛症, 骨粗しょう症, 頸椎症 併用薬 併用療法 e カロナール, レパミピド錠, コソプト配合点眼液, カリーユニ点眼液, アドナ錠, ヒューマログミックス 25 注ミリオペン, セイブル, ボナロン錠, アラセナ A 軟膏, 食事療法, 運動療法 経過 f 1 日前同意取得. 1 日目デュロキセチン投与開始. 191 日目 Visit 16 来院時に 203 日目から M 病院で糖尿病の教育入院の予定であると聴取. 213 日目 203 日目に M 病院に入院し,208 日目に退院したことを確認.204 日目からアピドラ, ランタスを使用.207 日目からジャヌビアを使用. 233 日目 M 病院入院中の検査データを確認. 治験担当医師のコメント コントロール不良の糖尿病による薬剤用量調整のための入院であり, 治験薬との因果関係はないと判断した. 治験依頼者の見解 血糖上昇の可能性は少なからずあると考えられるが, 担当医が関連を否定している. インスリン治療が必要な糖尿病患者の症例であることから, 本事象と本剤との関連性は否定できると考える. a 先行試験 Visit 1 時点. b MedDRA version 16.1 基本語 [ 症例報告書記載名 ]. c 有害事象発現日 治験薬服薬開始日 + 1 ( 先行試験中に発現した有害事象は 0,-1,-2 と逆算表示 ). d 転帰確認日 有害事象発現日 + 1. e 重篤な有害事象発現前に併用していた併用薬及び併用療法. f 投与開始日を 1 日としたときの経過日数. M5.3.5.2-01, 表 12-14 より引用. 転帰 - 142 -

患者 ID 性別年齢 ( 歳 ) a 身長 (cm) 体重 (kg) a b 有害事象名 発現時発現日投与量 ( 日 ) c (mg) 持続期間 ( 日 ) d 重症度 重篤 / 治験薬との 非重篤 因果関係 治験薬の処置 直腸癌 [ 直腸癌 ] 60 102 137 中等度 重篤 関連なし 中止 回復 鼻咽頭炎 [ 感冒 ] 40 9 11 軽度 非重篤 関連なし変更せず回復 関連あるか味覚異常 [ 味覚障害 ] 60 18 193 軽度非重篤変更せず軽快もしれない女 155.8 2CN010 アレルギー性眼瞼炎 60 66.0 60 51 7 軽度非重篤関連なし変更せず回復 [ アレルギー性眼瞼炎 ] 齲歯 [ う歯 ] 60 114 97 軽度 非重篤 関連なし変更せず未回復 大腸ポリープ [ 大腸ポリープ ] 60 161 78 軽度 非重篤 関連なし変更せず未回復 既往歴 胸腺腫, 大腸ポリープ 合併症 高脂血症, 不眠症, う歯 併用薬 併用療法 e マイスリー錠, カロナール錠, ブロマック D 錠, プロテカジン OD 錠, ビオフェルミン錠, ペレックス配合顆粒, ポララミン錠, トランサミン錠, メジコン錠, キンダベート軟膏 経過 f 8 ヵ月前 大腸内視鏡検査にて大腸ポリープあり, 内視鏡にて摘出 ( 既往歴 ) ( ポリープは 7 mm 程度が 2 つ, いず れも良性であったことを被験者より聴取 ). 1 日前 同意取得. 1 日目 デュロキセチン投与開始. 102 日目 健康診断で便潜血 (+). 161 日目 上部 下部消化管内視鏡検査実施. 直腸に腫瘤あり生検実施. 摘出はせず ( 腫瘤 3 つ,1 つが 15 mm, 残り 2 つは 2-3 mm). 168 日目 生検の結果悪性,Group 4 で直腸癌と診断. 他院へ転院.171 日目, 受診しその後摘出予定. 229 日目 他院入院. 直腸癌の部位は直腸 S 状部であり, 固有筋層に浸潤していたがリンパ節転移, 遠隔転移と もに認められず,Stage 1 であった. 術後の病理所見では, 病理組織型は中分化管状腺癌であり,Type 2 (23 18 mm), 総合的進行度分類 I であった. 術後経過良好, 合併症無し. 238 日目 退院. 259 日目 診療情報提供者より, 経過を確認. 転帰日を 238 日目と判断. 治験担当医師のコメント 作用機序から考えて治験薬との因果関係はなく, 大腸ポリープが時間経過とともに再発, 悪性化したと考える. 治験依頼者の見解 既往に大腸ポリープがありその再発悪化と考えてよいと考える. 関連性はないと考える. a 先行試験 Visit 1 時点. b MedDRA version 16.1 基本語 [ 症例報告書記載名 ]. c 有害事象発現日 治験薬服薬開始日 + 1 ( 先行試験中に発現した有害事象は 0,-1,-2 と逆算表示 ). d 転帰確認日 有害事象発現日 + 1. e 重篤な有害事象発現前に併用していた併用薬及び併用療法. f 投与開始日を 1 日としたときの経過日数. M5.3.5.2-01, 表 12-14 より引用. 転帰 - 143 -

患者 ID 性別年齢 ( 歳 ) a 身長 (cm) 体重 (kg) a b 有害事象名 発現時発現日投与量 ( 日 ) c (mg) 持続期間 ( 日 ) d 重症度 重篤 / 治験薬との 非重篤 因果関係 治験薬の処置 外傷性頭蓋内出血 [ 外傷性くも膜下出血 ] 60 172 23 高度 重篤 関連なし 中止 回復 頭蓋骨骨折 [ 頭蓋骨骨折 ] 60 172 23 高度 重篤 関連なし 中止 軽快 鎖骨骨折 [ 右鎖骨骨折 ] 60 172 23 高度 重篤 関連なし 中止 軽快 創傷 [ 顔面挫創 ] 60 172 23 高度 重篤 関連なし 中止 回復 肋骨骨折男 171.2 60 172 23 高度重篤関連なし中止軽快 2CP004 [ 右多発肋骨骨折 ] 44 62.1 胸椎骨折 60 172 23 高度重篤関連なし中止軽快 [ 第 10 胸椎椎体骨折 ] 好酸球数増加関連あるか 0-64 178 軽度非重篤変更せず回復 [ 好酸球増加 ] もしれない 倦怠感 [ 倦怠感 ] 60 17 98 軽度 非重篤 関連あるか変更せず回復もしれない 既往歴 帯状疱疹, 溶連菌感染症, 乾癬 合併症 不眠 併用薬 併用療法 e なし 経過 f 1 日前 同意取得. 1 日目 デュロキセチン投与開始. 172 日目 交通事故で救急搬送され, 入院した. 177 日目 退院し, 自宅で安静療養となった. 179 日目 被験者から電話連絡があった. 180 日目 中止時検査のための来院を被験者に相談した. 警察手続, 精密検査のための通院などで忙しいため, Visit 16 予定日にして欲しい旨の要望あり. 190 日目 中止時検査を実施した. 194 日目 被験者から連絡あり.2 日前の精密検査の最終通院の結果, 今後は骨折の経過観察のみで, 治療や投 薬の予定はないとのこと. 225 日目 外傷性くも膜下出血, 顔面挫創は回復, 頭蓋骨骨折, 右鎖骨骨折, 右多発肋骨骨折, 第 10 胸椎椎体骨 折は軽快と責任医師が判断した.190 日目,194 日目時点でも骨折については痛みが継続していたため, 転帰は未回復と判断されていたが, 被験者が入院先へ通院し, これ以上の処置はなく経過観察となっ た旨を責任医師が聴取した.194 日目が転帰の最終確認日となった. 処置は終了しているが, 骨折は 治っていないことから軽快と判断された. 治験担当医師のコメント 入院が必要であったため, 重篤と判断した. 被験者は自動二輪車を運転中に自動車と交通事故にあった. 狭い道 であったため, すれ違いの際には, お互いが端に寄る必要があった. 被験者は端に寄ったが, 対向車が端に寄ら なかったため, 被験者と接触し, 事故になった. 被験者に過失はなく, 投薬開始から事故直前まで, めまい, ふ らつき, 意識消失など, 事故の原因になるような症状の発現はない. よって, 本事象の原因である交通事故は突 発的なもので, 本事象の治験薬との因果関係は否定できる. 治験依頼者の見解 突発的な交通事故が原因で発現したものであり本剤との関連性はないと考える. 交通事故発現時にめまい等の事 象がないことが確認されている. a 先行試験 Visit 1 時点. b MedDRA version 16.1 基本語 [ 症例報告書記載名 ]. c 有害事象発現日 治験薬服薬開始日 + 1 ( 先行試験中に発現した有害事象は 0,-1,-2 と逆算表示 ). d 転帰確認日 有害事象発現日 + 1. e 重篤な有害事象発現前に併用していた併用薬及び併用療法. f 投与開始日を 1 日としたときの経過日数. M5.3.5.2-01, 表 12-14 より引用. 転帰 - 144 -

患者 ID 2ED006 性別年齢 ( 歳 ) a 女 42 身長 (cm) 体重 (kg) a 159.0 70.7 b 有害事象名 発現時発現日投与量 ( 日 ) c (mg) 持続期間 ( 日 ) d 重症度 重篤 / 治験薬との 非重篤 因果関係 治験薬の処置 自傷行動 [ 自傷行動 ] 60 190 4 中等度 重篤 関連なし 中止 回復 鼻咽頭炎 [ 感冒 ] 60 56 8 軽度 非重篤 関連なし変更せず回復 季節性アレルギー [ 花粉症 ] 60 60 141 軽度 非重篤 関連なし変更せず回復 既往歴 なし 合併症 不眠症, 高血圧, 高脂血症 併用薬 併用療法 e アレジオン, アルデシンネーザル AQ, マイスリー, パキシル, デパス, アスベリン, ムコダイン, アセトアミノフェン, アレグラ, ロキソニン, レパミビド 経過 f 11 日前同意取得. 1 日目デュロキセチン投与開始. 190 日目夜, 夫婦喧嘩をした. 夫 ( うつ病にて通院加療中 ) の自分への反応が無いため, 腹をたて離婚届をつきつけた. 実際にはそのつもりはなくサインしないと思っていたところ, 夫がサインをし始めたため, 喪失感に似た絶望感に襲われ, 咄嗟に夫に処方されている抗うつ薬を大量に服薬した ( 抗うつ薬 : パキシル, デパス, マイスリー ). 服薬途中, 夫に止められ救急車を呼ばれた. 救急車到着時に意識があるのはかえって恥ずかしいと思い, 気を失った様に見せるため, さらに治験薬を大量に服薬した. いずれも何錠飲んだかは不明. マイスリーは 10 錠程度飲んだ.T 病院に搬送され, 活性炭吸着胃洗浄を実施. ソルデム 3 日間持続点滴, ガスター 2 日間, ビタメジン 2 日間, 入院期間 : 当日深夜から 3 日後まで. 193 日目退院 200 日目 Visit 16 の規定来院日であったため, 来院し, 上記が判明した. 医師判断にて治験中止. 中止時検査を実施. 治験薬は,190 日目の朝に 3 カプセル服薬し, その日夜に大量摂取, 直近 3 日間に 3 カプセル服薬したとのこと. 来院時の残薬なし. 201 日目 S 病院心療内科を受診し, 安全性の確認を行う. 206 日目 200 日目実施の検査結果より安全性に問題ない事を確認した.S 病院に電話連絡し, 担当医から被験者の状態を聴取した. 安全性に問題なく引き続き経過観察していく事を確認した. 本日をもって治験としての追跡は終了すると判断された. 治験担当医師のコメント 夫婦喧嘩による突発的な自傷行為であり治験薬との因果関係は否定出来ると判断した. 治験依頼者の見解 担当医の見解に同意し, 服薬期間が長期にわたっていることや事象の状況からも関連ないと考える. a 先行試験 Visit 1 時点. b MedDRA version 16.1 基本語 [ 症例報告書記載名 ]. c 有害事象発現日 治験薬服薬開始日 + 1 ( 先行試験中に発現した有害事象は 0,-1,-2 と逆算表示 ). d 転帰確認日 有害事象発現日 + 1. e 重篤な有害事象発現前に併用していた併用薬及び併用療法. f 投与開始日を 1 日としたときの経過日数. M5.3.5.2-01, 表 12-14 より引用. 転帰 - 145 -

患者 ID 性別年齢 ( 歳 ) a 身長 (cm) 体重 (kg) a b 有害事象名 発現時発現日投与量 ( 日 ) c (mg) 持続期間 ( 日 ) d 重症度 重篤 / 治験薬との 非重篤 因果関係 治験薬の処置 総合失調感情障害 60 317 37 中等度重篤関連なし投与中止軽快 [ 総合失調感情障害 ] 鼻咽頭炎 [ 感冒 ] 60 77 36 軽度非重篤関連なし変更せず回復女 158.0 2ED007 γ-gtp 増加 54 51.5 60 203 79 軽度非重篤関連なし変更せず未回復 [γ-gtp 上昇 ] 鼻咽頭炎 [ 感冒 ] 60 307 9 軽度非重篤関連なし変更せず回復鎮静 [ 過鎮静 ] - 322 5 軽度非重篤関連なし非該当回復 既往歴 なし 合併症 緑内障, 貧血 併用薬 併用療法 e キサラタン点眼薬, レバミピド, アモバン錠, ツムラ葛根湯エキス, ロキソニン, モーラステープ, アリナミン注射液, ムコダイン錠, マッサージ 経過 f 1 日前同意取得. 1 日目デュロキセチン投与開始. 317 日目自家用車運転中に市バスと接触事故をおこし興奮状態及び支離滅裂な言動あり. 救急隊に入院希望するが外傷もなかったため, 息子とともに自宅に戻る. 318 日目帰宅後も支離滅裂な言動が収まらず暴れだしたため, 息子が警察及び救急車を呼び, 身体保護の目的にて T 病院へ搬送. 急性一過性精神病性障害と診断. 保護隔離室へ入院となる. 治験薬中止, リスペリドンのみ開始. 325 日目 T 病院へ病状確認.318 日目以降精神状態は未だ不安定であり, 現時点では退院時期は未定.318 日目からリスペリドン服薬中. 急性一過性精神病性障害に対しリスペリドンにて経過観察中. 353 日目入院の経過について確認. 322 日目 ~323 日目ジプレキサ 326 日目 ~ 現在フルニトラゼパムリスペリドンも継続服薬. 以降徐々に安定し, 高揚気分や興奮は軽減してきている. 疎通性も改善しており思考障害も軽減している. 395 日目 T 病院へ病状及び現状の確認. 現在症状は安定しており退院可能な状態であるが, 家族の受け入れ態勢の都合がつかず, 家族の希望にて現在も入院中である. 家族の受け入れ態勢が整った時点で退院の予定. 引き続き経過観察していただくことを確認した. 服薬変更なし. 治験担当医師のコメント 試験開始以降, 私生活での強いストレス ( 夫他界, ペット死亡などの強い喪失体験 ) を感じ, 生きている目標が無くなったと訴えたと同時期に買い物途中でバスと接触事故をおこしパニックを引き起こしたと考えられる. これまで既往は無く, 治験薬服薬開始から 10 ヵ月以上経過している上での発現であった.T 病院担当医も治験薬との因果関係は無いであろうとの見解だった.3/5 現在も入院中であるが, 家庭の事情によるものであり, 治験薬との因果関係はなく, 軽快していることから, 治験としての追跡を終了する. 治験依頼者の見解 アルコール多飲という患者背景要因と近親者の相次ぐ死去と交通事故という環境要因が契機という説明が可能と考えられ, 本治験薬関与の reasonable possibility はないと判断する. 治験薬中止後も転帰に時間を要していることもこれを支持する. a 先行試験 Visit 1 時点. b MedDRA version 16.1 基本語 [ 症例報告書記載名 ]. c 有害事象発現日 治験薬服薬開始日 + 1 ( 先行試験中に発現した有害事象は 0,-1,-2 と逆算表示 ). d 転帰確認日 有害事象発現日 + 1. e 重篤な有害事象発現前に併用していた併用薬及び併用療法. f 投与開始日を 1 日としたときの経過日数. M5.3.5.2-01, 表 12-14 より引用. 転帰 - 146 -

患者 ID 性別年齢 ( 歳 ) a 身長 (cm) 体重 (kg) a b 有害事象名 発現時発現日投与量 ( 日 ) c (mg) 持続期間 ( 日 ) d 重症度 重篤 / 治験薬との 非重篤 因果関係 治験薬の処置 亜イレウス [ サブイレウス ] 60 270 18 中等度 重篤 関連なし 中止 回復 そう痒症 [ 掻痒感 ] 0-84 227 軽度 非重篤 おそらく関変更せず回復連あり 顎関節症候群 60 42 99 軽度非重篤関連なし変更せず回復女 148.0 [ 顎関節症 ] 2FE006 62 52.0 蕁麻疹 [ 蕁麻疹 ] 60 74 214 軽度非重篤関連なし変更せず軽快 齲歯 [ う歯 ] 60 87 31 軽度 非重篤 関連なし変更せず回復 歯周炎 [ 歯周炎 ] 60 113 5 軽度 非重篤 関連なし変更せず回復 鼻咽頭炎 [ 感冒 ] 60 142 14 軽度 非重篤 関連なし変更せず回復 腱鞘炎 [ 右手関節腱鞘炎 ] 60 221 67 軽度 非重篤 関連なし変更せず軽快 既往歴 卵巣癌, 左眼白内障, 虫垂炎 合併症 高脂血症, 癒着性イレウス, 痔核, 右眼白内障, 徐脈 併用薬 併用療法 e 酸化マグネシウム, シナール, カリーユニ, モーラステープ, ロルカム, ウルパールローション, 含嗽用ハチア ズレ,PL 顆粒, ネキシウム, 麻酔薬 ( 薬剤名不明 ), ヴィーン F 注, インテバンクリーム, 歯科治療 経過 f 1 日前 同意取得. 1 日目 デュロキセチン投与開始. 270 日目 狭窄症状発現. 271 日目 他院受診し, 腸閉塞にて入院加療となる. 275 日目 被験者より入院となった旨電話連絡あり. 治験薬は他院医師の指示にて 271 日目から投与中止.279 日目退院予定. 279 日目 腫瘍病変の可能性があり, 上部内視鏡検査及び下部内視鏡検査を実施するため, 退院日が 1 日延長と なる. 280 日目 症状軽快のため, 他院退院となる. 287 日目 治験中止にて被験者来院. 診療情報提供書より, 診断名を サブイレウス に変更. 診察にて腸蠕動 音が良好である事を確認し, 回復と判断. 治験担当医師のコメント 当該被験者は卵巣癌に対する手術後の癒着性イレウスを合併しており, 狭窄症状が発現しやすい状態にあった. 薬剤の作用機序からサブイレウスを発症するとは考えにくく, 治験薬服薬開始から本事象発症まで約 9 ヵ月経過 しており時間的相関もない事から, 本事象は治験薬投与と関連しないと考えられる. 治験依頼者の見解 卵巣癌摘出後の癒着性イレウス合併患者であることから患者背景によるものと考え本剤との関連性はないと考え る. a 先行試験 Visit 1 時点. b MedDRA version 16.1 基本語 [ 症例報告書記載名 ]. c 有害事象発現日 治験薬服薬開始日 + 1 ( 先行試験中に発現した有害事象は 0,-1,-2 と逆算表示 ). d 転帰確認日 有害事象発現日 + 1. e 重篤な有害事象発現前に併用していた併用薬及び併用療法. f 投与開始日を 1 日としたときの経過日数. M5.3.5.2-01, 表 12-14 より引用. 転帰 - 147 -

患者 ID 性別年齢 ( 歳 ) a 身長 (cm) 体重 (kg) a b 有害事象名 発現時発現日投与量 ( 日 ) c (mg) 持続期間 ( 日 ) d 重症度 重篤 / 治験薬との 非重篤 因果関係 治験薬の処置 網膜剥離 [ 右眼網膜剥離 ] 60 339 34 高度 重篤 関連なし 中止 回復 鼻咽頭炎 [ 感冒 ] 60 192 6 軽度 非重篤 関連なし変更せず回復 複視 [ 複視 ] 60 202 124 中等度非重篤 おそらく関変更せず回復連あり 2GA002 男 155.6 挫傷 56 47.8 [ 左大腿内顆骨挫傷 ] 60 202 171 中等度非重篤 関連なし変更せず軽快 口内炎 [ 口内炎 ] 60 260 10 軽度 非重篤 関連あるか変更せず回復もしれない 関節痛 [ 膝痛 ( 右 )] 60 343 8 中等度非重篤 関連なし変更せず回復 白内障 [ 右眼白内障 ] 40 354 19 軽度 非重篤 関連なし変更せず回復 既往歴 大腸憩室炎, 右中指 PIP 関節痛 合併症 不眠症, 右小指 PIP 関節とう側側副靭帯損傷, 萎縮性胃炎, 高血圧症, 足白癬, 高コレステロール血症 併用薬 併用療法 e ヒアレイン点眼液, マイスリー, アスタット液, アスタットクリーム, ガスター D 錠, モーラステープ L, ロキソ ニンゲル, イコサペント酸エチル粒状カプセル, アムロジピン錠, メチコバール錠, ノルバスク錠, マリキナ配 合, デトメファン錠, エパデール S900, ケナログ口腔用軟膏, 鍼灸療法, 運動療法, 徒手療法, 電気療法, ニー ブレイス 経過 f 1 日前 同意取得. 1 日目 デュロキセチン投与開始. 343 日目 当院受診. 治験薬投与 339 日目より右眼に飛蚊症が発現. 経過観察とした. 350 日目 当院受診. 昨日より右眼に視界に霧がかかったような症状が発現. 眼科を紹介. 明日より漸減期開始. 354 日目 被験者より電話連絡. 本日, 眼科を受診し右眼網膜剥離, 右眼白内障と診断される. 紹介された眼科 では手術できないため, 他院眼科を紹介され,3 日後に手術決定. 明日より服薬中止. 355 日目 当院受診. 漸減期中止時検査実施. 357 日目 右眼網膜剥離, 右眼白内障手術. 371 日目 退院. 治験担当医師のコメント 加齢によって発現した事象と考えられ, 因果関係は否定できる. また, 右眼白内障は治験薬投与 354 日目の眼科 受診時に確認され, 手術等の処置は必要ない程度であった. ただし, 右眼網膜剥離の手術は予定されており, 右 眼白内障の治療にもよい機会であったため, 当該機会を利用して処置されたものであった. したがって, 右眼白 内障は 治療のため入院又は入院治期間の延長が必要であるもの には該当しないため, 重篤な有害事象ではな いと判断する. 治験依頼者の見解 眼科的な情報がないが, 薬理学的に考えても本剤が網膜剥離を誘発するとは考えにくく, 本剤との関連性を否定 できると考える. a 先行試験 Visit 1 時点. b MedDRA version 16.1 基本語 [ 症例報告書記載名 ]. c 有害事象発現日 治験薬服薬開始日 + 1 ( 先行試験中に発現した有害事象は 0,-1,-2 と逆算表示 ). d 転帰確認日 有害事象発現日 + 1. e 重篤な有害事象発現前に併用していた併用薬及び併用療法. f 投与開始日を 1 日としたときの経過日数. M5.3.5.2-01, 表 12-14 より引用. 転帰 - 148 -

(F) 重要な有害事象 ( 投与中止に至った有害事象 ) 重篤な有害事象以外で投与中止の原因となった有害事象を重要な有害事象と定義した. 重要な有害事象は,3 例に 3 件発現し, その内訳は, 膿疱性乾癬, 頭部不快感, 自律神経ニューロパチーであった. このうち, 治験薬との因果関係を否定できないと判断された事象は, 先行試験から継続して発現していた軽度の頭部不快感のみであった. 本事象は, 先行試験では軽度と判断され処置を要することなく継続長期試験に移行したが, 移行後の最初の来院時に投与中止となり, その後回復した. 表 2.7.6.2.1-14 投与中止に至った有害事象 ( 重篤な有害事象以外 ) 投与持続患者年齢 b 発現日治験薬の治験薬との期間性別有害事象名 ID ( 日 ) a ( 歳 ) ( 日 ) c 転帰期間重症度 ( 日 ) d 処置因果関係 2CE001 209 女 23 膿疱性乾癬 [ 掌蹠膿疱症 ] 83 未回復 155 軽度中止関連なし頭部不快感関連あるかもし 2FA011 7 女 50-7 回復 56 軽度中止 [ 頭がわんわんする ] れない自律神経ニューロパチー 2FC008 249 男 67 185 回復 138 中等度中止関連なし [ 自律神経障害 ] a 治験薬服薬終了日 治験薬服薬開始日 + 1. b MedDRA version 16.1 基本語 [ 症例報告書記載名 ]. c 有害事象発現日 治験薬服薬開始日 + 1 ( 先行試験中に発現した有害事象は 0,-1,-2 と逆算表示 ). d 転帰確認日 有害事象発現日 + 1. M5.3.5.2-01, 表 12-13 より引用. (G) 臨床検査 生理学的検査 ( バイタルサイン ) 心電図検査 (a) 臨床検査トリグリセライドの平均値が, 投与後 28 週以降徐々に増加し,52 週時点で 150.5 mg/dl と基準値上限 (149 mg/dl) をわずかに超えた. いずれかの評価時点で, トリグリセライドが継続長期試験開始時から悪化し基準値上限を超えた症例は 58 例 (38.9%) であった. このうち基準値上限の 4 倍以上となった症例が 7 例 (4.7%) あり, トリグリセライドの平均値の増加はこれら異常値の影響によるものと考えられた. トリグリセライド以外の臨床検査項目の平均値は基準値範囲内で変動しており, いずれの項目にも一定の傾向はみられなかった. 尿検査値 ( 定性値 ) の分布でも, 悪化傾向はみられなかった. (b) バイタルサイン 体重血圧 ( 収縮期血圧及び拡張期血圧 ) 及び脈拍数, 体重の平均値はいずれも継続長期試験開始後に増加したが, 血圧はいずれも最大 2 mmhg 程度, 脈拍数は最大 4.6 回 / 分の増加, 体重は平均 1.46 kg の増加であり, 臨床的な意義は小さいと考えられた. (c) 心電図心電図所見が正常から異常に推移した症例が 2 例あり, いずれも有害事象 ( 洞性頻脈, 左脚ブロック及び右脚ブロック ) と判断された. 洞性頻脈のみ副作用と判断されたが, 処 - 149 -

置を要することなく, 治験薬投与継続中に回復した. (d) コロンビア自殺評価スケール (C-SSRS) 継続長期試験開始後に 死んでしまいたいという願望 が報告された症例は 3 例あったが, 治験責任医師により, 日常生活で考える程度のものと考えられ, 有害事象と判断されたものはなかった. 重篤な有害事象 ( 自傷行動 ) により中止した 1 例で, 中止時に 自殺企図, 自殺の意図を伴わない自傷行為, 中断された自殺企図, 自殺行動 が報告されたが, 治験薬との因果関係は否定された. 2.7.6.2.1.3 結論有害事象発現率は 92.6% と高かったが, 発現した有害事象の多くは軽度又は中等度であり, 回復又は軽快した. デュロキセチンの長期投与による有害事象の発現率の増加や新たな有害事象の発現は認められなかったことから, 線維筋痛症患者に対するデュロキセチン 60 mg の長期投与時の安全性に大きな問題はないと考えられた. また, 有効性のほとんどの評価項目で, 投与後 50 週にベースラインと比較して有意な改善が認められ, 長期投与中の鎮痛効果の維持が確認されたことから, デュロキセチン 60 mg の投与は, 線維筋痛症の疼痛に対し長期間有効であることが示唆された. 以上より, 線維筋痛症に対するデュロキセチン 60 mg の長期投与時の有用性が示された. - 150 -

2.7.6.2.2 HMEH 2.7.6.2.2.1 試験方法 表 2.7.6.2.2-1 試験方法の概要 項目 Protocol No. 実施地域種類目的治験デザイン主な選択基準主な除外基準 内容 HMEH アルゼンチン, オーストラリア, ブラジル, カナダ, メキシコ, ポーランド及び台湾多施設共同, 無作為化, 二重盲検, 並行群間主要目的デュロキセチン 120 mg QD までの用量を最大 60 週間投与した時の線維筋痛症患者に対する安全性及び忍容性を評価する. 副次目的デュロキセチンの最大 1 年間の持続効果を評価する. デュロキセチン 60 mg/ 日及び 120 mg/ 日の長期有効性の差を確認する. 効果不十分例に対するデュロキセチン 60 mg/ 日から 120 mg/ 日への増量効果を確認する. 本試験は,60 週間の治療期 (8 週間の非盲検期と 52 週間の二重盲検期 ), 漸減期からなる. 非盲検下でデュロキセチン 30 mg を 1 週間,60 mg を 7 週間投与した後,60 mg (60 mg QD 群 ) 又は 120 mg (120 mg QD 群 ) のいずれかに割り付け ( 割付比 1:2), 盲検下で 52 週間投与した. 割付因子には,8 週時の BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の改善率 ( ベースラインから 50% 以上の減少 ) を用いた. 18 歳以上の男性及び女性外来患者. ACR による線維筋痛症の診断基準 (3 ヶ月以上持続する疼痛があること,18 ヶ所の圧痛点のうち 11 ヶ所以上に疼痛があること ) を満たす患者. Visit 1 及び Visit 2 で BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) が 4 以上の患者. Visit 1 の来院前 30 日以内に他の治験薬が投与された患者. 過去にデュロキセチンの治験を完了又は中止した患者. 自殺の危険性があると治験責任医師が判断した患者, 又は BDI-II の質問 9 ( 自殺念慮 ) のスコアが 2 以上の患者. 過去 1 年以内に薬物乱用, 又は薬物依存がある患者 ( ただしニコチン及びカフェインは除く ). 乱用物質に対する尿中薬物スクリーニングが陽性の患者. 妊娠中又は授乳中の患者. リウマチ性関節炎, 炎症性関節炎, 感染性関節炎, 又は自己免疫疾患 (SLE など ) の既往 合併を有する患者. 重篤又は不安定な心臓血管, 肝臓, 腎臓, 呼吸器, 血液学的, 症候性末梢血管の各疾患, もしくは他の病状 ( 不安定高血圧など ) を有する患者. 治験参加に危険を伴う, 又は治験期間中に入院の可能性があると治験責任医師が判断した精神状態の患者. 急性肝障害 ( 肝炎など ), 又は肝硬変 (Child- Pugh 分類の Grade C) の患者. Visit 1 時点で併用禁止薬を服薬中の患者. Visit 2 前 14 日以内に MAO 阻害薬が投与された患者, 又は治験中止後 5 日以内に MAO 阻害薬を投与する必要がある患者. Visit 2 前 30 日以内に, フルオキセチンが投与された患者. デュロキセチンに対してアレルギーのある患者, 又は過去に複数回の重度の薬剤アレルギー反応を示した患者. コントロール不良のけいれんのある患者. - 151 -

項目 内容 コントロール不良の閉塞隅角緑内障の患者. 目標症例数 320 例 (60 mg QD 群 :120 mg QD 群 =1:2) 症例数の設定根拠 ICH ガイドラインに則り, 約 100 例の 52 週間の安全性情報を得るため, 目標症例数を 320 例と設定した. デュロキセチン 30 mg カプセル : デュロキセチンを 30 mg 含有するカプセル 治験薬 デュロキセチン 60 mg カプセル : デュロキセチンを 60 mg 含有するカプセル プラセボカプセル : デュロキセチンの各カプセルと識別不能なカプセル 投与方法 非盲検期 :1 カプセルを 1 日 1 回 ( 朝 ) 経口投与二重盲検期, 漸減期 :2 カプセルを 1 日 1 回 ( 朝 ) 経口投与 投与期間 62 週間 ( 非盲検期 8 週間, 二重盲検期 52 週間, 漸減期 2 週間 ) 安全性 評価項目 有害事象, 臨床検査, 心電図, バイタルサイン,BDI-II 有効性 BPI 疼痛重症度,FIQ 総スコア,PGI 改善度,CGI 重症度など 有効性及び安全性の解析は全て ITT に基づいて行った. 治療効果は有意水準両側 0.05, 交互作用は有意水準 0.10 で評価した. 多重性の調整は行わなかった. 非盲検期では,Visit 2 以前の最終の観測値をベースラインとし,Visit 4 以前の最 終の観測値を最終評価とした. 二重盲検期では, 安全性は Visit 4 以前の最終の観 測値, 有効性は Visit 4 の観測値をベースラインとし,Visit 12 以前の最終の観測 値を最終評価とした. 治験の全期間 ( 非盲検期及び二重盲検期 ) では,Visit 2 以 前の最終の観測値をベースラインとし, 非盲検期から二重盲検期まで (Visit 12 ま 検定 解析方法 で ) の最終観測値を最終評価とした. 有効性評価項目は, 非盲検期では, 投与群ごとにベースラインからの変化量を Student's t-test を用い評価した. 二重盲検期では, 投与群, 実施施設を固定効果, ベースライン値を共変量とした共分散分析を用い, ベースラインから最終評価時 点までの変化量を投与群間で比較した. また, 感度分析に, 投与群, 実施施設, 評価時点, ベースライン, ベースライン値と評価時点の交互作用, 投与群と評価 時点の交互作用を因子として含む MMRM 解析を用いた. 安全性の解析では,Fisher's exact test を用いて投与群間の有害事象の発現率を比較 した. 治験期間 20 年 月 日 ~20 年 月 日 - 152 -

図 2.7.6.2.2-1 治験デザイン M5.3.5.2-02, Figure HMEH.9.1. より引用. - 153 -

表 2.7.6.2.2-2 実施スケジュール Visit 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 301 ET Week -1 0 1 8 9 14 19 26 33 42 51 60 62 >W1 Description Informed Consent Demographics Medical History Physical Exam Historical Illness ACR Criteria for Fibromyalgia Habits X X X X X X X Alcohol Consumption X X X X X X X X X X X X X Height X Weight X X X X X X X X X X X X X ECG X Vital Signs X X X X X X X X X X X X X X Adverse Events/Pre-existing conditions X X X X X X X X X X X X X X Concomitant Medications X X X X X X X X X X X X X X Dispense Drug X X X X X X X X X X X Xa Return Drug/accountability X X X X X X X X X X X X FIQ X X X X X X X Tender-point pain threshold X X X X X X X BPI- Modified Short Form X X X X X X X X PGI-Improvement X X X X X X PGI-Severity X CGI-Severity X X X X X X X SDS X X X X X X X BDI-II X X X X X X X X X X X X X X Hematology X X X X X X X X X Blood Chemistry X X X X X X X X X Urine Drug Screen Pregnancy Test (females only) X X Urinalysis X X X X X X X X X Patient Summary X X a If ET visit is followed by taper, drug will be dispensed. 2.7.6.2.2.2 試験成績 (1) 患者の内訳登録された 350 例のうち, 非盲検期に中止した 43 例を除く 307 例 (60 mg QD 群 104 例,120 mg QD 群 203 例 ) が無作為割り付けされた. 二重盲検期の完了例は 195 例 (60 mg QD 群 71 例, 120 mg QD 群 124 例 ) でり, 中止例は 112 例 (60 mg QD 群 33 例,120 mg QD 群 79 例 ) であった. 漸減期の中止例は 120 mg QD 群の 2 例であった. - 154 -

図 2.7.6.2.2-2 患者の内訳 ( 急性治療期 ) M5.3.5.2-02, Figure HMEH.10.1. より引用. 非盲検期間に 26 例が有害事象により中止した. 二重盲検期の中止理由は, 有害事象 48 例 (60 mg QD 群 14 例,120 mg QD 群 34 例 ), 効果不十分 28 例 (60 mg QD 群 8 例,120 mg QD 群 20 例 ) などであった. いずれの中止理由も, 群間に有意差は認められなかった. - 155 -

表 2.7.6.2.2-3 中止理由の内訳 Overall (N = 350) Open-label phase (N = 350) 60 QD (N = 104) Double-blind phase 120 QD (N = 203) TOTAL (N = 307) P-value a Discontinue due to any reason 43 ( 12.3) 33 ( 31.7) 79 ( 38.9) 112 ( 36.5) 0.260 Adverse Event 74 ( 21.1) 26 ( 7.4) 14 ( 13.5) 34 ( 16.7) 48 ( 15.6) 0.509 Lack of Efficacy 29 ( 8.3) 1 ( 0.3) 8 ( 7.7) 20 ( 9.9) 28 ( 9.1) 0.676 Subject Decision 25 ( 7.1) 9 ( 2.6) 2 ( 1.9) 14 ( 6.9) 16 ( 5.2) 0.100 Lost to follow up 9 ( 2.6) 4 ( 1.1) 2 ( 1.9) 3 ( 1.5) 5 ( 1.6) 1.000 Protocol Violation 9 ( 2.6) 3 ( 0.9) 4 ( 3.8) 2 ( 1.0) 6 ( 2.0) 0.185 Physician Decision 8 ( 2.3) 3 ( 2.9) 5 ( 2.5) 8 ( 2.6) 1.000 Sponsor Decision 1 ( 0.3) 0 ( 0) 1 ( 0.5) 1 ( 0.3) 1.000 Completed b 195 ( 55.7) 307 ( 87.7) 71 ( 68.3) 124 ( 61.1) 195 ( 63.5) 0.260 M5.3.5.2-02, Table HMEH.10.1.,10.2.,10.3. より引用. a Fisher's exact test. b 非盲検期は二重盲検期への移行例数を示す. 例数 (%). (2) 解析対象集団全ての解析は ITT に基づいた. 各有効性評価項目の解析では, ベースライン値及び投与後の少なくとも 1 時点で観測値がある全ての症例を解析対象とした. 非盲検期は Visit 2 の観測値を, 二重盲検期は Visit 4 の観測値をベースライン値とした. (3) 患者背景因子患者背景因子のいずれの項目も, 二重盲検期の群間に有意差は認められなかった. 表 2.7.6.2.2-4 患者背景因子 All enrolled (N = 350) 60 QD (N = 104) All randomized 120 QD (N = 203) Total (N = 307) P-value a Variable Sex [n (%)] No. of Patients 350 104 203 307 0.350 Female 335 (95.7) 102 (98.1) 193 (95.1) 295 (96.1) Male 15 (4.3) 2 (1.9) 10 (4.9) 12 (3.9) Age at Consent (yrs) No. of Patients 350 104 203 307 0.867 Mean 48.97 48.82 48.67 48.72 Median 49.55 50.29 49.07 49.34 Standard Deviation 11.07 11.24 11.00 11.07 Minimum 18.41 18.41 18.90 18.41 Maximum 83.82 72.33 80.28 80.28 Race [n (%)] No. of Patients 350 104 203 307 0.805 African 3 (0.9) 1 (1.0) 1 (0.5) 2 (0.7) Caucasian 214 (61.1) 66 (63.5) 126 (62.1) 192 (62.5) East Asian 46 (13.1) 12 (11.5) 23 (11.3) 35 (11.4) Hispanic 82 (23.4) 25 (24.0) 48 (23.6) 73 (23.8) Native American 1 (0.3) 0 (0.0) 1 (0.5) 1 (0.3) West Asian 4 (1.1) 0 (0.0) 4 (2.0) 4 (1.3) - 156 -

All enrolled (N = 350) 60 QD (N = 104) All randomized 120 QD (N = 203) Total (N = 307) P-value a Variable Weight (kg) b No. of Patients 350 104 202 306 0.717 Mean 69.95 69.37 69.03 69.15 Median 67.00 67.00 67.00 67.00 Standard Deviation 14.74 15.28 13.58 14.16 Minimum 41.00 45.00 41.00 41.00 Maximum 125.00 122.00 121.00 122.00 Height at Baseline (Visit 2) (cm) No. of Patients 349 104 202 306 0.210 Mean 159.44 158.79 159.77 159.44 Median 160.00 158.00 160.00 160.00 Standard Deviation 7.09 7.60 6.56 6.94 Minimum 142.00 142.00 142.00 142.00 Maximum 189.00 189.00 179.00 189.00 BPI Average Pain Score b No. of Patients 350 104 203 307 0.355 Mean 6.66 4.35 4.58 4.50 Median 7.00 4.00 5.00 5.00 Standard Deviation 1.63 2.48 2.36 2.40 Minimum 4.00 0.00 0.00 0.00 Maximum 10.00 10.00 9.00 10.00 FIQ Total Score b No. of Patients 348 103 201 304 0.252 Mean 53.78 37.03 38.78 38.19 Median 55.91 39.35 40.24 40.07 Standard Deviation 13.71 17.08 17.20 17.15 Minimum 4.00 1.00 4.00 1.00 Maximum 78.34 69.26 76.39 76.39 M5.3.5.2-02, Table HMEH.11.1.,11.2.,11.3.,11.4. より引用. a b Frequencies were analyzed using Fisher's exact test. Means were analyzed using analysis of variance. ベースライン値 : 全症例は治療期移行時 (Visit 2) の観測値, 二重盲検期割付例は割り付け時 (Visit 4) の観測値. - 157 -

(4) 有効性 (A) 非盲検期 8 週間の非盲検期では, 全ての有効性評価項目でベースラインから有意に改善した.8 週時に,BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) がベースラインから 50% 以上改善した症例の割合 (50% 改善率 ) は 35% (118/339 例 ) であった. 表 2.7.6.2.2-5 非盲検期終了時の各有効性評価項目のベースラインからの変化量 Item Baseline Endpoint Change N Mean SD Mean SD Mean SD P-value a BPI Worst Pain Score 339 7.7 1.7 5.4 2.6-2.3 2.6 <0.001 BPI Least Pain Score 339 5.3 2.3 3.6 2.6-1.7 2.5 <0.001 BPI Average Pain Score 339 6.6 1.6 4.5 2.4-2.1 2.4 <0.001 BPI Pain Right Now Score 339 6.4 2.4 4.2 2.9-2.2 2.9 <0.001 BPI Average Interference 339 6.1 2.1 4.1 2.5-2.1 2.5 <0.001 FIQ Total Score 336 53.7 13.7 38.9 17.0-14.8 16.8 <0.001 PGI-Improvement 340 2.9 1.3 M5.3.5.2-02, Table HMEH.11.11. より引用. a Student's t-test. (B) 二重盲検期 (a) BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) 二重盲検期では,BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 ( 共分散分析,LOCF, 調整平均値 ± 標準誤差 ) は 60 mg QD 群で 0.37 ± 0.26,120 mg QD 群で 0.16 ± 0.19 であり, 群間に有意差は認められなかった. このうち, 非盲検期で BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の非盲検開始時からの減少が 50% 未満の症例 (Non-responder) において,BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 ( 共分散分析,LOCF) は,60 mg QD 群で 1.27 ± 0.34,120 mg QD 群で 1.10 ± 0.26 であり, 群間に有意差は認められなかった. また, 非盲検開始時からの減少が 50% 以上の症例 (Initial responder) では,60 mg QD 群で 1.26 ± 0.45,120 mg QD 群で 1.22 ± 0.36 であり,Non-responder 同様, 群間に有意差は認められなかった. 各評価時点の BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の変化量 (MMRM 解析 ) は,Non-responder では 60 mg QD 群で二重盲検期開始時から 26 週以降,120 mg QD 群で 14 週以降の全ての評価時点で有意に改善した. 一方,Initial responder では,60 mg QD 群,120 mg QD 群ともに二重盲検期で有意な改善は認められなかったが, これは非盲検期での改善が大きかったことに起因すると考えられた. また,Non-responder,Initial responder ともに,60 mg QD 群と 120 mg QD 群との間で明確な差は認められなかった. - 158 -

表 2.7.6.2.2-6 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の最終変化量 ( 二重盲検期 ): 共分散分析 (LOCF) BPI Response Baseline Change N Treatment Status at Visit 4 n Mean SD LS mean SE P-value a All 304 60 QD 102 4.31 2.43-0.37 0.26 0.495 120 QD 202 4.59 2.37-0.16 0.19 Non-responder 194 60 QD 66 5.71 1.73-1.27 0.34 0.639 120 QD 128 6.03 1.53-1.10 0.26 Initial responder 110 60 QD 36 1.75 1.05 1.26 0.45 0.939 120 QD 74 2.09 1.20 1.22 0.36 M5.3.5.2-02, Table HMEH.11.14. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. 表 2.7.6.2.2-7 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の変化量 ( 二重盲検期 ):MMRM 解析 BPI Response Status at Visit 4 Treatment Visit (Week) N LS mean LS mean change SE Within P-value a P-value a vs. 60 QD Non-responder 60 QD 6 (14) 65 5.44-0.44 0.27 0.099 120 QD 6 (14) 124 5.26-0.62 0.20 0.002 0.562 60 QD 8 (26) 58 4.60-1.28 0.28 <0.001 120 QD 8 (26) 101 5.28-0.59 0.21 0.006 0.038 60 QD 10 (42) 52 4.86-1.02 0.30 <0.001 120 QD 10 (42) 79 4.74-1.14 0.24 <0.001 0.739 60 QD 12 (60) 49 4.36-1.52 0.37 <0.001 120 QD 12 (60) 72 4.77-1.11 0.30 <0.001 0.387 Initial responder 60 QD 6 (14) 33 3.24 1.21 0.37 0.002 120 QD 6 (14) 74 3.17 1.15 0.28 <0.001 0.882 60 QD 8 (26) 29 2.67 0.65 0.43 0.139 120 QD 8 (26) 68 3.54 1.52 0.31 <0.001 0.088 60 QD 10 (42) 28 2.71 0.68 0.50 0.178 120 QD 10 (42) 62 3.59 1.57 0.36 <0.001 0.140 60 QD 12 (60) 26 3.23 1.21 0.49 0.016 120 QD 12 (60) 57 3.13 1.11 0.35 0.002 0.866 M5.3.5.2-02, Table HMEH.14.14. より引用. a MMRM 解析. モデル : 投与群, 実施施設, 評価時点, ベースライン値, ベースライン値と評価時点の交互作 用, 投与群と評価時点の交互作用. Non-responder での最終評価時の 50% 改善率は,60 mg QD 群で 28.79% (19/66 例 ),120 mg QD 群で 28.91% (37/128 例 ) であり, 群間に有意差は認められなかった.Initial responder では,60 mg QD 群で 61.11% (22/36 例 ),120 mg QD 群で 56.76% (42/74 例 ) であり, Non-responder 同様, 群間に有意差は認められなかった. - 159 -

表 2.7.6.2.2-8 BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) の 50% 改善率 ( 二重盲検期 ) BPI Response Responders Treatment N Status at Visit 4 n (%) P-value a Non-responder 60 QD 66 19 28.79 1.00 120 QD 128 37 28.91 Initial responder 60 QD 36 22 61.11 0.686 120 QD 74 42 56.76 M5.3.5.2-02, Table HMEH.11.20. より引用. a Fisher's exact test. (b) PGI 改善度 Non-responder での最終評価時の PGI 改善度 ( 調整平均値 ± 標準誤差 ) は,60 mg QD 群で 2.39 ± 0.21,120 mg QD 群で 3.03 ± 0.16 であり,60 mg QD 群は 120 mg QD 群と比較して有意に改善した (p = 0.005).Initial responder では,60 mg QD 群で 1.79 ± 0.22,120 mg QD 群で 1.93 ± 0.18 であり, 群間に有意差は認められなかった. 表 2.7.6.2.2-9 最終評価時の PGI 改善度 ( 二重盲検期 ): 共分散分析 (LOCF) BPI Response Endpoint N Treatment Status at Visit 4 n LS mean SE P-value a Non-responder 192 60 QD 66 2.39 0.21 0.005 120 QD 126 3.03 0.16 Initial responder 110 60 QD 36 1.79 0.22 0.578 120 QD 74 1.93 0.18 M5.3.5.2-02, Table HMEH.11.22. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設,PGI 重症度のベースライン値. (c) FIQ 総スコア Non-responder での FIQ 総スコアの最終変化量 ( 共分散分析,LOCF, 調整平均値 ± 標準誤差 ) は,60 mg QD 群で-5.54 ± 2.21,120 mg QD 群で-0.29 ± 1.67 であり,60 mg QD 群は 120 mg QD 群と比較して有意に改善した (p = 0.029). Initial responder では,60 mg QD 群で 10.09 ± 3.40,120 mg QD 群で 12.35 ± 2.70 であり, 群間に有意差は認められなかった. 表 2.7.6.2.2-10 FIQ 総スコアの最終変化量 ( 二重盲検期 ): 共分散分析 (LOCF) BPI Response Baseline Change N Treatment Status at Visit 4 n Mean SD LS mean SE P-value a Non-responder 192 60 QD 65 44.05 12.89-5.54 2.21 0.029 120 QD 127 45.50 14.27-0.29 1.67 Initial responder 109 60 QD 36 24.32 15.22 10.09 3.40 0.558 120 QD 73 27.07 15.71 12.35 2.70 M5.3.5.2-02, Table HMEH.11.24. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. - 160 -

(5) 安全性 (A) 有害事象有害事象の発現率は 93.1% (326/350 例 ) であった. 非盲検期では 81.7% (286/350 例 ) に, 二重盲検期では 60 mg QD 群の 85.6% (89/104 例 ),120 mg QD 群の 88.2% (179/203 例 ) に有害事象が発現した. 二重盲検期の 60 mg QD 群と 120 mg QD 群との間で有害事象発現率に有意差は認められなかった. 全期間で発現率が 10% 以上の主な有害事象は, 悪心, 頭痛, 不眠症, 浮動性めまい, 便秘, 口内乾燥, 傾眠, 下痢, 多汗症, 疲労, 上腹部痛であり, デュロキセチンの長期投与時でも, これまでの試験で認められた有害事象と大きな差はなかった. 二重盲検期の主な有害事象の発現率では群間に有意差は認められなかった. 表 2.7.6.2.2-11 いずれかの投与群の 5% 以上に発現した有害事象 全期間 非盲検期 二重盲検期 有害事象名 60 QD 120 QD Total (N=350) (N=350) (N=104) (N=203) (N=307) P-value a 全体 326 (93.1) 286 (81.7) 89 (85.6) 179 (88.2) 268 (87.3) 0.588 悪心 142 (40.6) 123 (35.1) 12 (11.5) 12 (5.9) 24 (7.8) 0.114 頭痛 103 (29.4) 59 (16.9) 17 (16.3) 39 (19.2) 56 (18.2) 0.640 不眠症 69 (19.7) 47 (13.4) 7 (6.7) 18 (8.9) 25 (8.1) 0.661 浮動性めまい 66 (18.9) 53 (15.1) 3 (2.9) 13 (6.4) 16 (5.2) 0.279 便秘 61 (17.4) 36 (10.3) 9 (8.7) 19 (9.4) 28 (9.1) 1.000 口内乾燥 60 (17.1) 45 (12.9) 5 (4.8) 15 (7.4) 20 (6.5) 0.470 傾眠 49 (14.0) 32 (9.1) 3 (2.9) 16 (7.9) 19 (6.2) 0.131 下痢 45 (12.9) 30 (8.6) 6 (5.8) 10 (4.9) 16 (5.2) 0.789 多汗症 40 (11.4) 21 (6.0) 4 (3.8) 15 (7.4) 19 (6.2) 0.318 疲労 39 (11.1) 20 (5.7) 7 (6.7) 15 (7.4) 22 (7.2) 1.000 上腹部痛 37 (10.6) 15 (4.3) 8 (7.7) 14 (6.9) 22 (7.2) 0.817 食欲不振 31 (8.9) 30 (8.6) 1 (1.0) 1 (0.5) 2 (0.7) 1.000 背部痛 31 (8.9) 4 (1.1) 9 (8.7) 18 (8.9) 27 (8.8) 1.000 嘔吐 30 (8.6) 18 (5.1) 4 (3.8) 10 (4.9) 14 (4.6) 0.779 不安 28 (8.0) 10 (2.9) 6 (5.8) 12 (5.9) 18 (5.9) 1.000 関節痛 26 (7.4) 4 (1.1) 8 (7.7) 15 (7.4) 23 (7.5) 1.000 上気道感染 25 (7.1) 8 (2.3) 8 (7.7) 9 (4.4) 17 (5.5) 0.292 高血圧 22 (6.3) 7 (2.0) 9 (8.7) 6 (3.0) 15 (4.9) 0.046 予想外の治療反応 22 (6.3) 16 (4.6) 1 (1.0) 5 (2.5) 6 (2.0) 0.668 尿路感染 22 (6.3) 6 (1.7) 2 (1.9) 14 (6.9) 16 (5.2) 0.100 インフルエンザ 21 (6.0) 6 (1.7) 6 (5.8) 9 (4.4) 15 (4.9) 0.588 咳嗽 15 (4.3) 2 (0.6) 8 (7.7) 6 (3.0) 14 (4.6) 0.081 そう痒症 15 (4.3) 6 (1.7) 6 (5.8) 4 (2.0) 10 (3.3) 0.094 MedDRA version 9.1. M5.3.5.2-02, Table HMEH.12.5.,12.6.,12.7. より引用. a Fisher's exact test. 例数 (%). (B) 死亡 死亡例は全期間で認められなかった. - 161 -

(C) その他の重篤な有害事象全期間では登録された 350 例中 19 例 (5.4%) に重篤な有害事象が発現したが,2 例以上に発現した重篤な有害事象は自殺念慮 (3 例 ) のみであった. 表 2.7.6.2.2-12 重篤な有害事象一覧 投与群 患者 ID 人種 年齢 a 因果性別有害事象名 ( 基本語 ) 程度転帰中止 ( 歳 ) 関係 60 mg QD 102-1226 Hispanic 女 42 自殺念慮 高度 軽快 あり あり 202-2215 Caucasian 女 18 虫垂炎 中等度 回復 なし なし 腸管膿瘍 軽度 回復 なし なし 203-2302 Caucasian 女 51 不安定狭心症 高度 回復 なし なし 603-6307 Caucasian 女 56 腰椎骨折 中等度 軽快 あり なし 703-7301 East Asian 女 59 原発性副甲状腺機能亢進症 高度 回復 なし なし 704-7417 East Asian 女 36 腎結石症 中等度 回復 なし なし 120 mg QD 102-1205 Caucasian 女 64 発疹 中等度 回復 なし あり 嚥下障害 中等度 回復 なし あり 102-1212 Caucasian 女 50 自殺念慮 中等度 回復 あり あり 103-1319 Hispanic 女 53 静脈不全 高度 軽快 なし なし 203-2307 Caucasian 女 62 下痢 高度 回復 あり あり 303-3310 Hispanic 女 49 熱傷 中等度 回復 なし なし 305-3509 Caucasian 女 50 精神病性障害 高度 未回復あり あり 305-3516 Caucasian 女 49 自殺念慮 高度 未回復あり あり 700-7001 East Asian 女 49 傾眠 軽度 回復 なし なし 701-7100 East Asian 女 40 手根管症候群 中等度未回復なし なし 703-7304 East Asian 女 76 硬膜下出血 中等度後遺症なし なし 704-7407 East Asian 女 38 配偶者虐待の被害者 高度 回復 あり なし 交通事故 高度 回復 なし なし 自殺企図 高度 回復 なし なし 704-7410 East Asian 女 42 子宮平滑筋腫 中等度 回復 なし なし 非盲検期 403-4304 Caucasian 男 46 一過性脳虚血発作 軽度 回復 なし なし MedDRA version 9.1. a 後遺症 : 回復したが後遺症あり. (D) 重要な有害事象 8 週間の非盲検期で投与中止に至った有害事象の発現率は 7.4% (26/350 例 ) であった. 二重盲検期では 60 mg 群の 13.5% (14/104 例 ),120 mg 群の 16.7% (34/203 例 ) が有害事象により投与を中止した. 全期間で発現率が 1% 以上の事象は, 不眠症, 嘔吐, 下痢, 浮動性めまい, 悪心であった. 二重盲検期では, 投与中止に至った有害事象の発現率に群間で有意差は認められなかった. - 162 -

表 2.7.6.2.2-13 投与中止に至った有害事象 全期間 非盲検期 二重盲検期 有害事象名 60 QD 120 QD Total (N=350) (N=350) (N=104) (N=203) (N=307) P-value a 全体 74 (21.1) 26 (7.4) 14 (13.5) 34 (16.7) 48 (15.6) 0.509 不眠症 9 (2.6) 4 (1.1) 1 (1.0) 4 (2.0) 5 (1.6) 0.665 嘔吐 7 (2.0) 5 (1.4) 0 (0.0) 2 (1.0) 2 (0.7) 0.551 下痢 5 (1.4) 1 (0.3) 1 (1.0) 3 (1.5) 4 (1.3) 1.000 浮動性めまい 5 (1.4) 4 (1.1) 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (0.3) 0.339 悪心 5 (1.4) 2 (0.6) 1 (1.0) 2 (1.0) 3 (1.0) 1.000 自殺念慮 3 (0.9) 1 (1.0) 2 (1.0) 3 (1.0) 1.000 上腹部痛 2 (0.6) 0 (0.0) 2 (1.0) 2 (0.7) 0.551 不安 2 (0.6) 1 (0.3) 0 (0.0) 1 (0.5) 1 (0.3) 1.000 便秘 2 (0.6) 0 (0.0) 2 (1.0) 2 (0.7) 0.551 疲労 2 (0.6) 0 (0.0) 2 (1.0) 2 (0.7) 0.551 高血圧 2 (0.6) 1 (0.3) 0 (0.0) 1 (0.5) 1 (0.3) 1.000 洞性頻脈 2 (0.6) 2 (0.6) 攻撃性 1 (0.3) 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (0.3) 0.339 不整脈 1 (0.3) 0 (0.0) 1 (0.5) 1 (0.3) 1.000 関節痛 1 (0.3) 0 (0.0) 1 (0.5) 1 (0.3) 1.000 関節炎 1 (0.3) 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (0.3) 0.339 背部痛 1 (0.3) 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (0.3) 0.339 血中 CK 増加 1 (0.3) 0 (0.0) 1 (0.5) 1 (0.3) 1.000 錯乱状態 1 (0.3) 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (0.3) 0.339 アレルギー性皮膚炎 1 (0.3) 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (0.3) 0.339 妊娠時の薬物暴露 1 (0.3) 0 (0.0) 1 (0.5) 1 (0.3) 1.000 本態性高血圧症 1 (0.3) 1 (0.3) 胃腸炎 1 (0.3) 0 (0.0) 1 (0.5) 1 (0.3) 1.000 頭痛 1 (0.3) 1 (0.3) 肝酵素上昇 1 (0.3) 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (0.3) 0.339 多汗症 1 (0.3) 0 (0.0) 1 (0.5) 1 (0.3) 1.000 感覚鈍麻 1 (0.3) 1 (0.3) 易刺激性 1 (0.3) 0 (0.0) 1 (0.5) 1 (0.3) 1.000 迷路炎 1 (0.3) 0 (0.0) 1 (0.5) 1 (0.3) 1.000 肝機能検査異常 1 (0.3) 0 (0.0) 1 (0.5) 1 (0.3) 1.000 腰椎骨折 1 (0.3) 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (0.3) 0.339 倦怠感 1 (0.3) 1 (0.3) 片頭痛 1 (0.3) 1 (0.3) 筋痙縮 1 (0.3) 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (0.3) 0.339 ミオパシー 1 (0.3) 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (0.3) 0.339 悪夢 1 (0.3) 0 (0.0) 1 (0.5) 1 (0.3) 1.000 精神病性障害 1 (0.3) 0 (0.0) 1 (0.5) 1 (0.3) 1.000 傾眠 1 (0.3) 0 (0.0) 1 (0.5) 1 (0.3) 1.000 振戦 1 (0.3) 1 (0.3) 配偶者虐待の被害者 1 (0.3) 0 (0.0) 1 (0.5) 1 (0.3) 1.000 MedDRA version 9.1. M5.3.5.2-02, Table HMEH.12.13.,12.14.,12.15. より引用. a Fisher's exact test. - 163 -

(E) 臨床検査 生理学的検査 ( バイタルサイン ) 心電図検査 (a) 臨床検査非盲検期開始時から二重盲検期最終評価時までの平均変化量及び異常値発現割合について, 群間で有意な変動が認められた項目もあったが, 臨床的に問題となるものではなかった. (b) バイタルサイン 体重全期間におけるベースラインから最終評価時までの平均変化量について, 脈拍数及び体重は有意に増加したが, 二重盲検期バイタルサイン及び体重の平均変化量では, 群間に有意差は認められなかった. 全期間での血圧の持続上昇 ( 座位拡張期血圧 90 mmhg 以上又は収縮期血圧 140 mmhg 以上で,3 回以上の連続した評価時点でベースラインの最高値から 10 mmhg 以上の上昇 ) の発現率は 3.7% (13/348 例 ) であった. 二重盲検期の血圧の持続上昇の発現率は, 群間で有意差は認められなかった. (c) 心電図ベースライン時に適格性の判断のため実施し, 安全性の評価はしていない. (d) BDI-II Non-responder では, 二重盲検期の BDI-II 総スコアのベースラインからの最終変化量は, 60 mg QD 群で改善したが,120 mg QD 群では悪化した. 項目 9 のスコアの最終変化量では, 群間で有意差は認められなかった. 表 2.7.6.2.2-14 BDI-II の最終変化量 ( 二重盲検期,LOCF) Item Baseline Change BPI response N Treatment p-value a n Mean SD LS mean SE status at visit 4 BDI-II Total Score No 193 60 QD 66 14.42 8.97-1.57 1.09 0.026 120 QD 127 15.68 11.07 1.10 0.83 Yes 111 60 QD 36 10.11 8.16 1.46 1.64 0.653 120 QD 75 11.80 8.25 2.30 1.30 BDI Item 9 Score No 194 60 QD 66 0.11 0.31-0.09 0.05 0.154 120 QD 128 0.15 0.36-0.02 0.04 Yes 111 60 QD 36 0.00 0.00 0.10 0.07 0.531 120 QD 75 0.08 0.27 0.06 0.05 M5.3.5.2-02, Table HMEH.12.44. より引用. a 共分散分析. モデル : 投与群, 実施施設, ベースライン値. - 164 -

2.7.6.2.2.3 結論線維筋痛症患者へのデュロキセチン長期投与時の安全性プロファイルは, 他の疾患でデュロキセチン投与時に認められた所見と同様であり, 安全性に関する新たな懸念は認められなかった. 有効性では,8 週間の非盲検期において,BPI 疼痛重症度を含む全ての有効性評価項目が有意に改善した. 続く 52 週間の二重盲検期では,BPI 疼痛重症度 ( 平均の痛み ) は, 非盲検期の改善が 50% 未満の症例 (Non-responder) において,60 mg QD 群で二重盲検期開始時から 8 週以降, 120 mg QD 群で 6 週以降の全ての評価時点で有意に改善した. 一方, 非盲検期の改善が 50% 以上の症例 (Initial responder) では,60 mg QD 群,120 mg QD 群ともに二重盲検期で有意な改善は認められなかったが, 全期間の 50% 改善率は,60 mg QD 群で 61.1%,120 mg QD 群で 56.8% であった. また,Non-responder,Initial responder ともに,60 mg QD 群と 120 mg QD 群との間で明確な差は認められなかった. これらのことから,60 mg から 120 mg への増量による改善効果は認められなかったが, デュロキセチンの治療継続による長期有用性は示唆された. - 165 -

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