2.6.5 目次 2.6.5...4 2.6.5.1 薬物動態試験 : 一覧表 ( その1)...4 2.6.5.1 薬物動態試験 : 一覧表 ( その2)...5 2.6.5.1 薬物動態試験 : 一覧表 ( その3)...6 2.6.5.1 薬物動態試験 : 一覧表 ( その4)...7 2.6.5.1 薬物動態試験 : 一覧表 ( その5)...8 2.6.5.2 薬物動態試験 : 分析方法及びバリデーション試験 ( その1)...9 2.6.5.2 薬物動態試験 : 分析方法及びバリデーション試験 ( その2)...10 2.6.5.2 薬物動態試験 : 分析方法及びバリデーション試験 ( その3)...11 2.6.5.2 薬物動態試験 : 分析方法及びバリデーション試験 ( その4)...12 2.6.5.2 薬物動態試験 : 分析方法及びバリデーション試験 ( その5)...13 2.6.5.2 薬物動態試験 : 分析方法及びバリデーション試験 ( その6)...14 2.6.5.2 薬物動態試験 : 分析方法及びバリデーション試験 ( その7)...15 2.6.5.2 薬物動態試験 : 分析方法及びバリデーション試験 ( その8)...16 2.6.5.2 薬物動態試験 : 分析方法及びバリデーション試験 ( その9)...17 2.6.5.2 薬物動態試験 : 分析方法及びバリデーション試験 ( その10)...18 2.6.5.2 薬物動態試験 : 分析方法及びバリデーション試験 ( その11)...19 2.6.5.3 薬物動態試験 : 吸収部位...20 2.6.5.4 薬物動態試験 : 単回静脈内投与後の血漿中濃度...21 2.6.5.5 薬物動態試験 : 単回投与後の血液 血漿中濃度 ( その1)...22 2.6.5.5 薬物動態試験 : 単回投与後の血液 血漿中濃度 ( その2)...23 2.6.5.6 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中濃度 ( その1)...24 2.6.5.6 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中濃度 ( その2)...25 2.6.5.7 薬物動態試験 : 食餌の影響...26 2.6.5.8 薬物動態試験 : 単回投与後の組織分布 ( その1)...27 2.6.5.8 薬物動態試験 : 単回投与後の組織分布 ( その1 続き )...28 2.6.5.8 薬物動態試験 : 単回投与後の組織分布 ( その2)...29 2.6.5.8 薬物動態試験 : 単回投与後の組織分布 ( その2 続き )...30 20 / アステラス製薬 1
2.6.5.8 薬物動態試験 : 単回投与後の組織分布 ( その3)...31 2.6.5.9 薬物動態試験 : 反復投与後の組織分布...32 2.6.5.9 薬物動態試験 : 反復投与後の組織分布 ( 続き )...33 2.6.5.9 薬物動態試験 : 反復投与後の組織分布 ( 続き )...34 2.6.5.9 薬物動態試験 : 反復投与後の組織分布 ( 続き )...35 2.6.5.10 薬物動態試験 : 単回投与後の眼内分布 ( その1)...36 2.6.5.10 薬物動態試験 : 単回投与後の眼内分布 ( その2)...37 2.6.5.11 薬物動態試験 : 血漿蛋白との結合...38 2.6.5.12 薬物動態試験 : 血球移行性 ( その1)...39 2.6.5.12 薬物動態試験 : 血球移行性 ( その2)...40 2.6.5.13 薬物動態試験 : 妊娠又は授乳動物における試験 ( その1)...41 2.6.5.13 薬物動態試験 : 妊娠又は授乳動物における試験 ( その2)...42 2.6.5.14 薬物動態試験 :In vitro での代謝 ( その1)...43 2.6.5.14 薬物動態試験 :In vitro での代謝 ( その2)...44 2.6.5.14 薬物動態試験 :In vitro での代謝 ( その2 続き )...45 2.6.5.15 薬物動態試験 :In vivo での代謝 ( その1)...46 2.6.5.15 薬物動態試験 :In vivo での代謝 ( その2)...47 2.6.5.15 薬物動態試験 :In vivo での代謝 ( その2 続き )...48 2.6.5.15 薬物動態試験 :In vivo での代謝 ( その2 続き )...49 2.6.5.15 薬物動態試験 :In vivo での代謝 ( その2 続き )...50 2.6.5.15 薬物動態試験 :In vivo での代謝 ( その2 続き )...51 2.6.5.15 薬物動態試験 :In vivo での代謝 ( その2 続き )...52 2.6.5.15 薬物動態試験 :In vivo での代謝 ( その3)...53 2.6.5.15 薬物動態試験 :In vivo での代謝 ( その3 続き )...54 2.6.5.15 薬物動態試験 :In vivo での代謝 ( その3 続き )...55 2.6.5.16 薬物動態試験 : の推定代謝経路...56 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その1)...57 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その1 続き )...58 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その1 続き )...59 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その1 続き )...60 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その1 続き )...61 2
2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その1 続き )...62 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その2)...63 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その3)...64 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その3 続き )...65 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その3 続き )...66 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その3 続き )...67 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その3 続き )...68 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その3 続き )...69 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その4)...70 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その5)...71 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その5 続き )...72 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その5 続き )...73 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その6)...74 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その7)...75 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その7 続き )...76 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その7 続き )...77 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その7 続き )...78 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その7 続き )...79 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その7 続き )...80 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その7 続き )...81 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その7 続き )...82 2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その7 続き )...83 2.6.5.18 薬物動態試験 : 薬物代謝酵素の誘導 / 阻害...84 2.6.5.19 薬物動態試験 : 尿 糞中累積排泄...85 2.6.5.20 薬物動態試験 : 尿 胆汁中累積排泄...86 2.6.5.21 薬物動態試験 : 腸肝循環...87 2.6.5.22 薬物動態試験 : 薬物動態学的相互作用試験...88 2.6.5.23 薬物動態試験 : その他の薬物動態試験...89 3
2.6.5 2.6.5.1 薬物動態試験 : 一覧表 ( その 1) 試験の種類 分析機器及び検出方法 試験実施施設 試験番号又は告書番号 添付資料番号 法 未変化体 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション マウス HPLC-UV 178-ME-033 4.2.2.1-1 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション ラット HPLC-UV YTTB 178-ME-004 4.2.2.1-6 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション ラット HPLC-UV 178-ME-026 4.2.2.1-7 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション ラット HPLC-UV 178-ME-047 4.2.2.1-8 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション ラット HPLC-UV 178-ME-059 4.2.2.1-9 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション ウサギ HPLC-UV 178-ME-011 4.2.2.1-14 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション イヌ HPLC-UV YTTB 178-ME-003 4.2.2.1-19 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション カニクイザル HPLC-UV 178-ME-019 4.2.2.1-20 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション カニクイザル HPLC-UV 178-ME-060 4.2.2.1-21 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション マウス LC-MS/MS 178-ME-106 4.2.2.1-2 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション ラット LC-MS/MS 178-ME-093 4.2.2.1-10 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション ウサギ LC-MS/MS 178-ME-094 4.2.2.1-15 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション イヌ LC-MS/MS 178-PH-060 4.2.1.3-21 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション カニクイザル LC-MS/MS 178-ME-095 4.2.2.1-22 :,YTTB: 山之内東京テクノビジネス株式会社 ( 現アステラスリサーチテクノロジー株式会社 ), : :, :, : 4
2.6.5.1 薬物動態試験 : 一覧表 ( その 2) 試験の種類 分析機器及び検出方法 試験実施施設 添付資料番号 法 代謝物 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション マウス LC-MS/MS 178-ME-096 4.2.2.1-3 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション ラット LC-MS/MS 178-ME-075 4.2.2.1-11 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション ウサギ LC-MS/MS 178-ME-097 4.2.2.1-16 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション カニクイザル LC-MS/MS 178-ME-076 4.2.2.1-23 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション マウス LC-MS/MS 178-ME-098 4.2.2.1-4 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション ラット LC-MS/MS 178-ME-099 4.2.2.1-12 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション ウサギ LC-MS/MS 178-ME-100 4.2.2.1-17 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション カニクイザル LC-MS/MS 178-ME-101 4.2.2.1-24 血漿中濃度測定法 測定間バリデーション ラット LC-MS/MS 178-ME-119 4.2.2.1-13 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション ウサギ LC-MS/MS 178-ME-121 4.2.2.1-18 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション マウス LC-MS/MS 178-ME-120 4.2.2.1-5 血漿中濃度測定法 測定内バリデーション カニクイザル LC-MS/MS 178-ME-122 4.2.2.1-25 : 5
2.6.5.1 薬物動態試験 : 一覧表 ( その 3) 試験の種類 試験実施施設 添付資料番号 吸収吸収部位 ラット 178-ME-022 4.2.2.2-5 単回投与 ; 血漿中濃度 ラット 静脈内, 山之内 178-ME-005 4.2.2.2-1 単回投与 ; 血漿中濃度 イヌ 静脈内, 山之内 178-ME-006 4.2.2.2-2 単回投与 ; 血液 血漿中放射能濃度及び ラット 178-ME-022 4.2.2.2-5 血漿中濃度 単回投与 ; 血液 血漿中放射能濃度及び カニクイザル 178-ME-061 4.2.2.2-6 血漿中濃度 反復投与 ; 血漿中放射能濃度 ラット 178-ME-064 4.2.2.2-7 反復投与 ; 血漿中濃度 イヌ 山之内 178-ME-007 4.2.2.2-3 食餌の影響 イヌ 山之内 178-ME-008 4.2.2.2-4 分布単回投与 ; 組織内放射能濃度 ARG ラット 178-ME-022 4.2.2.2-5 単回投与 ; 組織内放射能濃度 有色ラット 178-ME-023 4.2.2.3-3 単回投与 ; 組織内放射能濃度 カニクイザル 178-ME-061 4.2.2.2-6 反復投与 ; 組織内放射能濃度 ARG ラット 178-ME-064 4.2.2.2-7 単回投与 ; 眼球内放射能濃度 ( 濃度推移 ) 有色ラット 178-ME-091 4.2.2.3-5 単回投与 ; 眼球内放射能濃度 ARG 有色ラット 178-ME-065 4.2.2.3-4 ( 眼内分布及び分布成分分析 ) 血漿蛋白結合 マウス, ラット, ウサギ, In vitro 山之内 178-ME-021 4.2.2.3-1 イヌ, カニクイザル, ヒト 血球移行性 (in vitro) ラット, イヌ, In vitro 山之内 178-ME-045 4.2.2.3-2 カニクイザル, ヒト 血球移行性 (in vivo) ラット In vivo 178-ME-022 4.2.2.2-5 胎盤通過性 ARG ラット 178-ME-062 4.2.2.3-6 乳汁中移行 ラット 178-ME-063 4.2.2.5-1 :, 山之内 : 山之内製薬株式会社 ( 現アステラス製薬株式会社 ), :, : ARG: 全身オートラジオグラフィー 6
2.6.5.1 薬物動態試験 : 一覧表 ( その 4) 試験の種類 試験実施施設 添付資料番号 代謝 In vitro 代謝 ( 肝ミクロソーム ; 代謝速度 ) ラット, イヌ, カニクイザル, ヒト In vitro 山之内 178-ME-017 4.2.2.4-1 In vitro 代謝 ( 肝ミクロソーム ; 代謝パターン ) マウス, ラット, イヌ, カニクイザル, ヒト In vitro 山之内 178-ME-020 4.2.2.4-2 In vitro 代謝 ( 血漿 ) マウス, ラット, In vitro 山之内 178-ME-038 4.2.2.4-3 ウサギ, イヌ, カニクイザル, ヒト 代謝物検索及び構造推定 ラット 山之内 178-ME-018 4.2.2.4-4 代謝物検索及び構造推定 ラット アステラス 178-ME-051 4.2.2.4-5 代謝物検索及び構造推定 ラット アステラス 178-ME-052 4.2.2.4-6 代謝物検索及び構造推定 ラット, ヒト アステラス 178-ME-083 4.2.2.4-7 In vivo 代謝パターン ( 血漿 ) マウス 178-ME-072 4.2.2.4-8 In vivo 代謝パターン ( 血漿 尿 胆汁 ) ラット アステラス 178-ME-056 4.2.2.4-9 In vivo 代謝パターン ( 血漿 尿 糞 ) カニクイザル 178-ME-066 4.2.2.4-10 反復投与 ; 血漿中代謝物濃度 マウス 178-ME-102 4.2.2.4-11 反復投与 ; 血漿中代謝物濃度 マウス 178-ME-124 4.2.2.4-12 反復投与 ; 血漿中代謝物濃度 ラット 178-ME-077 4.2.2.4-13 反復投与 ; 血漿中代謝物濃度 ラット 178-ME-125 4.2.2.4-14 反復投与 ; 血漿中代謝物濃度 ウサギ 178-ME-103 4.2.2.4-15 反復投与 ; 血漿中代謝物濃度 ウサギ 178-ME-126 4.2.2.4-16 反復投与 ; 血漿中代謝物濃度 カニクイザル 178-ME-078 4.2.2.4-17 山之内 : 山之内製薬株式会社 ( 現アステラス製薬株式会社 ), アステラス : アステラス製薬株式会社, :, : 7
2.6.5.1 薬物動態試験 : 一覧表 ( その 5) 試験の種類 試験実施施設 添付資料番号 排泄単回投与 ; 尿糞中放射能排泄 ラット 178-ME-022 4.2.2.2-5 単回投与 ; 尿糞中放射能排泄 カニクイザル 178-ME-061 4.2.2.2-6 単回投与 ; 尿胆汁中放射能排泄 ラット 178-ME-022 4.2.2.2-5 単回投与 ; 腸肝循環 ラット 178-ME-022 4.2.2.2-5 :, : 8
2.6.5.2 薬物動態試験 : 分析方法及びバリデーション試験 ( その 1) マウス ラット ラット ラット ラット ウサギ イヌ 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 エステラーゼ阻害剤 ジクロルボス 非添加 非添加 非添加 非添加 非添加 非添加 分析対象 分析機器及び検出法 HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV 結果下限 (ng/ml) 10 1 1 10 10 1 1 Matrix 使用量 (ml) 0.1 1 1 0.1 0.1 1 1 濃度範囲 (ng/ml) 10 5000 1 250 1 250 10 5000 10 5000 1 250 1 250 回収率 (%) 92.7 102.8 92.6 103.0 - a 78.5 119.7 91.9 105.5 89.4 102.6 79.4 87.8 測定内真度 (%) ( 測定間真度 ) -3.8 13.8 (-2.5 6.1) -0.9 13.5 (1.7 3.5) -5.0 14.2 (-1.5 5.6) -10.5 3.8-6.6 0.6 b (-4.7-1.9) b 0.24 19.83 (1.83 9.70) -0.3 10.1 (0.7 2.3) 測定内精度 (%) ( 測定間精度 ) 0.7 2.1 (2.1 4.9) 0.9 2.8 (2.0 2.4) 1.2 7.9 (5.2 7.2) 1.1 2.6 0.5 8.2 (1.1 6.4) 1.39 3.81 (3.25 3.75) 0.8 3.5 (1.6 2.1) 安定性 ( 保存時の温度 ) 92 日間 (-20 ºC 以下 ) 62 日間 (-20 ºC) - a - a - a 90 日間 (-20 ºC) 135 日間 (-20 ºC) 178-ME-033 178-ME-004 178-ME-026 178-ME-047 178-ME-059 178-ME-011 178-ME-003 添付資料番号 4.2.2.1-1 4.2.2.1-6 4.2.2.1-7 4.2.2.1-8 4.2.2.1-9 4.2.2.1-14 4.2.2.1-19 a: 検討せず b: 報告書中の値 ( 実測平均 / 理論値 ( 調製濃度 ) 100) から 100 を引いた値を記載 9
2.6.5.2 薬物動態試験 : 分析方法及びバリデーション試験 ( その 2) カニクイザル カニクイザル マウス a マウス b ラット ウサギ イヌ カニクイザル 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 エステラーゼ阻害剤 ジクロルボス ジクロルボス ジクロルボス ジクロルボス 非添加 非添加 非添加 ジクロルボス 分析対象 分析機器及び検出法 HPLC-UV HPLC-UV LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS 結果下限 (ng/ml) 5 5 4 4 2 2 0.1 2 Matrix 使用量 (ml) 0.25 0.25 0.025 0.025 0.05 0.05 0.5 0.05 濃度範囲 (ng/ml) 5 2000 5 2000 4 2000 4 2000 2 1000 2 1000 0.1 50 2 1000 回収率 (%) 89.7 94.2 87.6 89.3 59.0 61.8 c 84.8 104.8 61.6 69.8 60.4 62.0 74.5 97.9 測定内真度 (%) 5.3 10.6 6.0 18.8-5.0 5.0-5.5-0.2-5.0 9.0-4.3 6.0-4.5 5.0-6.6 7.0 ( 測定間真度 ) (6.6 9.6) (6.5 17.4) (-3.2 3.0) (-1.8 1.5) 測定内精度 (%) 0.7 3.3 1.1 4.4 0.8 5.7 1.1 5.5 0.9 6.3 1.1 5.2 1.4 4.8 1.6 4.8 ( 測定間精度 ) (1.1 2.8) (1.7 2.7) (1.6 4.9) (1.9 7.9) 安定性 ( 保存時の温度 ) 90 日間 (-20 ºC 以下 ) - c 105 日間 (-20 ºC) c 107 日間 (-20 ºC) 107 日間 (-20 ºC) 8 日間 (-20 ºC) 107 日間 (-20 ºC) 178-ME-019 178-ME-060 178-ME-106 178-ME-093 178-ME-094 178-PH-060 178-ME-095 添付資料番号 4.2.2.1-20 4.2.2.1-21 4.2.2.1-2 4.2.2.1-10 4.2.2.1-15 4.2.1.3-21 4.2.2.1-22 a:b6c3f1/ Crlj マウス b:crlj:cd1(icr) マウス c: 検討せず 10
2.6.5.2 薬物動態試験 : 分析方法及びバリデーション試験 ( その 3) マウス 血漿 エステラーゼ阻害剤 ジクロルボス 分析対象 M11 M12 M13 M14 M15 分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS 結果下限 (ng/ml) 2 2 2 4 2 Matrix 使用量 (ml) 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 濃度範囲 (ng/ml) 2 1000 2 1000 2 1000 4 2000 2 1000 回収率 (%) 61.4 66.7 58.1 67.1 61.5 71.1 49.9 54.1 63.1 70.2 測定内真度 (%) -5.0 1.7-10.5 6.8-8.5 2.3-6.6-0.5-12.5-3.9 測定内精度 (%) 2.5 7.5 4.0 8.4 3.1 7.4 5.0 9.7 3.7 8.0 安定性 ( 保存時の温度 ) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 178-ME-096 添付資料番号 4.2.2.1-3 11
2.6.5.2 薬物動態試験 : 分析方法及びバリデーション試験 ( その 4) ラット 血漿 エステラーゼ阻害剤 非添加 分析対象 M11 M12 M13 M14 M15 分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS 結果下限 (ng/ml) 1 1 1 2 1 Matrix 使用量 (ml) 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 濃度範囲 (ng/ml) 1 500 1 500 1 500 2 1000 1 500 回収率 (%) 52.0 64.7 51.4 54.7 51.3 58.7 39.2 42.9 51.8 58.7 測定内真度 (%) ( 測定間真度 ) -8.0 13.2 (1.0 11.0) -7.1 6.6 (-2.0 1.4) -16.0 2.7 (-10.0-0.6) -11.5 3.5 (-3.0-1.0) -15.0 2.4 (-14.0-1.4) 測定内真度 (%) a -7.8 5.7-2.1 10.0-3.0 9.0 1.3 14.5-4.3 11.0 測定内精度 (%) ( 測定間精度 ) 2.5 9.6 (3.0 9.8) 3.1 8.4 (5.6 7.1) 2.6 10.0 (4.8 8.5) 2.9 11.6 (4.5 11.3) 2.2 12.9 (4.2 9.3) 測定内精度 (%) a 2.5 6.3 4.3 7.9 3.0 10.3 3.9 7.8 3.8 7.0 安定性 ( 保存時の温度 ) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 178-ME-075 添付資料番号 4.2.2.1-11 a: 実サンプルにおいて,M13 の保持時間付近に妨害ピークが認められたことから, モニタリングイオンを変更して日内再現性を再評価した 12
2.6.5.2 薬物動態試験 : 分析方法及びバリデーション試験 ( その 5) ウサギ 血漿 エステラーゼ阻害剤 非添加 分析対象 M11 M12 M13 M14 M15 分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS 結果下限 (ng/ml) 1 1 1 2 1 Matrix 使用量 (ml) 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 濃度範囲 (ng/ml) 1 500 1 500 1 500 2 1000 1 500 回収率 (%) 53.7 63.4 48.6 55.7 52.9 58.0 40.6 43.4 54.5 56.2 測定内真度 (%) 5.2 14.8-7.5 2.9-12.0 11.8-1.0 3.3-20.0 2.0 測定内精度 (%) 2.9 6.5 1.7 12.9 3.8 10.2 3.1 6.9 3.3 7.5 安定性 ( 保存時の温度 ) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 178-ME-097 添付資料番号 4.2.2.1-16 13
2.6.5.2 薬物動態試験 : 分析方法及びバリデーション試験 ( その 6) カニクイザル 血漿 エステラーゼ阻害剤 ジクロルボス 分析対象 M11 M12 M13 M14 M15 分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS 結果下限 (ng/ml) 1 1 1 2 1 Matrix 使用量 (ml) 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 濃度範囲 (ng/ml) 1 500 1 500 1 500 2 1000 1 500 回収率 (%) 26.1 28.7 22.7 26.6 20.4 25.3 15.9 18.3 22.3 26.7 測定内真度 (%) ( 測定間真度 ) -6.0 6.0 (-1.8 2.1) -7.5 7.0 (-4.6 2.0) -3.2 15.0 (0.3 12.0) -1.9 14.4 (5.2 10.0) -10.0 5.0 (-3.5-0.5) 測定内精度 (%) ( 測定間精度 ) 3.1 14.9 (5.7 9.9) 2.7 9.1 (4.0 7.8) 3.2 11.2 (6.0 8.0) 3.8 11.0 (7.2 9.7) 3.7 8.8 (4.7 9.3) 安定性 ( 保存時の温度 ) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 93 日間 (-20 ºC) 178-ME-076 添付資料番号 4.2.2.1-23 14
2.6.5.2 薬物動態試験 : 分析方法及びバリデーション試験 ( その 7) マウス 血漿 エステラーゼ阻害剤 ジクロルボス 分析対象 M5 M8 M16 分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS 結果下限 (ng/ml) 2 4 2 Matrix 使用量 (ml) 0.1 0.1 0.1 濃度範囲 (ng/ml) 2 400 4 800 2 400 回収率 (%) 76.3 81.6 79.3 84.2 70.4 72.4 測定内真度 (%) 1.1 5.0-7.2-3.0 3.2 10.9 測定内精度 (%) 0.9 4.8 1.4 5.2 0.7 3.2 安定性 ( 保存時の温度 ) 107 日間 (-20 ºC) 107 日間 (-20 ºC) 107 日間 (-20 ºC) 178-ME-098 添付資料番号 4.2.2.1-4 15
2.6.5.2 薬物動態試験 : 分析方法及びバリデーション試験 ( その 8) ラット 血漿 エステラーゼ阻害剤 非添加 分析対象 M5 M8 M16 分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS 結果下限 (ng/ml) 1 2 1 Matrix 使用量 (ml) 0.2 0.2 0.2 濃度範囲 (ng/ml) 1 200 2 400 1 200 回収率 (%) 77.1 79.5 81.4 84.5 67.2 68.5 回収率 (%) a 77.5 79.1 77.2 81.3 68.3 70.6 測定内真度 (%) ( 測定間真度 ) -4.0 4.0 (-3.0 2.4) -5.7 6.3 (-2.5 2.8) 2.0 9.3 (5.0 8.4) 測定内真度 (%) a -3.2 6.0-5.1 1.2 12.4 16.0 測定内精度 (%) ( 測定間精度 ) 0.9 3.1 (1.8 3.1) 1.0 5.1 (3.4 4.4) 1.1 3.7 (1.6 3.8) 測定内精度 (%) a 0.7 2.3 2.2 7.0 1.0 2.6 安定性 ( 保存時の温度 ) 107 日間 (-20 ºC) 107 日間 (-20 ºC) 107 日間 (-20 ºC) 178-ME-099 添付資料番号 4.2.2.1-12 a: 実サンプルにおいて,M8 の IS の保持時間付近に妨害ピークが認められたことから,M8 の IS を変更して日内再現性及び回収率を再評価した 16
2.6.5.2 薬物動態試験 : 分析方法及びバリデーション試験 ( その 9) ウサギ 血漿 エステラーゼ阻害剤 非添加 分析対象 M5 M8 M16 分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS 結果下限 (ng/ml) 1 2 1 Matrix 使用量 (ml) 0.2 0.2 0.2 濃度範囲 (ng/ml) 1 200 2 400 1 200 回収率 (%) 78.8 80.9 77.8 80.5 69.5 72.4 測定内真度 (%) -0.4 3.5-5.6 4.5 1.0 4.0 測定内精度 (%) 1.1 2.9 0.9 4.4 0.8 4.8 安定性 ( 保存時の温度 ) 105 日間 (-20 ºC) 105 日間 (-20 ºC) 105 日間 (-20 ºC) 178-ME-100 添付資料番号 4.2.2.1-17 17
2.6.5.2 薬物動態試験 : 分析方法及びバリデーション試験 ( その 10) カニクイザル 血漿 エステラーゼ阻害剤 ジクロルボス 分析対象 M5 M8 M16 分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS 結果下限 (ng/ml) 1 2 1 Matrix 使用量 (ml) 0.2 0.2 0.2 濃度範囲 (ng/ml) 1 200 2 400 1 200 回収率 (%) 75.8 78.0 75.0 82.8 66.2 68.4 回収率 (%) a 73.7 77.4 76.5 77.8 68.6 74.3 測定内真度 (%) 1.9 9.0-6.5 0.3 2.9 10.0 測定内真度 (%) a -9.0 4.5-8.0 0.8 3.2 8.0 測定内精度 (%) 0.9 2.8 1.2 7.5 1.4 5.1 測定内精度 (%) a 0.8 2.2 0.5 2.4 1.3 4.6 安定性 ( 保存時の温度 ) 105 日間 (-20 ºC) 105 日間 (-20 ºC) 105 日間 (-20 ºC) 178-ME-101 添付資料番号 4.2.2.1-24 a: 実サンプルにおいて,M8 の IS の保持時間付近に妨害ピークが認められたことから,M8 の IS を変更して日内再現性及び回収率を再評価した 18
2.6.5.2 薬物動態試験 : 分析方法及びバリデーション試験 ( その 11) ラット ウサギ マウス カニクイザル 血漿 血漿 血漿 血漿 エステラーゼ阻害剤 非添加 非添加 ジクロルボス ジクロルボス 分析対象 M5 M16 M5 M16 M5 M16 M5 M16 分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS 結果下限 (ng/ml) 1 1 1 1 2 2 1 1 Matrix 使用量 (ml) 0.2 0.2 0.2 0.2 0.1 0.1 0.2 0.2 濃度範囲 (ng/ml) 1 200 1 200 1 200 1 200 2 400 2 400 1 200 1 200 回収率 (%) 75.8 79.0 89.2 91.9 73.7 79.2 86.0 87.8 80.8 84.8 90.1 92.3 75.3 78.3 87.5 89.3 測定内真度 (%) -4.4 8.0 0.9 19.0-3.7 3.3 0.8 4.8-3.3 3.9 1.5 4.1-8.0-0.2 0.3 5.0 ( 測定間真度 ) (-3.7 5.0) (1.7 17.0) 測定内精度 (%) 1.4 5.6 1.9 8.8 1.3 2.2 1.0 4.8 1.5 3.9 2.2 5.4 1.7 3.1 1.8 6.7 ( 測定間精度 ) (2.5 4.8) (3.6 7.7) 安定性 ( 保存時の温度 ) 280 日間 (-20 ºC) a 283 日間 (-20 ºC) a 283 日間 (-20 ºC) a 283 日間 (-20 ºC) a 178-ME-119 178-ME-121 178-ME-120 178-ME-122 添付資料番号 4.2.2.1-13 4.2.2.1-18 4.2.2.1-5 4.2.2.1-25 a: 判定基準外 19
2.6.5.3 薬物動態試験 : 吸収部位 ラット 3M 絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,5 mmol/l 塩酸 胃内, 十二指腸内, 空腸内, 回腸内及び結腸内 投与量 (mg/body) 0.5 比放射能 3.53 MBq/mg 消化管ループ 採取時間 1 h 測定対象物質 14 C ( 総放射能 ) LSC 結果 投与部位 各消化管部位における吸収率 ( 投与量に対する %) 胃 7.1 ± 0.5 十二指腸 55.5 ± 10.9 空腸 61.7 ± 15.4 回腸 65.9 ± 10.3 結腸 15.1 ± 4.0 178-ME-022 添付資料番号 4.2.2.2-5 吸収率は平均値 ± 標準偏差を表示 20
2.6.5.4 薬物動態試験 : 単回静脈内投与後の血漿中濃度 ラット イヌ 3M/ 各測定時 4M 非絶食 非絶食 投与形態, 溶媒 溶液,5% エタノール含生理食塩水 溶液,5% エタノール含生理食塩水 静脈内 静脈内 投与量 (mg/kg) 1 0.1 血漿 血漿 測定対象物質 HPLC-UV HPLC-UV 結果薬物動態パラメータ CL tot (ml/min/kg) 47.4 37.2 ± 4.6 V ss (L/kg) 10.3 14.3 ± 4.3 AUC inf (ng h/ml) 351.4 45.3 ± 5.1 t 1/2 (h) 3.9 5.2 ± 1.4 178-ME-005 178-ME-006 添付資料番号 4.2.2.2-1 4.2.2.2-2 ラットは同一個体からの経時的な採血ではないため, 薬物動態パラメータは 1 時点 3 例の平均濃度の値より算出 イヌは平均値 ± 標準偏差を表示 21
2.6.5.5 薬物動態試験 : 単回投与後の血液 血漿中濃度 ( その 1) ラット カニクイザル 3M/ 各測定時 3M 絶食 絶食 14 C- 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,5 mmol/l 塩酸 溶液,20 mmol/l クエン酸緩衝液 (ph 4.5) 投与量 (mg/kg) 10 10 血液 血漿 血漿 血液 血漿 血漿 測定対象物質 14 C ( 総放射能 ) 14 C ( 総放射能 ) 14 C ( 総放射能 ) 14 C ( 総放射能 ) LSC LSC HPLC-UV LSC LSC HPLC-UV 結果薬物動態パラメータ t max (h) 3.0 3.0 3.0 0.67 ± 0.29 0.67 ±0.29 0.25 ± 0.00 C max (ng/ml 又は ng eq./ml) 662.75 843.51 233.93 3839.98 ± 2099.89 5541.43 ± 2960.19 571.99 ± 440.84 AUC inf (ng h/ml 又は ng eq. h/ml) 6291.45 6454.17 1181.52 15209.64 ± 6186.54 19143.30 ± 8847.15 876.97 ± 307.85 t 1/2α (h) 2.67 2.60 NC NC NC NC t 1/2ß (h) a 70.02 39.45 NC NC NC NC t 1/2 (h) NC NC 3.40 20.7 ± 7.2 23.7 ± 11.5 4.5 ± 0.5 178-ME-022 178-ME-061 添付資料番号 4.2.2.2-5 4.2.2.2-6 ラットは同一個体からの経時的な採血ではないため, 薬物動態パラメータは 1 時点 3 例の平均濃度の値より算出 カイクイザルの薬物動態パラメータは平均値 ± 標準偏差を表示 放射能の C max 及び AUC inf は当量として表示した NC: 算出せず a: 投与後 24 時間以降を β 相とみなしたときの t 1/2ß を記載 22
2.6.5.5 薬物動態試験 : 単回投与後の血液 血漿中濃度 ( その 2) ラット ラット ラット イヌ イヌ イヌ 3M/ 各測定時 3M/ 各測定時 3M/ 各測定時 4M 4M 4M 絶食 絶食 絶食 絶食 絶食 絶食 投与形態, 溶媒 懸濁液,0.5% メチル懸濁液,0.5% メチル懸濁液,0.5% メチル懸濁液,0.5% メチル懸濁液,0.5% メチル懸濁液,0.5% メチルセルロース水溶液セルロース水溶液セルロース水溶液セルロース水溶液セルロース水溶液セルロース水溶液 投与量 (mg/kg) 3 10 30 0.25 0.5 1 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 測定対象物質 HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV 結果薬物動態パラメータ t max (h) 2.00 4.00 0.10 0.50 ± 0.35 4.00 ± 0.00 0.33 ± 0.14 a C max (ng/ml) 37.0 291.2 1348.7 9.1 ± 1.7 12.3 ± 2.5 40.5 ± 3.8 a AUC inf (ng h/ml) 242.8 1700.7 7976.9 46.7 ± 3.0 145.3 ± 33.3 366.2 ± 90.8 a t 1/2 (h) 3.8 5.0 3.6 4.4 ± 0.1 9.5 ± 2.4 9.4 ± 2.0 a BA (%) 23.0 48.4 75.7 41.8 ± 6.3 64.6 ± 15.1 77.1 ± 20.9 a 178-ME-005 178-ME-006 添付資料番号 4.2.2.2-1 4.2.2.2-2 ラットは同一個体からの経時的な採血ではないため, 薬物動態パラメータは 1 時点 3 例の平均濃度の値より算出 イヌは平均値 ± 標準偏差を表示 a:3 例の平均値 ± 標準偏差を表示 4 例中 1 例は投与後 2 時間に嘔吐が認められたため除外した 23
2.6.5.6 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中濃度 ( その 1) ラット 3M 非絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,20 mmol/l クエン酸緩衝液 (ph 4.5) 投与量 (mg/kg/day) 10 比放射能 3.81 MBq/mg 血漿 採取日 1 日 1 回 21 日間反復投与したときの各投与後 24 時間 測定対象物質 14 C ( 総放射能 ) LSC 結果 投与回数 血漿中総放射能濃度 (ng eq./ml) 投与回数 血漿中総放射能濃度 (ng eq./ml) 1 17.59 ± 6.83 11 56.00 ± 18.65 2 22.45 ± 8.95 12 54.66 ± 23.45 3 33.82 ± 14.74 13 53.71 ± 13.22 4 32.39 ± 10.71 14 60.57 ± 8.33 5 34.75 ± 16.96 15 67.49 ± 9.44 6 40.97 ± 6.19 16 66.88 ± 9.88 7 43.08 ± 6.29 17 76.10 ± 10.72 8 40.81 ± 13.25 18 73.22 ± 15.80 9 41.70 ± 15.90 19 75.69 ± 7.59 10 47.29 ± 17.71 20 71.80 ± 16.15 21 83.34 ± 22.50 178-ME-064 添付資料番号 4.2.2.2-7 平均値 ± 標準偏差を表示 放射能濃度は当量として表示した 24
2.6.5.6 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中濃度 ( その 2) イヌ 6M 6M 6M 絶食 絶食 絶食 投与形態, 溶媒 懸濁液,0.5% メチルセルロース水溶液 懸濁液,0.5% メチルセルロース水溶液 懸濁液,0.5% メチルセルロース水溶液 投与量 (mg/kg/day) 0.5 0.5 0.5 血漿 血漿 血漿 採取日 1 8 15 測定対象物質 HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV 結果薬物動態パラメータ t max (h) 3.5 ± 2.4 2.1 ± 1.6 1.5 ± 1.4 C max (ng/ml) 25.0 ± 16.7 25.1 ± 6.8 39.4 ± 23.2 AUC 24h (ng h/ml) 147.9 ± 46.4 155.5 ± 24.8 173.6 ± 38.0 AUC inf (ng h/ml) 175.3 ± 53.8 182.3 ± 30.7 218.3 ± 42.5 t 1/2 (h) 9.2 ± 2.8 8.8 ± 1.8 12.4 ± 2.9 178-ME-007 添付資料番号 4.2.2.2-3 薬物動態パラメータは平均値 ± 標準偏差を表示 いずれの薬物動態パラメータにおいても反復投与後と投与初日との間で有意な差は認められなかった (P>0.05,Dunnett s test) AUC に関しては, 投与初日の AUC inf 並びに投与 8 及び 15 日目の AUC 24h を検定に用いた 25
2.6.5.7 薬物動態試験 : 食餌の影響 イヌ 6M 絶食 非絶食 投与形態, 溶媒 懸濁液,0.5% メチルセルロース水溶液 懸濁液,0.5% メチルセルロース水溶液 投与量 (mg/kg) 0.5 0.5 血漿 血漿 測定対象物質 HPLC-UV HPLC-UV 結果薬物動態パラメータ t max (h) 1.6 ± 1.9 1.6 ± 1.4 C max (ng/ml) 19.1 ± 7.2 15.0 ± 6.8 AUC inf (ng h/ml) 133.2 ± 25.7 87.7 ± 18.4 t 1/2 (h) 7.2 ± 1.8 5.4 ± 1.8 178-ME-008 添付資料番号 4.2.2.2-4 薬物動態パラメータは平均値 ± 標準偏差を表示 26
2.6.5.8 薬物動態試験 : 単回投与後の組織分布 ( その 1), 系統 ラット,Fischer ( 白色 ) 3M/ 各測定時 絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,5 mmol/l 塩酸 投与量 (mg/kg) 10 比放射能 3.53 MBq/mg 測定対象物質, 14 C ( 総放射能 ),LSC 計測時間 0.5,1,4,24,72 及び 168 h 結果 組織内放射能濃度 (ng eq./ml 又は ng eq./g) 組織 0.5 h 1 h 4 h 24 h 72 h 168 h 血液 237.35 ± 209.01 336.41 ± 109.60 726.39 ± 117.13 35.48 ± 23.85 13.53 ± 7.97 13.32 ± 14.41 血漿 317.15 ± 283.27 516.80 ± 83.23 1078.17 ± 178.98 38.68 ± 33.73 9.38 ± 10.16 ND 脾臓 691.90 ± 591.66 1461.81 ± 367.93 3027.78 ± 138.18 363.10 ± 169.88 151.74 ± 76.40 149.52 ± 163.76 膵臓 847.36 ± 846.10 2754.15 ± 996.50 5803.96 ± 1281.58 637.87 ± 660.70 240.06 ± 217.93 137.73 ± 121.46 副腎 1324.20 ± 1076.83 2393.56 ± 505.90 5265.97 ± 1146.13 1097.35 ± 418.10 364.20 ± 218.80 161.74 ± 195.85 腎臓 2154.56 ± 2038.84 2867.70 ± 1269.31 7383.84 ± 969.65 954.48 ± 544.67 695.11 ± 366.29 571.58 ± 484.15 肝臓 7761.29 ± 6017.89 12218.08 ± 2090.47 18847.74 ± 3472.01 2174.81 ± 606.21 1012.64 ± 321.34 445.63 ± 137.80 脂肪 119.21 ± 109.01 485.58 ± 84.33 740.37 ± 155.14 302.15 ± 153.36 66.91 ± 45.60 31.43 ± 19.58 精巣 44.67 ± 35.70 142.63 ± 51.73 498.51 ± 99.51 445.67 ± 213.64 293.32 ± 174.74 202.78 ± 143.68 骨格筋 206.34 ± 202.03 615.47 ± 192.79 1308.94 ± 285.13 264.77 ± 247.70 93.44 ± 92.02 61.75 ± 59.19 骨髄 409.87 ± 363.97 1538.81 ± 649.09 2637.43 ± 127.74 254.39 ± 97.71 70.57 ± 68.32 49.48 ± 47.82 甲状腺 489.61 ± 384.26 1910.10 ± 838.21 3482.95 ± 804.61 730.69 ± 362.86 404.39 ± 263.87 322.65 ± 217.99 心臓 537.78 ± 442.01 1370.99 ± 381.19 2821.29 ± 262.09 249.04 ± 140.78 125.48 ± 88.46 69.84 ± 47.06 178-ME-022 添付資料番号 4.2.2.2-5 組織内放射能濃度は平均値 ± 標準偏差を表示 放射能濃度は当量として表示した ND: 検出限界未満 27
2.6.5.8 薬物動態試験 : 単回投与後の組織分布 ( その 1 続き ), 系統 ラット,Fischer ( 白色 ) 3M/ 各測定時 絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,5 mmol/l 塩酸 投与量 (mg/kg) 10 比放射能 3.53 MBq/mg 測定対象物質, 14 C ( 総放射能 ),LSC 計測時間 0.5,1,4,24,72 及び 168 h 結果 組織内放射能濃度 (ng eq./ml 又は ng eq./g) 組織 0.5 h 1 h 4 h 24 h 72 h 168 h 肺 1114.00 ± 1030.24 6882.57 ± 7345.43 5204.27 ± 764.39 1319.16 ± 1442.10 458.29 ± 517.32 204.68 ± 211.74 皮膚 143.42 ± 129.05 660.30 ± 204.94 1334.50 ± 251.19 375.17 ± 248.62 138.83 ± 91.94 81.95 ± 50.03 眼球 82.52 ± 65.46 251.01 ± 77.55 458.29 ± 68.22 155.40 ± 66.98 56.16 ± 30.31 27.34 ± 20.95 大脳 19.11 ± 25.83 61.12 ± 25.48 100.90 ± 26.63 ND ND ND 小脳 22.29 ± 23.70 83.71 ± 35.64 135.69 ± 48.09 ND ND ND 下垂体 675.52 ± 645.25 3043.17 ± 1042.69 6138.03 ± 1162.62 1039.36 ± 713.56 349.23 ± 227.52 176.49 ± 206.59 顎下腺 514.26 ± 475.11 1402.63 ± 500.98 2870.14 ± 433.71 241.15 ± 182.05 94.80 ± 72.30 60.39 ± 46.22 胸腺 473.39 ± 493.86 594.32 ± 271.94 1197.85 ± 275.27 153.24 ± 178.47 78.24 ± 96.40 61.41 ± 81.40 胃 27892.97 ± 26652.28 12736.63 ± 3741.04 4940.46 ± 1471.68 735.51 ± 831.74 300.45 ± 258.44 248.33 ± 265.28 小腸 39665.18 ± 28021.39 26230.00 ± 1831.50 45063.54 ± 14251.96 284.61 ± 178.82 66.75 ± 24.12 61.10 ± 6.21 盲腸 768.12 ± 619.55 2745.37 ± 2687.08 6216.73 ± 3780.65 687.40 ± 748.61 72.55 ± 42.24 67.16 ± 22.35 大腸 947.14 ± 1194.21 1979.64 ± 564.89 3734.29 ± 793.98 731.68 ± 687.22 112.15 ± 53.26 66.60 ± 39.53 178-ME-022 添付資料番号 4.2.2.2-5 組織内放射能濃度は平均値 ± 標準偏差を表示 放射能濃度は当量として表示した ND: 検出限界未満 28
2.6.5.8 薬物動態試験 : 単回投与後の組織分布 ( その 2), 系統 ラット,Lister hooded ( 有色 ) 3M/ 各測定時 絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,5 mmol/l 塩酸 投与量 (mg/kg) 10 比放射能 3.53 MBq/mg 測定対象物質, 14 C ( 総放射能 ),LSC 計測時間 1,4,24,72,168 及び 360 h 結果 組織内放射能濃度 (ng eq./ml 又は ng eq./g) 組織 1 h 4 h 24 h 72 h 168 h 360 h 血液 466.68 ± 64.98 1191.87 ± 451.50 55.03 ± 4.95 18.17 ± 2.67 ND ND 血漿 589.64 ± 42.42 1517.57 ± 556.61 53.22 ± 5.70 16.38 ± 4.26 6.52 ± 0.15 ND 脾臓 1286.81 ± 62.31 3892.07 ± 1047.63 420.84 ± 15.01 169.66 ± 14.44 115.81 ± 11.77 85.23 ± 8.71 膵臓 1845.93 ± 247.85 9352.00 ± 3680.32 718.96 ± 157.25 246.93 ± 24.54 131.60 ± 24.83 73.38 ± 5.73 副腎 2711.48 ± 164.80 7594.20 ± 1603.69 1699.47 ± 148.00 683.85 ± 91.50 196.15 ± 147.47 129.90 ± 15.38 腎臓 3285.29 ± 60.65 6597.63 ± 1681.23 727.99 ± 68.83 439.38 ± 24.35 297.51 ± 34.08 152.29 ± 11.83 肝臓 11448.65 ± 712.05 17541.15 ± 3206.51 3373.37 ± 59.67 1078.90 ± 110.26 443.66 ± 64.91 135.41 ± 18.07 脂肪 164.67 ± 34.41 426.17 ± 86.76 112.59 ± 4.00 48.56 ± 3.08 25.20 ± 5.22 11.28 ± 1.53 精巣 99.50 ± 22.48 643.44 ± 46.61 555.09 ± 107.46 342.27 ± 41.83 234.11 ± 3.32 147.04 ± 23.55 骨格筋 454.18 ± 63.29 1945.27 ± 574.91 230.04 ± 41.31 79.45 ± 16.74 46.26 ± 13.74 25.83 ± 2.97 骨髄 958.24 ± 69.03 3398.83 ± 587.64 333.79 ± 67.32 124.12 ± 21.41 68.51 ± 5.94 45.77 ± 7.52 甲状腺 1013.38 ± 171.90 2957.00 ± 712.05 689.63 ± 54.38 436.47 ± 36.14 291.68 ± 66.38 197.16 ± 35.32 心臓 992.68 ± 200.15 2490.43 ± 1297.95 227.75 ± 15.45 96.63 ± 8.07 62.13 ± 7.78 35.57 ± 5.22 178-ME-023 添付資料番号 4.2.2.3-3 組織内放射能濃度は平均値 ± 標準偏差を表示 放射能濃度は当量として表示した ND: 検出限界未満 29
2.6.5.8 薬物動態試験 : 単回投与後の組織分布 ( その 2 続き ), 系統 ラット,Lister hooded ( 有色 ) 3M/ 各測定時 絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,5 mmol/l 塩酸 投与量 (mg/kg) 10 比放射能 3.53 MBq/mg 測定対象物質, 14 C ( 総放射能 ),LSC 計測時間 1,4,24,72,168 及び 360 h 結果 組織内放射能濃度 (ng eq./ml 又は ng eq./g) 組織 1 h 4 h 24 h 72 h 168 h 360 h 肺 1880.79 ± 465.41 7292.26 ± 1481.59 630.78 ± 13.99 193.35 ± 17.45 112.72 ± 13.43 72.81 ± 10.30 皮膚 ( 白色 ) 409.67 ± 139.97 1770.53 ± 525.20 234.88 ± 42.88 77.06 ± 7.09 46.59 ± 12.02 18.63 ± 6.62 皮膚 ( 有色 ) 387.36 ± 125.34 2252.98 ± 546.36 472.12 ± 82.90 257.97 ± 62.10 130.74 ± 9.94 26.75 ± 8.84 眼球 534.76 ± 212.26 5556.37 ± 1008.63 8238.83 ± 1565.25 8035.38 ± 553.10 7064.70 ± 678.36 5585.25 ± 173.52 大脳 43.41 ± 10.99 129.12 ± 34.30 17.90 ± 3.55 ND ND ND 小脳 61.07 ± 5.08 179.13 ± 41.37 23.29 ± 1.97 ND ND ND 下垂体 2206.72 ± 864.90 13700.99 ± 7657.22 2407.95 ± 104.34 1381.45 ± 249.05 582.90 ± 63.58 403.08 ± 158.85 顎下腺 1174.57 ± 270.60 4020.76 ± 1560.62 254.48 ± 15.55 72.83 ± 4.62 60.49 ± 6.90 35.43 ± 12.41 胸腺 308.31 ± 78.60 1721.03 ± 392.53 113.52 ± 11.08 33.03 ± 1.03 23.04 ± 1.93 18.29 ± 1.82 胃 27413.00 ± 9056.52 5853.43 ± 906.97 821.92 ± 230.67 343.10 ± 89.92 175.23 ± 21.15 88.79 ± 21.93 小腸 52758.56 ± 17421.99 37168.92 ± 15928.84 501.75 ± 164.93 93.29 ± 19.99 51.92 ± 3.13 31.14 ± 2.96 盲腸 826.67 ± 183.30 4728.44 ± 2956.80 4276.40 ± 1490.38 120.42 ± 14.42 57.16 ± 2.83 25.36 ± 3.88 大腸 1243.46 ± 264.21 5534.56 ± 1260.65 3004.99 ± 1132.41 138.15 ± 25.87 65.83 ± 12.05 38.86 ± 5.73 178-ME-023 添付資料番号 4.2.2.3-3 組織内放射能濃度は平均値 ± 標準偏差を表示 放射能濃度は当量として表示した ND: 検出限界未満 30
2.6.5.8 薬物動態試験 : 単回投与後の組織分布 ( その 3) カニクイザル 3M 絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,20 mmol/l クエン酸緩衝液 (ph 4.5) 投与量 (mg/kg) 10 比放射能 3.81 MBq/mg 測定対象物質, 14 C ( 総放射能 ),LSC 計測時間 168 h 結果 組織 組織内放射能濃度 (ng eq./ml 又は ng eq./g) 組織 組織内放射能濃度 (ng eq./ml 又は ng eq./g) 血液 ND 肺 79.43 ± 16.32 血漿 ND 皮膚 211.97 ± 99.11 脾臓 202.77 ± 61.30 眼球 404.12 ± 185.02 膵臓 292.70 ± 135.05 大脳 ND 副腎 265.37 ± 108.20 小脳 ND 腎臓 251.50 ± 21.72 下垂体 ND 肝臓 1114.29 ± 463.51 顎下腺 222.39 ± 62.69 胆汁 637.52 ± 209.89 胸腺 221.96 ± 131.77 脂肪 ND 胃 63.54 ± 43.54 精巣 91.75 ± 33.81 胃内容物 ND 骨格筋 12.63 ± 5.90 小腸 142.30 ± 39.40 骨髄 195.18 ± 53.23 盲腸 99.23 ± 33.20 甲状腺 132.42 ± 28.83 大腸 125.33 ± 73.37 心臓 69.07 ± 23.26 178-ME-061 添付資料番号 4.2.2.2-6 組織内放射能濃度は平均値 ± 標準偏差を表示 放射能濃度は当量として表示した ND: 検出限界未満 31
2.6.5.9 薬物動態試験 : 反復投与後の組織分布, 系統 ラット,Fischer ( 白色 ) 3M/ 各測定時 非絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,20 mmol/l クエン酸緩衝液 (ph 4.5) 投与量 (mg/kg/day) 10 比放射能 3.81 MBq/mg 測定対象物質, 14 C ( 総放射能 ),LSC 計測時間 21 日間反復投与試験における投与 1,7 及び 14 日目の投与後 4 並びに 24 h 結果 組織内放射能濃度 (ng eq./ml 又は ng eq./g) 1 日目 7 日目 14 日目 組織 4 h 24 h 4 h 24 h 4 h 24 h 血液 367.31 ± 138.00 ND 458.88 ± 77.52 50.07 ± 9.52 608.19 ± 213.81 48.81 ± 8.39 血漿 485.06 ± 201.73 ND 608.08 ± 113.39 78.13 ± 9.00 832.15 ± 282.36 35.96 ± 3.56 脾臓 1265.77 ± 338.61 175.12 ± 43.41 1885.59 ± 329.90 566.15 ± 115.12 2624.14 ± 503.39 779.42 ± 66.20 膵臓 2065.66 ± 442.31 152.80 ± 26.41 2576.75 ± 258.78 506.09 ± 79.36 3171.70 ± 624.56 682.62 ± 63.20 副腎 3212.12 ± 741.44 560.63 ± 130.18 4782.43 ± 941.59 1481.27 ± 220.32 6159.83 ± 1023.26 1587.78 ± 48.73 腎臓 3168.85 ± 848.63 530.05 ± 121.81 5836.84 ± 642.15 1825.35 ± 46.37 8852.45 ± 1477.92 3062.32 ± 498.74 肝臓 8909.09 ± 1932.95 1715.41 ± 184.70 13046.90 ± 1041.84 4637.74 ± 632.45 16618.79 ± 1732.08 5137.92 ± 264.06 脂肪 244.22 ± 67.28 59.86 ± 21.48 611.64 ± 60.14 218.03 ± 16.09 850.48 ± 244.59 341.30 ± 44.95 精巣 224.79 ± 68.56 204.47 ± 55.72 1144.36 ± 127.19 972.50 ± 276.70 1798.76 ± 294.95 1182.50 ± 98.34 骨格筋 377.97 ± 119.27 52.60 ± 13.83 620.85 ± 123.75 149.28 ± 21.84 758.83 ± 272.37 197.12 ± 41.04 骨髄 1303.91 ± 329.04 108.61 ± 24.61 1707.28 ± 250.23 405.64 ± 80.02 2391.20 ± 470.29 524.04 ± 47.42 甲状腺 1550.27 ± 420.79 384.14 ± 58.79 2955.43 ± 269.59 1258.15 ± 518.71 5109.58 ± 1338.56 1980.78 ± 327.57 心臓 1100.85 ± 296.78 84.95 ± 19.35 1503.58 ± 246.47 359.31 ± 59.78 1972.28 ± 457.74 471.83 ± 55.88 178-ME-064 添付資料番号 4.2.2.2-7 組織内放射能濃度は平均値 ± 標準偏差を表示 放射能濃度は当量として表示した ND: 検出限界未満 32
2.6.5.9 薬物動態試験 : 反復投与後の組織分布 ( 続き ), 系統 ラット,Fischer ( 白色 ) 3M/ 各測定時 非絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,20 mmol/l クエン酸緩衝液 (ph 4.5) 投与量 (mg/kg/day) 10 比放射能 3.81 MBq/mg 測定対象物質, 14 C ( 総放射能 ),LSC 計測時間 21 日間反復投与試験における投与 1,7 及び 14 日目の投与後 4 並びに 24 h 結果 組織内放射能濃度 (ng eq./ml 又は ng eq./g) 1 日目 7 日目 14 日目 組織 4 h 24 h 4 h 24 h 4 h 24 h 肺 1626.57 ± 644.16 322.08 ± 92.29 2757.16 ± 428.66 717.60 ± 110.33 3361.90 ± 674.73 842.26 ± 119.31 皮膚 575.97 ± 231.74 101.30 ± 21.47 857.37 ± 133.80 259.09 ± 71.08 1002.97 ± 155.96 260.08 ± 47.90 眼球 203.20 ± 54.85 68.71 ± 15.05 418.46 ± 74.12 171.76 ± 26.94 422.11 ± 74.56 171.36 ± 31.85 大脳 ND ND 58.30 ± 7.47 ND 69.57 ± 20.74 ND 小脳 57.08 ± 19.49 9.58 ± 1.33 65.98 ± 32.34 20.72 ± 4.61 88.23 ± 20.57 23.79 ± 6.14 下垂体 3080.78 ± 838.49 531.55 ± 138.21 4368.05 ± 822.97 1211.96 ± 249.48 5486.43 ± 725.80 1280.95 ± 232.11 顎下腺 1633.75 ± 572.65 95.45 ± 22.64 2139.82 ± 341.62 310.03 ± 50.21 2561.74 ± 654.72 391.77 ± 39.81 胸腺 426.67 ± 125.45 31.94 ± 7.78 638.88 ± 123.92 115.30 ± 29.99 799.71 ± 216.28 148.43 ± 20.48 胃 3210.13 ± 1058.29 189.45 ± 58.44 3288.26 ± 377.64 557.30 ± 90.99 3748.06 ± 648.01 713.40 ± 102.37 小腸 7781.35 ± 3460.47 168.49 ± 74.14 7791.64 ± 2235.02 319.55 ± 26.75 11524.25 ± 3470.87 557.62 ± 23.41 盲腸 2704.92 ± 413.40 556.45 ± 212.38 3427.73 ± 914.51 600.11 ± 39.57 3398.91 ± 1225.24 911.75 ± 37.72 大腸 1369.40 ± 526.79 699.54 ± 125.34 2313.04 ± 459.41 798.30 ± 118.44 2661.64 ± 750.32 1231.54 ± 140.40 178-ME-064 添付資料番号 4.2.2.2-7 組織内放射能濃度は平均値 ± 標準偏差を表示 放射能濃度は当量として表示した ND: 検出限界未満 33
2.6.5.9 薬物動態試験 : 反復投与後の組織分布 ( 続き ), 系統 ラット,Fischer ( 白色 ) 3M/ 各測定時 非絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,20 mmol/l クエン酸緩衝液 (ph 4.5) 投与量 (mg/kg/day) 10 比放射能 3.81 MBq/mg 測定対象物質, 14 C ( 総放射能 ),LSC 計測時間 21 日間反復投与試験における最終投与後 4,24,72,168 及び 360 h 結果 組織内放射能濃度 (ng eq./ml 又は ng eq./g) 21 日目 組織 4 h 24 h 72 h 168 h 360 h 血液 245.42 ± 58.47 78.12 ± 7.12 55.83 ± 3.14 33.58 ± 3.48 18.78 a 血漿 317.69 ± 89.31 56.46 ± 4.12 28.12 ± 5.20 ND ND 脾臓 1937.38 ± 272.18 1289.87 ± 69.94 929.10 ± 72.99 814.16 ± 74.57 725.98 ± 63.02 膵臓 2360.39 ± 361.04 1174.42 ± 77.21 851.34 ± 41.02 813.52 ± 28.40 567.94 ± 203.48 副腎 4639.33 ± 736.49 2907.74 ± 174.71 1911.51 ± 262.27 1559.37 ± 115.28 1307.92 ± 233.09 腎臓 6310.85 ± 1030.07 4839.56 ± 171.65 3988.67 ± 156.23 3145.36 ± 258.60 2666.53 ± 224.39 肝臓 12149.48 ± 2512.91 6891.22 ± 340.48 4405.28 ± 183.77 2542.66 ± 52.44 1395.32 ± 154.30 脂肪 646.52 ± 147.14 499.26 ± 40.58 377.12 ± 47.67 312.28 ± 44.66 158.43 ± 11.98 精巣 1735.95 ± 211.85 1841.26 ± 86.25 1415.57 ± 98.32 1223.21 ± 62.63 878.26 ± 96.10 骨格筋 516.72 ± 119.72 325.16 ± 20.91 242.73 ± 41.11 163.46 ± 14.75 150.46 ± 28.90 骨髄 1550.56 ± 280.45 929.51 ± 17.78 797.63 ± 54.96 608.76 ± 27.90 612.50 ± 93.60 甲状腺 4498.32 ± 978.30 4131.47 ± 471.15 3291.91 ± 240.97 2755.08 ± 107.37 1893.78 ± 296.10 心臓 1329.94 ± 270.11 794.11 ± 59.19 607.36 ± 91.26 498.71 ± 32.70 425.31 ± 70.40 178-ME-064 添付資料番号 4.2.2.2-7 組織内放射能濃度は平均値 ± 標準偏差で表示 放射能濃度は当量として表示した ND: 検出限界未満 a:1 例の ND を除いた 2 例の平均値 34
2.6.5.9 薬物動態試験 : 反復投与後の組織分布 ( 続き ), 系統 ラット,Fischer ( 白色 ) 3M/ 各測定時 非絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,20 mmol/l クエン酸緩衝液 (ph 4.5) 投与量 (mg/kg/day) 10 比放射能 3.81 MBq/mg 測定対象物質, 14 C ( 総放射能 ),LSC 計測時間 21 日間反復投与試験における最終投与後 4,24,72,168 及び 360 h 結果 組織内放射能濃度 (ng eq./ml 又は ng eq./g) 21 日目 組織 4 h 24 h 72 h 168 h 360 h 肺 2317.16 ± 297.73 1244.00 ± 54.95 889.72 ± 47.32 656.93 ± 38.57 571.08 ± 59.10 皮膚 749.83 ± 165.88 449.25 ± 40.46 310.80 ± 12.46 235.08 ± 32.51 230.36 ± 21.50 眼球 343.05 ± 57.96 248.92 ± 10.16 152.70 ± 23.35 100.51 ± 12.39 84.17 ± 12.43 大脳 55.21 ± 5.56 ND ND ND ND 小脳 50.63 ± 29.40 39.54 ± 8.58 29.76 ± 3.05 21.01 a 24.58 a 下垂体 4293.62 ± 786.85 1999.02 ± 303.63 1288.12 ± 87.85 793.10 ± 73.93 607.48 ± 23.86 顎下腺 1547.71 ± 296.61 632.37 ± 81.21 456.88 ± 39.28 373.60 ± 11.64 296.95 ± 52.03 胸腺 544.49 ± 123.14 291.18 ± 21.57 204.46 ± 18.72 171.84 ± 17.69 146.24 ± 21.27 胃 2717.24 ± 410.39 1302.11 ± 52.55 893.14 ± 93.57 700.02 ± 79.72 599.69 ± 40.73 小腸 6221.33 ± 795.51 796.61 ± 205.75 545.06 ± 41.64 461.48 ± 51.78 392.14 ± 4.06 盲腸 2871.52 ± 825.10 1332.81 ± 63.92 513.30 ± 92.28 422.84 ± 41.22 340.57 ± 33.15 大腸 2168.11 ± 114.10 1393.84 ± 103.13 522.25 ± 93.08 318.11 ± 25.87 240.43 ± 7.87 178-ME-064 添付資料番号 4.2.2.2-7 組織内放射能濃度は平均値 ± 標準偏差で表示 放射能濃度は当量として表示した ND: 検出限界未満 a:1 例の ND を除いた 2 例の平均値 35
2.6.5.10 薬物動態試験 : 単回投与後の眼内分布 ( その1), 系統 ラット,Lister hooded ( 有色 ) 3M/ 各測定時 絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,20 mmol/l クエン酸緩衝液 (ph 4.5) 投与量 (mg/kg) 10 比放射能 3.74 MBq/mg 測定対象物質, 14 C ( 総放射能 ),LSC 計測時間 1,15,30,90 及び 180 day 結果 放射能濃度 (ng eq./g) 組織 1 day 15 day 30 day 90 day 180 day t 1/2 (day) 眼球 4807.90 ± 2529.93 5358.53 ± 946.66 3369.22 ± 1763.05 2619.35 ± 928.66 1738.15 ± 919.16 157 178-ME-091 添付資料番号 4.2.2.3-5 組織内放射能濃度は平均値 ± 標準偏差を表示 放射能濃度は当量で表示した 36
2.6.5.10 薬物動態試験 : 単回投与後の眼内分布 ( その 2), 系統 ラット,Lister hooded ( 有色 ) 5M/ 各測定時 絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,20 mmol/l クエン酸緩衝液 (ph 4.5) 投与量 (mg/kg) 10 比放射能 3.81 MBq/mg 測定対象物質 14 C LSC 計測時間 24 及び 360 h 結果 ピーク No. 眼球に分布した放射能成分比率 ( 全 HPLC 溶出ピークの総面積に対する %) あるいは保持時間 24 h 360 h 1 24.4 min a 17.1 21.7 2 M6 (YM-538855) 40.6 36.7 3 M16 (YM-208876) 1.8 3.3 4 M5 (YM-538852) 5.5 12.9 5 18.5 25.5 178-ME-065 添付資料番号 4.2.2.3-4 各時点 5 例の動物から採取した組織 ( 眼球 ) をプールした後に,1 mol/l 塩酸 メタノール (1:9,v/v) にて抽出した a: 未同定代謝物 37
2.6.5.11 薬物動態試験 : 血漿蛋白との結合 試験系 In vitro 添加薬物 14 C- 対象物, 方法 血漿, 限外濾過法 測定対象物質, 14 C ( 総放射能 ),LSC 比放射能 3.53 MBq/mg 結果 設定濃度 (ng/ml) 血漿蛋白結合率 (%) 200 77.0 マウス 1000 76.7 5000 77.7 200 79.5 ラット 1000 79.2 5000 78.5 200 87.2 ± 2.3 ウサギ 1000 87.5 ± 2.2 5000 88.2 ± 1.7 200 62.0 ± 1.2 イヌ 1000 61.1 ± 2.5 5000 61.2 ± 3.1 200 56.4 ± 7.4 カニクイザル 1000 55.0 ± 6.4 5000 53.3 ± 7.8 200 76.6 ± 1.9 ヒト ( 日本人 ) 1000 76.9 ± 1.8 5000 76.3 ± 2.4 200 72.7 ± 7.7 ヒト ( 白人 ) 1000 72.2 ± 6.7 5000 73.3 ± 7.1 178-ME-021 添付資料番号 4.2.2.3-1 マウス及びラットはプール血漿を用いて得られた 3 例の平均値, ウサギ, イヌ, カニクイザル及びヒトは 3 例の個別血漿を用いて得られた値の平均値 ± 標準偏差を表示 の血漿中における分解を抑えるべく, エステラーゼ阻害剤であるジクロルボスを血漿に添加 ( 最終濃度 :10 mg/ml) して実験を行った 38
2.6.5.12 薬物動態試験 : 血球移行性 ( その 1) 試験系 In vitro ラット, イヌ, カニクイザル及びヒト 添加薬物 14 C- 測定対象物質, 14 C ( 総放射能 ),LSC 比放射能 3.53 MBq/mg 計測時間 30 min 結果 設定濃度 (ng/ml) 血液 / 血漿中放射能濃度比 (R b ) 血球移行率 (T) (%) 100 1.34 ± 0.04 59.70 ± 1.62 ラット 500 1.22 ± 0.02 55.56 ± 1.01 2500 1.22 ± 0.02 55.85 ± 2.08 100 1.55 ± 0.07 66.99 ± 0.48 イヌ 500 1.52 ± 0.04 66.46 ± 0.64 2500 1.52 ± 0.03 66.49 ± 0.69 100 1.48 ± 0.07 59.36 ± 1.20 カニクイザル 500 1.44 ± 0.07 58.34 ± 1.31 2500 1.43 ± 0.07 57.96 ± 1.25 100 1.43 ± 0.03 60.78 ± 1.68 ヒト 500 1.43 ± 0.03 60.82 ± 1.77 2500 1.41 ± 0.03 60.39 ± 1.78 178-ME-045 添付資料番号 4.2.2.3-2 ラット, イヌ, カニクイザル及びヒトは 3 例の個別血液を用いて得られた値の平均値 ± 標準偏差を表示 の血液中における分解を抑えるべく, エステラーゼ阻害剤であるジクロルボスを血液に添加 ( 最終濃度 :10 mg/ml) して実験を行った 39
2.6.5.12 薬物動態試験 : 血球移行性 ( その 2) ラット 3M/ 各測定時 絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,5 mmol/l 塩酸 投与量 (mg/kg) 10 比放射能 3.53 MBq/mg 測定対象物質, 14 C ( 総放射能 ),LSC 計測時間 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48, 72, 96 及び 120 h 結果 血球移行率 (%) 0.25 h 36.9 ± 8.1 0.5 h 34.7 ± 4.3 1 h 23.3 ± 0.9 2 h 29.8 ± 5.7 3 h 32.6 ± 7.5 4 h 32.0 ± 5.0 6 h 27.4 ± 4.1 8 h 32.8 ± 4.0 10 h 35.0 ± 1.5 24 h 44.8 ± 8.8 48 h 57.7 ± 5.7 72 h 43.2 ± 24.0 96 h 66.7 a 120 h NC 178-ME-022 添付資料番号 4.2.2.2-5 3 例の個別血液を用いて得られた値の平均値 ± 標準偏差を表示 a:1 例の血漿中放射能濃度が検出限界未満であったため,2 例の平均値 NC: 算出せず 40
2.6.5.13 薬物動態試験 : 妊娠又は授乳動物における試験 ( その 1) 胎盤通過性, 系統 ラット,Fischer 妊娠日数, 動物数 妊娠 14 日,3F/ 各測定時 絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,20 mmol/l クエン酸緩衝液 (ph 4.5) 投与量 (mg/kg) 10 比放射能 3.81 MBq/mg 測定対象物質, 14 C ( 総放射能 ),LSC 計測時間 1,4 及び 24 h 結果 組織 組織内放射能濃度 (ng eq./ml 又は ng eq./g) 1 h 4 h 24 h 母体血液 1299.59 ± 419.46 795.16 ± 50.40 54.07 ± 3.91 母体血漿 1437.35 ± 450.28 980.86 ± 70.52 36.67 ± 4.16 脳 90.77 ± 31.89 120.38 ± 7.37 ND 心臓 2476.34 ± 628.23 2433.15 ± 20.36 352.13 ± 18.41 肺 3200.17 ± 902.63 4412.52 ± 350.54 843.84 ± 93.97 肝臓 23396.33 ± 6871.33 15690.52 ± 1073.09 2505.75 ± 187.22 腎臓 8840.69 ± 2989.61 7800.19 ± 909.46 1533.47 ± 52.67 脾臓 2994.95 ± 1100.00 3512.20 ± 263.53 602.80 ± 72.91 膵臓 3894.21 ± 1360.53 5454.59 ± 269.87 528.90 ± 26.75 卵巣 1278.94 ± 351.62 1978.53 ± 238.48 524.77 ± 19.41 子宮 1173.70 ± 355.26 1998.59 ± 162.24 366.62 ± 50.24 羊水 15.72 a 37.98 ± 6.32 ND 胎盤 889.39 ± 355.53 1477.42 ± 105.95 412.41 ± 69.58 乳腺 1040.16 ± 183.90 2458.06 ± 426.31 636.69 ± 104.06 胎児 108.89 ± 27.92 221.04 ± 8.70 44.07 ± 5.16 178-ME-062 添付資料番号 4.2.2.3-6 組織内放射能濃度は平均値 ± 標準偏差を表示 放射能濃度は当量として表示した ND: 検出限界未満 a:1 例の ND を除いた 2 例の平均値 41
2.6.5.13 薬物動態試験 : 妊娠又は授乳動物における試験 ( その 2) 乳汁中への移行, 系統 ラット,Fischer 妊娠日数, 動物数 分娩後 14 日,3F/ 各測定時 非絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,20 mmol/l クエン酸緩衝液 (ph 4.5) 投与量 (mg/kg) 10 比放射能 3.81 MBq/mg 測定対象物質, 14 C ( 総放射能 ),LSC 計測時間 1,4 及び 24 h 結果 組織内放射能濃度 (ng eq./ml 又は ng eq./g) 組織 1 h 4 h 24 h 母体血液 62.08 ± 20.85 62.86 ± 23.67 ND 母体血漿 70.95 ± 30.38 67.96 ± 27.30 ND 乳汁 31.42 ± 10.60 115.27 ± 51.99 ND 哺乳児血液 ND ND ND 哺乳児血漿 ND ND ND 哺乳児脳 ND ND ND 哺乳児心臓 ND ND ND 哺乳児肺 ND ND 6.82 a 哺乳児肝臓 ND 4.69 ± 1.33 24.71 ± 0.71 哺乳児腎臓 ND ND 7.54 a 哺乳児胃内の乳塊 14.55 ± 6.59 92.24 ± 39.46 19.14 ± 5.64 178-ME-063 添付資料番号 4.2.2.5-1 組織内放射能濃度は平均値 ± 標準偏差を表示 放射能濃度は当量として表示した ND: 検出限界未満 a:1 例の ND を除いた 2 例の平均値 42
2.6.5.14 薬物動態試験 :In vitro での代謝 ( その1) 試験系 In vitro ラット, イヌ, カニクイザル及びヒト 肝ミクロソーム (1.0 mg protein/ml) 添加薬物 基質濃度 0.2 及び 1 mmol/l HPLC-UV 反応時間 0,5,10,20 及び 30 min 結果 濃度の残存率 (%) (μmol/l) 0 min 5 min 10 min 20 min 30 min ラット 0.2 100.0 81.5 73.0 69.4 61.4 1 100.0 79.5 79.1 72.8 63.3 イヌ 0.2 100.0 82.0 73.0 53.1 41.4 1 100.0 84.4 73.9 61.4 48.6 カニクイザル 0.2 100.0 74.6 60.3 48.9 26.4 1 100.0 77.5 63.1 52.8 36.8 ヒト 0.2 100.0 90.8 84.1 76.2 66.9 1 100.0 86.0 80.6 75.6 64.0 178-ME-017 添付資料番号 4.2.2.4-1 ラット, イヌ及びヒト肝ミクロソームは XenoTech 社製, カニクイザル肝ミクロソームは In Vitro Technologies 社製の各市販品を使用 2 例の平均値を表示 43
2.6.5.14 薬物動態試験 :In vitro での代謝 ( その 2) 試験系 In vitro マウス, ラット, ウサギ, イヌ, カニクイザル及びヒト 血漿 添加薬物 基質濃度 200 及び 5000 ng/ml HPLC-UV 反応時間 0,10,30,60 及び 120 min ( ジクロルボス非添加系 ) 0,60 及び 120 min ( ジクロルボス添加系 ) 結果 の残存率 (%) ジクロルボス b 濃度 0 min 10 min 30 min 60 min 120 min マウス 非添加 200 ng/ml 100.0 100.6 93.8 87.1 72.2 5000 ng/ml 100.0 99.8 85.9 83.3 74.0 添加 200 ng/ml 100.0 - a - a 108.1 104.6 5000 ng/ml 100.0 - a - a 99.9 101.0 ラット 非添加 200 ng/ml 100.0 98.6 98.8 95.7 98.6 5000 ng/ml 100.0 101.4 101.9 99.9 99.1 添加 200 ng/ml 100.0 - a - a 99.0 97.3 5000 ng/ml 100.0 - a - a 97.0 97.6 ウサギ 非添加 200 ng/ml 100.0 ± 0.0 90.8 ± 3.0 98.5 ± 4.6 91.8 ± 3.3 99.8 ± 6.8 5000 ng/ml 100.0 ± 0.0 101.7 ± 6.2 104.2 ± 4.8 108.4 ± 6.5 107.1 ± 0.6 添加 200 ng/ml 100.0 ± 0.0 - a - a 99.6 ± 4.6 103.4 ± 6.1 5000 ng/ml 100.0 ± 0.0 - a - a 104.3 ± 5.3 105.5 ± 3.7 178-ME-038 添付資料番号 4.2.2.4-3 マウス及びラットはプール血漿を用いて得られた 3 例の平均値を表示 ウサギは 3 例の個別血漿を用いて得られた値の平均値 ± 標準偏差を表示 a: 未実施もしくは未算出 b: ジクロルボス濃度は 10 μg/ml 44
2.6.5.14 薬物動態試験 :In vitro での代謝 ( その 2 続き ) 試験系 In vitro マウス, ラット, ウサギ, イヌ, カニクイザル及びヒト 血漿 添加薬物 基質濃度 200 及び 5000 ng/ml HPLC-UV 反応時間 0,10,30,60 及び 120 min ( ジクロルボス非添加系 ) 0,60 及び 120 min ( ジクロルボス添加系 ) 結果 残存率 (%) ジクロルボス b 濃度 0 min 10 min 30 min 60 min 120 min イヌ 非添加 200 ng/ml 100.0 ± 0.0 104.0 ± 6.3 102.6 ± 4.7 96.5 ± 5.6 97.9 ± 5.6 5000 ng/ml 100.0 ± 0.0 103.3 ± 0.9 100.2 ± 2.3 100.6 ± 3.3 100.2 ± 6.3 添加 200 ng/ml 100.0 ± 0.0 - a - a 101.5 ± 1.3 100.0 ± 3.3 5000 ng/ml 100.0 ± 0.0 - a - a 105.2 ± 4.1 106.2 ± 6.4 カニクイザル 非添加 200 ng/ml 100.0 ± 0.0 102.0 ± 8.2 93.8 ± 3.9 87.9 ± 6.6 78.9 ± 9.1 5000 ng/ml 100.0 ± 0.0 101.6 ± 5.1 96.2 ± 10.4 89.9 ± 4.1 80.2 ± 3.7 添加 200 ng/ml 100.0 ± 0.0 - a - a 109.1 ± 9.1 108.8 ± 11.5 5000 ng/ml 100.0 ± 0.0 - a - a 106.1 ± 2.5 103.9 ± 5.1 ヒト 非添加 200 ng/ml 100.0 ± 0.0 87.4 ± 4.6 69.2 ± 6.6 51.0 ± 8.7 31.4 ± 7.1 5000 ng/ml 100.0 ± 0.0 94.1 ± 5.8 78.0 ± 4.1 60.6 ± 6.6 43.9 ± 8.8 添加 200 ng/ml 100.0 ± 0.0 - a - a 92.8 ± 9.0 89.7 ± 7.6 5000 ng/ml 100.0 ± 0.0 - a - a 101.1 ± 2.7 98.6 ± 0.8 178-ME-038 添付資料番号 4.2.2.4-3 イヌ, カニクイザル及びヒトは 3 例の個別血漿を用いて得られた値の平均値 ± 標準偏差を表示 a: 未実施もしくは未算出 b: ジクロルボス濃度は 10 μg/ml 45
2.6.5.15 薬物動態試験 :In vivo での代謝 ( その 1) マウス 5M/ 各測定時 絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,20 mmol/l クエン酸緩衝液 (ph 4.5) 投与量 (mg/kg) 10 血漿 測定対象物質 14 C LSC 及び放射能検出 -HPLC 比放射能 3.81 MBq/mg 結果 ピーク No. 血漿中放射能濃度血漿中存在比率代謝物 (ng eq./ml) ( 全 HPLC 溶出ピークの総面積に対する %) あるいは保持時間 2 h 4 h 8 h 12 h 2 h 4 h 8 h 12 h 1 M9 (YM-340790) 13.20 7.22 ND ND 1.8 1.2 ND ND 2 M8 (YM-538853) 72.78 34.91 ND ND 9.7 5.8 ND ND 3 M14 (YM-554028) 13.20 11.62 ND ND 1.8 1.9 ND ND 4 M11 (YM-382984) 44.79 22.69 ND ND 6.0 3.8 ND ND 5 M16 (YM-208876) 78.03 35.45 10.49 ND 10.4 5.9 10.7 ND 6 M5 (YM-538852) 16.88 16.61 11.44 ND 2.3 2.8 11.7 ND 7 234.08 305.62 48.63 4.87 31.2 50.8 49.5 25.0 8 76 min a 31.66 30.99 9.54 ND 4.2 5.2 9.7 ND 178-ME-072 添付資料番号 4.2.2.4-8 5 例分のをプールして分析した値を表示 ND: 検出限界未満 a: 未同定代謝物 46
2.6.5.15 薬物動態試験 :In vivo での代謝 ( その 2) ラット 3M 絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,5 mmol/l 塩酸 投与量 (mg/kg) 10 血漿 測定対象物質 14 C LSC 及び放射能検出 -HPLC 比放射能 3.53 MBq/mg 結果 ピーク No. 代謝物血漿中存在比率 ( 全 HPLC 溶出ピークの総面積に対する %) あるいは保持時間 1 h 3 h 6 h 10 h 1 3.2 min a 15.3 7.5 19.2 35.9 2 37.0 min a ND 15.4 ND ND 3 M6 (YM-538855) 40.3 32.1 47.1 ND 4 M16 (YM-208876) 12.6 ND ND ND 5 31.9 45.0 33.7 64.1 178-ME-056 添付資料番号 4.2.2.4-9 3 例分のをプールして分析した値を表示 ND: 検出限界未満 a: 未同定代謝物 47
2.6.5.15 薬物動態試験 :In vivo での代謝 ( その 2 続き ) ラット 4M 絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,5 mmol/l 塩酸 投与量 (mg/kg) 10 投与後 0~24 h の尿 ([ME-022] で採取した ) 測定対象物質 14 C LSC 及び放射能検出 -HPLC 比放射能 3.53 MBq/mg 結果 ピーク No. 代謝物尿中存在比率尿中排泄率あるいは保持時間 ( 全 HPLC 溶出ピークの総面積に対する %) ( 投与量に対する %) 1 M9 (YM-340790) 6.97 1.14 2 9.1 min a 2.24 0.37 3 M8 (YM-538853) 14.55 2.39 4 18.8 min a 2.78 0.46 5 21.9 min a 4.39 0.72 6 M6 (YM-538855) 12.81 2.10 7 M16 (YM-208876) 1.57 0.26 8 M5 (YM-538852) 3.39 0.56 9 51.31 8.41 総放射能 100 16.4 b 178-ME-056 添付資料番号 4.2.2.4-9 4 例分のをプールして分析した値を表示 a: 未同定代謝物 b: 尿中総放射能排泄率の測定値は添付資料 4.2.2.2-5 より引用した 48
2.6.5.15 薬物動態試験 :In vivo での代謝 ( その 2 続き ) ラット 3M 絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,5 mmol/l 塩酸 投与量 (mg/kg) 10 投与後 0~6 h の胆汁 ([ME-022] で採取した ) 測定対象物質 14 C LSC 及び放射能検出 -HPLC 比放射能 3.53 MBq/mg 結果 ピーク No. 代謝物胆汁中存在比率胆汁中排泄率あるいは保持時間 ( 全 HPLC 溶出ピークの総面積に対する %) ( 投与量に対する %) 1 3.1 min b 1.22 0.30 2 4.3 min b 3.05 0.74 3 8.4 min b 1.96 0.47 4 M8 (YM-538853) 1.73 0.42 5 18.7 min b 1.48 0.36 6 19.1 min b 2.37 0.57 7 M20 (YM-345827) 3.90 0.94 8 27.2 min b 2.39 0.58 9 35.7 min b 1.73 0.42 10 36.0 min b 1.25 0.30 178-ME-056 添付資料番号 4.2.2.4-9 3 例分のをプールして分析した値を表示 a:1 例の胆汁量が少なかったため,4 例中 3 例の胆汁を使用した b: 未同定代謝物 49
2.6.5.15 薬物動態試験 :In vivo での代謝 ( その 2 続き ) ラット 3M 絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,5 mmol/l 塩酸 投与量 (mg/kg) 10 投与後 0~6 h の胆汁 ([ME-022] で採取した ) 測定対象物質 14 C LSC 及び放射能検出 -HPLC 比放射能 3.53 MBq/mg 結果 ピーク No. 代謝物胆汁中存在比率胆汁中排泄率あるいは保持時間 ( 全 HPLC 溶出ピークの総面積に対する %) ( 投与量に対する %) 11 38.0 min b 5.21 1.26 12 45.2 min b 2.24 0.54 13 45.9 min b 4.19 1.01 14 50.6 min b 4.45 1.08 15 M21 (RB-7) / M22 (RB-10) 4.84 1.17 16 M19 (RB-4) 3.00 0.73 17 55.7 min b 2.29 0.55 18 M12 (RB-6) / M13 (RB-9) 10.19 2.47 19 M11 (YM-382984) 4.72 1.14 20 64.6 min b 6.85 1.66 21 25.26 6.11 22 M18 (YM-538856) 5.66 1.37 総放射能 100 24.2 c 178-ME-056 添付資料番号 4.2.2.4-9 3 例分のをプールして分析した値を表示 a:1 例の胆汁量が少なかったため,4 例中 3 例の胆汁を使用した b: 未同定代謝物 c: 胆汁中総放射能排泄率の測定値は試験に用いた添付資料 4.2.2.2-5 の 4 例中 3 例の個別値をもとに算出した 50
2.6.5.15 薬物動態試験 :In vivo での代謝 ( その 2 続き ) ラット 4M 絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,5 mmol/l 塩酸 投与量 (mg/kg) 10 投与後 6~24 h の胆汁 ([ME-022] で採取した ) 測定対象物質 14 C LSC 及び放射能検出 -HPLC 比放射能 3.53 MBq/mg 結果ピーク No. 代謝物あるいは保持時間 胆汁中存在比率胆汁中排泄率 ( 全 HPLC 溶出ピークの総面積に対する %) ( 投与量に対する %) 1 3.2 min a 2.02 0.12 2 3.6 min a 3.10 0.19 3 4.4 min a 2.96 0.18 4 8.1 min a 4.88 0.30 5 M8 (YM-538853) 2.64 0.16 6 18.4 min a 3.64 0.22 7 M20 (YM-345827) 10.09 0.62 8 37.0 min a 5.70 0.35 9 40.9 min a 4.69 0.29 10 46.8 min a 8.01 0.49 178-ME-056 添付資料番号 4.2.2.4-9 4 例分のをプールして分析した値を表示 a: 未同定代謝物 51
2.6.5.15 薬物動態試験 :In vivo での代謝 ( その 2 続き ) ラット 4M 絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,5 mmol/l 塩酸 投与量 (mg/kg) 10 投与後 6~24 h の胆汁 ([ME-022] で採取した ) 測定対象物質 14 C LSC 及び放射能検出 -HPLC 比放射能 3.53 MBq/mg 結果 ピーク No. 代謝物胆汁中存在比率胆汁中排泄率あるいは保持時間 ( 全 HPLC 溶出ピークの総面積に対する %) ( 投与量に対する %) 11 48.9 min a 3.86 0.24 12 50.8 min a 5.64 0.34 13 M21 (RB-7) / M22 (RB-10) 5.94 0.36 14 M19 (RB-4) 2.02 0.12 15 M12 (RB-6) / M13 (RB-9) 5.29 0.32 16 M11 (YM-382984) 3.59 0.22 17 64.0 min a 6.41 0.39 18 15.53 0.95 19 M18 (YM-538856) 3.99 0.24 総放射能 100 6.1 b 178-ME-056 添付資料番号 4.2.2.4-9 4 例分のをプールして分析した値を表示 a: 未同定代謝物 b: 胆汁中総放射能排泄率の測定値は添付資料 4.2.2.2-5 より引用した 52
2.6.5.15 薬物動態試験 :In vivo での代謝 ( その 3) カニクイザル 3M 絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,20 mmol/l クエン酸緩衝液 (ph 4.5) 投与量 (mg/kg) 10 血漿 測定対象物質 14 C LSC 及び放射能検出 -HPLC 比放射能 3.81 MBq/mg 結果 ピーク No. 代謝物血漿中放射能濃度 (ng eq./ml) 血漿中存在比率 ( 血漿中総放射能に対する %) あるいは保持時間 1 h 2 h 4 h 8 h 1 h 2 h 4 h 8 h 1 M8 (YM-538853) 63.08 ± 29.59 45.14 ± 16.59 ND ND 1.3 ± 0.0 1.5 ± 0.8 ND ND 2 59.0~61.2 min a 70.44 ± 7.72 87.55 ± 58.47 29.71 ± 17.76 ND 1.7 ± 0.9 2.2 ± 0.9 3.0 ± 1.6 ND 3 M12 (YM-538858) / 140.07 ± M13 (YM-538859) b 130.84 c ND ND c 2.9 ± 1.1 ND ND 2.3 97.23 4 M11 (YM-382984) b 3952.25 ± 3071.60 ± 875.13 ± 210.61 ± 1817.86 2054.86 457.60 86.42 82.1 ± 2.4 78.5 ± 2.4 78.8 ± 4.4 64.7 ± 11.7 5 M15 (YM-9636324) 50.88 ± 35.89 66.67 ± 36.56 ND ND 1.1 ± 0.4 1.8 ± 0.2 ND ND 6 189.66 ± 120.00 ± 67.57 74.48 39.60 ± 19.95 12.83 c 4.1 ± 0.7 3.2 ± 0.2 3.7 ± 1.1 3.8 c 178-ME-066 添付資料番号 4.2.2.4-10 血漿中放射能濃度及び血漿中存在比率は平均値 ± 標準偏差を表示 放射能濃度は当量として表示した ND: 検出限界未満 a: 未同定代謝物 b: ピーク No.4 の代謝物 (M11) を検索した際, ピーク No.3 及び 4 の間付近に M14(YM-554028) が存在することが確認された c:1 例の ND を除いた 2 例の平均値 53
2.6.5.15 薬物動態試験 :In vivo での代謝 ( その 3 続き ) カニクイザル 3M 絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,20 mmol/l クエン酸緩衝液 (ph 4.5) 投与量 (mg/kg) 10 尿 測定対象物質 14 C LSC 及び放射能検出 -HPLC 比放射能 3.81 MBq/mg 結果 ピーク No. 代謝物あるいは保持時間 尿中累積排泄率 ( 投与量に対する %) 0~6 h 0~24 h 0~48 h 1 M9 (YM-340790) 0.09 ± 0.04 0.18 ± 0.09 0.18 ± 0.09 2 M8 (YM-538853) 0.98 ± 0.56 1.31 ± 0.70 1.31 ± 0.70 3 60..4~61.2 min a 0.99 ± 0.38 1.82 ± 0.62 2.14 ± 0.62 4 M12 (YM-538858)/M13 (YM-538859) b 0.53 ± 0.37 0.64 ± 0.40 0.66 ± 0.39 5 M11 (YM-382984) b 22.90 ± 13.40 30.69 ± 15.17 31.62 ± 14.75 6 M15 (YM-9636324) 0.22 ± 0.17 0.34 ± 0.23 0.37 ± 0.21 7 M5 (YM-538852) 0.06 ± 0.02 0.14 ± 0.06 0.16 ± 0.06 8 2.84 ± 0.87 4.29 ± 1.10 4.60 ± 1.01 c 総放射能 30.80 ± 16.80 42.80 ± 19.53 44.87 ± 19.01 178-ME-066 添付資料番号 4.2.2.4-10 排泄率は平均値 ± 標準偏差を表示 a: 未同定代謝物 b: ピーク No.5 の代謝物 (M11) を検索した際, ピーク No.4 及び 5 の間付近に M14(YM-554028) が存在することが確認された c: 尿中総放射能排泄率の測定値は添付資料 4.2.2.2-6 より引用した 54
2.6.5.15 薬物動態試験 :In vivo での代謝 ( その 3 続き ) カニクイザル 3M 絶食 14 C- 投与形態, 溶媒 溶液,20 mmol/l クエン酸緩衝液 (ph 4.5) 投与量 (mg/kg) 10 糞 測定対象物質 14 C LSC 及び放射能検出 -HPLC 比放射能 3.81 MBq/mg 結果 糞中累積排泄率 ( 投与量に対する %) 0~24 h 0~48 h 0~72 h M8 (YM-538853) ND 0.21 ± 0.10 0.31 ± 0.05 M6 (YM-538855) ND 0.17 ± 0.05 0.27 ± 0.07 M11 (YM-382984) ND 0.11 ± 0.08 0.16 ± 0.05 M15 (YM-9636324) ND 0.16 ± 0.10 0.20 ± 0.05 M16 (YM-208876) 1.44 b 4.95 ± 3.56 6.17 ± 2.61 M5 (YM-538852) 0.31 b 1.03 ± 0.59 1.46 ± 0.18 6.02 ± 9.28 26.68 ± 21.71 32.69 ± 17.50 a 総放射能 8.43 ± 12.91 40.10 ± 29.48 51.17 ± 20.65 178-ME-066 添付資料番号 4.2.2.4-10 排泄率は平均値 ± 標準偏差を表示 ND: 検出限界未満 a: 糞への総放射能排泄率は添付資料 4.2.2.2-6 より引用した b:1 例の ND を除いた 2 例の平均値 55
2.6.5.16 薬物動態試験 : の推定代謝経路 M15 (YM-9636324) H(P,U),Mk(P,U),Mo(P),Rb(P) OH H N O S OH Gluc O OH N H N O OGluc O N O OGluc HO N N H O N H N H O Gluc NH 2 O O N S NH 2 N H N N H M14 (YM-554028) H(P,U),R(P,B),Mk(P,U),Mo(P),Rb(P) M17 H(U) M21 R(B) M22 R(B) Gluc OH OH H N N M5 (YM-538852) H H(P,U),R(P,U),Mk(P,U),Mo(P),Rb(P) Gluc O H N Gluc O H N N N NH 2 H M11 (YM-382984) H(P,U),R(P,B),Mk(P,U),Mo(P),Rb(P) H N NH 2 M16 (YM-208876) H(P,U),R(P,U),Mk(P),Mo(P),Rb(P) M19 R(B) N H O O O S O OH O N H O M1 R(U) M3 R(U) H N HO O O N N H N NH 2 M13 (YM-538859) H(P,U),R(P,B),Mk(P,U),Mo(P),Rb(P) O N H Mirabegron OH O OH HO O Gluc S N NH 2 N H O O N S S NH 2 M8 (YM-538853) H(P,U),R( P, U,B),Mk(P,U),Mo(P),Rb(P) HO O O N H M9 (YM-340790) H(U),R(U,B),Mk(P,U),Mo(P) O O O N N H N NH 2 M12 (YM-538858) H(P,U),R(P,B),Mk(P,U),Mo(P) O H 2 N HO O H N Gluc N H N H O O O O N H M18 (YM-538856) R(U,B) S N M20 (YM-345827) R(B) S N M6 (YM-538855) R(P, U) N S S N H NH 2 O NH 2 Gluc: b-d-glucuronosyl, H: human, R: rat, Mk: monkey, Mo: mouse, Rb: rabbit, P: plasma, U: urine, B: bile 178-ME-018,178-ME-051,178-ME-052,178-ME-066,178-ME-072,178-ME-077,178-ME-078, 178-ME-083,178-ME-102,178-ME-103,178-ME-124,178-ME-125,178-ME-126 添付資料番号 4.2.2.4-4,4.2.2.4-5,4.2.2.4-6,4.2.2.4-7,4.2.2.4-8,4.2.2.4-10,4.2.2.4-11,4.2.2.4-12,4.2.2.4-13,4.2.2.4-14,4.2.2.4-15,4.2.2.4-16,4.2.2.4-17 56
2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その 1) マウス 3M/ 各測定時 非絶食 投与形態, 溶媒 懸濁液,0.5% メチルセルロース水溶液 投与量 (mg/kg/day) 25 血漿 採取日 1,8 及び 15 day 測定対象物質,M5,M8,M11,M12,M13,M14 及び M15 LC-MS/MS 結果薬物動態パラメータ M5 M8 M11 M12 M13 M14 M15 Day 1 1.0 2.0 2.0 2.0 NC 1.0 1.0 NC t max (h) Day 8 1.0 1.0 1.0 1.0 NC 1.0 1.0 1.0 Day 15 2.0 1.0 1.0 1.0 NC 1.0 1.0 NC Day 1 863.94 30.18 49.10 114.12 0.00 5.23 24.21 0.00 C max (ng/ml) Day 8 1722.49 40.73 60.08 166.55 0.00 10.02 40.36 2.20 Day 15 866.19 48.95 51.92 133.89 0.00 6.02 38.54 0.00 Day 1 4122.89 189.07 201.09 537.57 0.00 23.25 75.00 0.00 AUC 24h (ng h/ml) Day 8 5090.26 248.79 241.96 593.41 0.00 24.99 101.20 2.20 Day 15 4133.53 256.50 181.96 443.69 0.00 11.35 91.51 0.00 178-ME-102 添付資料番号 4.2.2.4-11 薬物動態パラメータは 3 例分のをプールして分析した値より算出 NC: 算出せず 57
2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その 1 続き ) マウス 3M/ 各測定時 非絶食 投与形態, 溶媒 懸濁液,0.5% メチルセルロース水溶液 投与量 (mg/kg/day) 50 血漿 採取日 1,8 及び 15 day 測定対象物質,M5,M8,M11,M12,M13,M14 及び M15 LC-MS/MS 結果薬物動態パラメータ M5 M8 M11 M12 M13 M14 M15 Day 1 2.0 2.0 2.0 2.0 NC 2.0 1.0 2.0 t max (h) Day 8 2.0 2.0 2.0 2.0 NC 1.0 1.0 1.0 Day 15 1.0 1.0 1.0 1.0 NC 1.0 1.0 1.0 Day 1 2749.82 69.45 136.93 596.03 0.00 26.80 47.80 6.48 C max (ng/ml) Day 8 3556.96 112.53 176.39 488.82 0.00 20.74 94.93 4.93 Day 15 1957.44 95.69 115.16 312.84 0.00 11.41 71.46 3.39 Day 1 10209.15 401.26 491.92 2039.82 0.00 80.82 181.90 12.74 AUC 24h (ng h/ml) Day 8 13244.08 590.53 591.81 1717.67 0.00 76.27 289.93 11.91 Day 15 12564.17 623.37 570.93 1437.51 0.00 47.28 285.55 7.07 178-ME-102 添付資料番号 4.2.2.4-11 薬物動態パラメータは 3 例分のをプールして分析した値より算出 NC: 算出せず 58
2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その 1 続き ) マウス 3M/ 各測定時 非絶食 投与形態, 溶媒 懸濁液,0.5% メチルセルロース水溶液 投与量 (mg/kg/day) 100 血漿 採取日 1,8 及び 15 day 測定対象物質,M5,M8,M11,M12,M13,M14 及び M15 LC-MS/MS 結果薬物動態パラメータ M5 M8 M11 M12 M13 M14 M15 Day 1 2.0 1.0 1.0 2.0 2.0 2.0 1.0 2.0 t max (h) Day 8 2.0 2.0 1.0 2.0 1.0 1.0 1.0 1.0 Day 15 2.0 1.0 1.0 2.0 NC 2.0 1.0 2.0 Day 1 2968.48 94.18 165.94 876.40 2.98 43.86 81.37 8.09 C max (ng/ml) Day 8 3380.90 137.80 143.38 445.42 2.17 36.62 106.25 6.89 Day 15 2526.21 107.97 122.02 368.36 0.00 22.81 113.19 4.89 Day 1 15558.48 724.28 824.81 3882.39 6.49 184.22 396.03 30.09 AUC 24h (ng h/ml) Day 8 20662.02 1036.82 862.93 2922.89 2.17 156.66 615.32 20.72 Day 15 35007.17 1303.97 1238.51 4153.10 0.00 224.20 821.44 49.48 178-ME-102 添付資料番号 4.2.2.4-11 薬物動態パラメータは 3 例分のをプールして分析した値より算出 NC: 算出せず 59
2.6.5.17 薬物動態試験 : 反復投与後の血漿中代謝物濃度 ( その 1 続き ) マウス 3F/ 各測定時 非絶食 投与形態, 溶媒 懸濁液,0.5% メチルセルロース水溶液 投与量 (mg/kg/day) 25 血漿 採取日 1,8 及び 15 day 測定対象物質,M5,M8,M11,M12,M13,M14 及び M15 LC-MS/MS 結果薬物動態パラメータ M5 M8 M11 M12 M13 M14 M15 Day 1 1.0 1.0 1.0 1.0 NC 1.0 1.0 1.0 t max (h) Day 8 2.0 2.0 2.0 2.0 NC 2.0 1.0 1.0 Day 15 2.0 2.0 2.0 2.0 NC 2.0 2.0 2.0 Day 1 818.58 26.10 64.30 73.10 0.00 5.24 16.20 3.10 C max (ng/ml) Day 8 1202.96 33.39 72.13 75.43 0.00 6.30 23.75 3.94 Day 15 1274.80 43.04 136.69 131.18 0.00 7.97 23.62 4.69 Day 1 2936.13 150.03 247.27 258.40 0.00 19.49 54.09 7.48 AUC 24h (ng h/ml) Day 8 4244.14 236.61 276.44 284.85 0.00 22.95 67.66 8.10 Day 15 3958.85 231.09 337.62 347.56 0.00 14.43 80.29 9.63 178-ME-102 添付資料番号 4.2.2.4-11 薬物動態パラメータは 3 例分のをプールして分析した値より算出 NC: 算出せず 60