日本での皮膚感作性代替法 開発状況について
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- こうご もてぎ
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1 平成 25 年 8 月 30 日 大阪日本化粧品技術者会大阪支部勉強会 動物実験代替法の国際動向 小島肇 JaCVAM, NIHS 1
2 内容 1. 動物実験を巡る国内外の動向 動物実験の 3Rs ICCR と ICATM への関与 厚生労働省の対応 2.OECD TG の動向と JaCVAM 3. 眼刺激性試験代替法の最新情報 4. 皮膚感作性試験代替法の最新情報 5.AOP と試験法 2
3 動物実験を巡る国内外の動向 3
4 Replacement 動物を用いない方法に置き換える Reduction ( 例 )In vitro エンドトキシン試験法 動物の使用数の削減 ( 例 ) 固定用量による単回投与試験 Refinement 動物実験の 3Rs (Russel and Burch 1959) 動物使用に伴う苦痛の削減 4
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9 動物の愛護及び管理に関する法律 ( 動物愛護管理法 ) が改定され 平成 18 年 6 月 1 日から施行 実験動物の福祉向上環境省 実験動物の福祉の向上 遵守指導等の協力依頼 動物実験の適正化動物実験を監督する省庁 ( 文科 厚労 農水省など ) ( 実験動物福祉も踏まえた ) 動物実験の適正化 普及啓発等指導監督等実験動物 動物実験機関 福祉向上 と 適正化 を併せた規程を作成し 委員会を設置 実験動物における3Rsの徹底 9 9
10 平成 24 年の動愛法改定 実験動物に関する記載内容 第二条の 2 何人も 動物を取り扱う場合には その飼養又は保管の目的の達成に支障を及ぼさない範囲で 適切な給餌及び給水 必要な健康管理並びにその動物の種類 習性等を考慮した使用または保管を行うための環境の確保を行わなければならない 第四十一条の二獣医師は その業務を行うに当たり みだりに殺されたと思われる動物の死体またはみだりに傷つけられ 若しくは虐待を受けたと思われる動物を発見したときは 都道府県知事その他の関係機関に通報するように努めなければならない これら以外の動物実験に関する部分の改定は見送られたが 参議院の付帯決議で 実験動物の取扱いに係る法制度の検討に際しては 関係者による自主管理の取組及び関係府省による実態把握の取組を踏まえつつ 国際的な規制の動向や科学的知見に関する情報の収集に努めること また 関係府省との連携を図りつつ 3R (Replacement: 置換え Reduction: 使用数の削減 Refinement: 苦痛の軽減 ) の実効性の強化等により 実験動物の福祉の実現に努めること が記載された 10
11 化学物質の審査及び製造等の規制に関する法律の一部を改正する法律案に対する附帯決議 平成二十一年五月十二日参議院経済産業委員会 ( 中略 ) 十試験に要する費用 期間の効率化や国際的な動物試験削減の要請にかんがみ 定量的構造活性相関の活用等を含む動物試験の代替法の開発 活用を促進すること また 国内外の法制度で明記されている動物試験における3 R ( 代替法活用 使用数削減 苦痛軽減 ) の原則にかんがみ 不合理な動物実験の重複を避けるなど 3 R の有効な実施を促進すること ( 以下略 ) 参考 : 衆議院の附帯決議は 下記のような文面でした 七事業者による自主的な化学物質管理を推進するため 化学物質管理を担える人材の育成及び研究機関の充実に努めること また 大学及び大学院における定量的構造活性相関 (QSAR) の手法 計測 リスク評価及び管理に関する専門家育成の検討に加え 学校教育における化学物質に関する教育内容の見直しを図ること 11
12 ICCR (International Cooperation on Cosmetics Regulations: 化粧品協力規制国際会議 ) と ICATM (International Cooperation on Alternative Test Methods: 代替試験法協力国際会議 ) への関与 12
13 ICCR の動向 1 化粧品規制協力国際会議について平成 19 年 10 月 11 日 厚生労働省 米国医薬食品庁 (FDA) カナダ厚生省 欧州委員会企業産業総局が 2007 年 9 月 26~28 日にブリュッセルで化粧品に関する規制を議論するために会議を行った これは 化粧品規制協力国際会議 (International Cooperation on Cosmetics Regulations, ICCR) の最初の会議であり この会議は化粧品の安全性を国際協力を通じて確保するための情報交換の場となるものである この会議では 以下の議題が話し合われた - 適正製造規範 (GMP) - 化粧品国際命名法 (INCI nomenclature) の使用 - ナノテクノロジー - 市場監視システムと協力 - 化粧品成分の安全性評価と動物代替試験法 13
14 ICATM cooperation ICATM is a voluntary international cooperation of national organizations: Canada, the European Union, Japan, South Korea, and the United States. H Health Canada NICEATM- ICCVAM ECVAM KoCVAM JaCVAM 14
15 厚生労働省の対応 15
16 これまでの代替法に関する通知 医薬部外品の製造販売承認申請等に添付する資料については 平成 18 年 7 月 19 日付医薬食品局審査管理課事務連絡 医薬部外品の製造販売承認申請及び化粧品基準改正要請に添付する資料に関する質疑応答集 (Q&A) について において 動物実験代替試験法等の利用に関して OECD 等により採用された代替試験法あるいは適切なバリデーションでそれらと同等と評価された方法に従った試験成績であれば 当該品目の申請資料として差し支えない旨を示しているところです 16 16
17 医薬部外品の製造販売承認申請及び化粧品基準改正要請に添付する資料に関する Q&A 1. 医薬部外品の製造販売承認申請について (1) 安全性に関する資料全般について Q1: どのような毒性試験法に従えばよいか A1: 原則として 以下の通知や OECD ガイドライン等の公的に確立された試験法に従って実施すること また 動物実験の実施に際しては 厚生労働省の所管する実施機関における動物実験等の実施に関する基本指針について ( 平成 18 年 6 月 1 日科発第 号 ) その他の動物実験等に関する法令等の規定を遵守すること 医薬品の製造販売承認申請に必要な毒性試験のガイドラインについて ( 平成元年 9 月 11 日 薬審 1 第 24 号 : 以下 医薬品毒性試験ガイドライン という ) 医薬品の遺伝毒性試験に関するガイドラインについて ( 平成 11 年 11 月 1 日 医薬審第 1604 号 : 以下 遺伝毒性試験ガイドライン という ) 医薬品のがん原性試験に関するガイドラインについて ( 平成 11 年 11 月 1 日 医薬審第 1607 号 ) 17
18 Test Method Evolution and Translation Process: Concept to Implementation Stage Objective Review Risk Assessment Methods Research Identify need for new, improved and/or alternative test methods Investigate toxic mechanisms; identify biomarkers of toxicity Development (Pre) Validation Validation Peer Review Acceptance Implementation One set Incorporate biomarkers into standardized test method Optimize transferable test method protocol Determine relevance and reliability Independent scientific evaluation of validation status Determine acceptability for regulatory risk assessment Effective use of new methods by regulators and users 18 18
19 医薬部外品の承認申請資料作成等における動物実験代替法の利用と JaCVAM の活用促進について 国内では JaCVAM:Japanese Center for the Validation of Alternative Methods( 日本動物実験代替法検証センター ) が 国際的な動物実験代替法開発の取組みである ICATM: International Cooperation on Alternative Test Methods( 代替試験法協力国際会議 ) と連携し 動物実験代替法に関する情報を取りまとめ また 新規開発及び改定された動物実験代替試験法の妥当性評価を行い その評価結果等を公表しています 医薬部外品の承認申請資料の作成においては 下記に示す JaCVAM のホームページに掲載されている情報も参考の上 適切な資料を作成し また化粧品のポジティブリスト改正要望等においても活用が図られるよう 貴管下関係業者に対し周知をお願いします 19
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21 OECD TG の動向と JaCVAM 21
22 バリデーションの検討項目 * 試験の定義 yes 施設内再現性 移行性 頑健性 施設間再現性 再現性 yes yes yes? 第三者評価 予測能 適応性 正確性 yes? yes 性能 yes? *from Thomas Hartung, ECVAM,
23 JaCVAM の歴史 2005 年 11 月国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター薬理部新規試験法評価室内に臨時の組織が設立 2011 年 4 月正式な組織に昇格 JaCVAM の目的 1. 国際的な協力の下 日本で開発された方法を OECD のガイドラインとする 2. 主に 国際的な協力の下 バリデーションや第三者評価を通じて評価された代替法について 行政的受入れの適否及びその適用可能な範囲を明確にし 公表する 23
24 24
25 代替法が関与した OECD の TG (2011) 分類皮膚腐食性試験 皮膚刺激性試験 光毒性試験眼刺激性試験 皮膚感作性試験 単回投与毒性試験 内分泌かく乱スクリーニング 遺伝毒性試験 経皮吸収試験 試験法 CORROSITEX Skin Corrosivity Test EpiSkin Skin Corrosivity Test EpiDerm Skin Corrosivity Test Rat TER Skin Corrosivity Test In vitro reconstructed human epidermis (RhE) test methods, EpiDerm, EPISKIN, SkinEthic 3T3 NRU Phototoxicity Test Bovine Corneal Opacity and Permeability (BCOP) Test Method Isolated Chicken Eye (ICE) Test Method Updated Murine local lymph node assay (LLNA) for skin sensitization (20% 動物数削減 ) Nonradioactive LLNA protocol (LLNA: BrdU-ELISA) Nonradioactive LLNA protocol, LLNA:DA Up and Down Procedure (UDP) Fixed Dose Procedure (FDP) Acute Toxic Class Method (ATC) Acute inhalation toxicity Inhalation toxicity - acute toxic class method Stably transfected human estrogen receptor- transcriptional activation assay for detection of estrogenic agonist-activity of chemicals H295R Steroidogenesis Assay In vitro micronucleus test Transgenic rodent in vivo gene mutation assays. Skin Absorption: In Vitro Method 25
26 2012 年に成立した OECD TG および 2013 年に成立する予定の試験法 Method BG1Luc Estrogen Receptor Transactivation Test Method for Identifying Estrogen Receptor Agonists and Antagonists Performance-Based Test Guideline for Stably Transfected Transactivation In Vitro Assays to Detect Estrogen Receptor AgonistsTest Lead Country International acceptance USA OECD TG 457 (2012) USA & Japan OECD updated TG 455 (2012) Fluorescein Leakage (FL) test method EU OECD TG 460 (2012) Use of anesthetics, analgesics, and humane endpoints for routine use in the TG 405 USA OECD updated TG 405 (2012) In vitro skin irritation testing including LabCyte EPI-Model Japan OECD TG updated 439 (2013) Bovine Corneal Opacity and Permeability (BCOP) Test Method USA & EU OECD TG updated437 (2013) Isolated Chicken Eye (ICE) Test Method Netherland OECD TG updated438 (2013) 26
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29 JaCVAM が成立に関与した OECD テストガイドライン JaCVAM が主導 No. 442a: Skin Sensitisation: Local Lymph Node Assay Non-RI method (LLNA:DA) No. 442b: Skin Sensitisation: Local Lymph Node Assay Non-RI method (LLNA:BrdU-ELISA) No.455:The Stable Trasfected Human Estrogen Receptor-alpha Transcriptional Activation Assay for Detection of Estrogenic Agonist- Activity of Chemicals TG439 : Skin irritation assay using LabCyte EPI-MODEL24 JaCVAMが支援 No. 429: Updated Skin Sensitisation: Local Lymph Node Assay No. 437 Bovine Corneal Opacity and permeability Test Methods for Identifying Ocular Corrosives and Severe Irritants No. 438 Isolated Chicken Eye Test Methods for Identifying Ocular Corrosives and Severe Irritants No. 439 In vitro skin Irritation assay No.457 BG1 Luc ER TA Assay for Detection of Estrogenic Agonistand antagonist Activity of Chemicals - NO.460 Fluorescein leakage (FL) Test Methods for Identifying Ocular Corrosives and Severe Irritants 29
30 EpiSkin 30
31 JaCVAM 組織図 バリデーション報告書 JaCVAM 運営委員会 第三者評価報告書 アドバイス 提言 JaCVA M 顧問会議 厚生労働省 バリデーション実行委員会 評価会議報告書 第三者評価委員会 JaCVAM 評価会議 31
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34 JaCVAM 評価会議が認証してきた試験法 No. Test Method 1 In vitro skin corrosion testing: Vitrolife-Skin, EpiDerm 2 The Bovine Corneal Opacity and Permeability (BCOP) Test Method for Identifying Ocular Corrosives and Severe Irritants 3 The Isolated Chicken Eye (ICE) for Identifying Ocular Corrosives and Severe Irritants 4 Skin sensitization assay, LLNA:DA 5 Skin sensitization assay, LLNA:BrdU-ELISA 6 In vitro skin irritation testing: EPISKIN 7 Utilization of cytotoxicity test for acute oral toxicity tetsting 8 Skin sensitization assay, rllna 9 In vitro skin irritation testing: EpiDerm, SKINEthics 10 Fluorescein leakage (FL) Test Methods for Identifying Ocular Corrosives and Severe Irritants 34
35 2012 年度に JaCVAM 評価会議が認証した試験法 No. Test Method 1 Skin sensitization assay, LLNA:DA 2 Skin sensitization assay, LLNA:BrdU-ELISA 3 Skin sensitization assay, rllna 4 In vitro skin irritation testing: EpiDerm, SKINEthics 5 Fluorescein leakage (FL) Test Methods for Identifying Ocular Corrosives and Severe Irritants 35
36 実施中のバリデーションや第三者評価研究 1) 皮膚感作性試験 IL-8 Luc アッセイ ( 経産省プロジェクト ) 2) Stable transfected transcriptional activation (STTA) アンタゴニストアッセイ内分泌かく乱スクリーニング ( 厚労省 経産省プロジェクト ) 3) SIRC-CVS アッセイ眼刺激性試験 4)STTA 法アンドロジェン ( 経産省プロジェクト ) 5) 生殖毒性試験 Hand-1 Luc アッセイ ( 経産省プロジェクト ) 6) Vitrigel ー EIT( 農林水産省プロジェクト ) 7) 遺伝毒性試験 in vivo コメットアッセイ (OECD) 8) 光毒性試験 ROSアッセイ (ICH S10) 9) 形質転換試験 Bhasアッセイ (OECD) 36 36
37 History of Our Validation Effort (In Vivo comet assay ) st Start in Aug. At 5 lead labs with ethyl methanesulfonate (EMS) 2nd At 5 lead labs with EMS +3 coded chem. 3rd Protocol Optimization Within/Between-Lab Variability Optimized-Protocol Confirmation Within/Between-Lab Variability At 4 lead labs with EMS+3 coded chem. Lab Recruitment Reproducibility (Transferability) 4th (1st) At 13 labs with EMS+4 coded chem. Predictive Capability 4th (2nd) At 14 labs with EMS+40 coded chem. 37
38 Photon absorption Emission (Fluorescence) Phosphorescence Energy Possible phototoxic pathways Working hypothesis; ROS may induce photochemical/toxic reactions S n Photosensitising drug S 2 IC Excited state UV radiation S 1 ISC UV IC T 2 T 1 Energy transfer O 2 Free radical generation Singlet oxygen Superoxide S 0 Electronic ground state This validation study is on-going. A part of results will be reported in the next ICH meeting, November. Photochemical reactions? (Photodegradation) and/or Phototoxic skin responses? (Photoirritation, Photogenotoxicity, Photoallergy) 38
39 Current situation of cell transformation assays SHE & BALB/c 3T3: 1993 SPSF for SHE (France, USA) Validation study with ECVAM Published DRP SPSF for Balb/c (Japan) Reviewing by ESAC 2011 Submitted Bhas 42 CTA (SPSF) Bhas 42: wells 96 wells Peer review meeting will be held in Japan, 2012 : Validation Study Validation study coordinated with JaCVAM in the NEDO Project for 5 years 39
40 眼刺激性試験代替法の最新情報 40
41 眼刺激性試験代替法の国際動向 1 Method Current status Lead Organization International acceptance Bovine Corneal Opacity and Permeability (BCOP) Test Method Isolated Chicken Eye (ICE) Test Method Completed OECD TG 437 (2009) Completed OECD TG 438 (2009) Bovine Corneal Opacity and Permeability (BCOP) Test Method and the Isolated Chicken Eye (ICE) Test Method Use of Histopathology as an additional endpoint in Ocular Safety Testing Cytotoxicity test: SIRC CVS Cytotoxicity test: threedimensional dermal model (MATREX) Completed NICEATM-ICCVAM, EURL ECVAM and the Netherlands Adopted by WNT 25 in April Completed OECD GD 160 (2011) JaCVAMsponsored validation study ongoing JaCVAMsponsored validation study in the planning stage JaCVAM; EURL ECVAM, NICEATM- ICCVAM, and Health Canada VMT JaCVAM; EURL ECVAM, NICEATM- ICCVAM, and Health Canada VMT 41
42 眼刺激性試験代替法の国際動向 2 Method Current status Lead Organization International acceptance Cytotoxicity test: Short Time Exposure (STE) test JaCVAM-sponsored validation study completed peer review completed by NICEATM-ICCVAM JaCVAM; EURL ECVAM, NICEATM- ICCVAM, and Health Canada VMT liaisons SPSF submitted and approved in Use of anesthetics, analgesics, and humane endpoints for routine use in the TG 405 Completed OECD updated TG 405 (2012) Cytosensor Microphysiometer (CM) Test method The draft TG submitted to OECD. EURL ECVAM; NICEATM-ICCVAM Adoption of draft TG expected by WNT 26 in Fluorescein Leakage (FL) test method Human reconstructed tissue models for eye irritation - EpiOcular EIT - SkinEthic HCE Completed OECD TG 460 (2012) EURL ECVAM validation study completed. Peer review anticipated by EURL ECVAM; JaCVAM, NICEATM- ICCVAM, and Health Canada VMT liaisons 42
43 43
44 44
45 OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS DRAFT PROPOSAL FOR A NEW GUIDELINE 4XX The Short Time Exposure Test Method: An In Vitro Method for Identifying Chemicals Not Classified as Irritant, as well as Ocular Corrosive and Severe Irritant Chemicals 45
46 Validation study on SIRC assay STE assay SIRC assay Exposure time 5min. 72 hr Solvents Comparison with STE assay and SIRC assay Saline, 5% DMSO, Mineral oil Endpoint MTT CV Saline, 0.1% DMSO, 0.1% Ethanol Relative control None Triethanolamine Both assays are a cytotoxicity with SIRC cell line. 46
47 ECVAM-LED VALIDATION STUDIES EYE IRRITATION (EIVS) Objective: stand-alone test methods to identify chemicals not classified as eye irritant under GHS for use in a bottom-up testing strategy Test systems: EpiOcular TM EIT and SkinEthic TM HCE Status: 104 chemicals selected and undergoing testing in 3 laboratories Testing phase not finished yet, additional tests needed Analysis of data thereafter, Validation Report possibly to ESAC for peer review in March (or October) 2012 Note: The test methods are not intended to differentiate between GHS Category 1 (irreversible effects) and 2A-B (reversible effects). This differentiation would be left to another tier of the Bottom-up/Top-down testing strategy (ECVAM Workshop 2005; Scott et al., 2009). 47
48 48
49 コラーゲンビトリゲル R 膜チャンバーを用いた眼刺激性試験法 49
50 培養角膜モデル LabCyte CORNEA-MODEL24 を用いた眼刺激性試験代替法共同研究 1 小島肇 2 安中希 3 土屋成一朗 4 吉武裕一郎 5 許睿 6 鈴木克 7 嶋谷亘 8 梶田明美 9 中村牧 10 渡辺美香 11 中嶋圓 12 坂本興嗣 13 竹田竜嗣 14 久間將義 15 池田英史 16 稲垣愛美 17 棟近由記美 18 山本裕 19 笠原利彦 20 福田隆之 21 仲原聡 22 渡辺真一 23 倉田隼人 24 篠田伸介 25 加藤雅一 1 国立医薬品食品衛生研究所 2 ( 株 ) アイビー化粧品 3 石原産業 ( 株 ) 4 オッペン化粧品 ( 株 ) 5 花王 ( 株 ) 6 ( 一財 ) 化学物質評価研究機構 7 ( 株 ) 化合物安全性研究所 8 ( 株 ) 鎌倉テクノサイエンス 9 小林製薬 ( 株 ) 10 ( 財 ) 食品薬品安全センター秦野研究所 11 ( 公財 ) 食品農医薬品安全性評価センター 12 大正製薬 ( 株 ) 13 DRC( 株 ) 14 東洋ビューティ ( 株 ) 15 日本コルマー ( 株 ) 16 ( 財 ) 日本食品分析センター 17 日本農薬 ( 株 ) 18 ( 株 ) ノエビア 19 富士フイルム ( 株 ) 20 ( 株 ) ボゾリサーチセンター 21 ( 株 ) マンダム 22 ライオン ( 株 ) 23 ロート製薬 ( 株 ) 24 ( 株 ) 薬物安全性試験センター 25 ( 株 ) ジャパン ティシュ エンジニアリング 50
51 皮膚感作性試験代替法の最新情報 51
52 Method Current status Lead Organization Murine Local lymph Node Assay (LLNA) 皮膚感作性試験代替法の国際動向 1 International acceptance Completed OECD TG 429 (2002), ISO (2002) Updated LLNA Completed Updated OECD TG 429 (2010), ISO (2010) Reduced LLNA (rllna) Completed Updated OECD TG 429 (2010) LLNA:DA Completed OECD TG442A (2010) LLNA:BrdU-ELISA Completed OECD TG 442B (2010) Nonradioactive LLNA protocol (LLNA: BrdU-Flow Cytometry) - ICCVAM international peer review, 2009 KoCVAM validation study on-going NICEATM- ICCVAM, KoCVAM 52
53 皮膚感作性試験代替法の国際動向 2 Method Current status Lead Organization International acceptance In vitro skin sensitization assays (h-clat; DPRA; MUSST) Multi-laboratory validation ends in August 2012 (h- CLAT and MUSST). DPRA peer review is over. EURL ECVAM; JaCVAM and NICEATM-ICCVAM VMT liaison members Proposal for an Adverse Outcome Pathway for skin sensitization has been approved by the OECD. SPSFs approved for the DPRA, and h-clat. In vitro skin sensitization assay KeratinoSens External Validation Study, peer review is over. EURL ECVAM SPSF approved In vitro skin sensitization assay IL-8 Luc assay METI-sponsored validation study ongoing JaCVAM; EURL ECVAM, NICEATM- ICCVAM, KoCVAM and Health Canada VMT liaisons 53
54 human Cell Line Activation Test (h-clat)* Procedure 24h THP-1 1x10 6 cells /ml Culture with chemicals, 8 doses based on CV75 Relative Fluorescence Intensity (RFI) Flow cytometric analysis Cell staining (CD86 & CD54) FcR blocking MFI of chemical treated cells - MFI of chemical treated Isotype control cells RFI = MFI of vehicle control cells - MFI of vehicle Isotype control cells MFI = geometric mean fluorescence intensity X 100 Prediction Model Viability 50% by Propidium Iodide Positive criteria: CD86 RFI 150% and/or CD54 RFI 200% Positive: 2 of 3 independent data at any dose should exceed the positive criteria *: Ashikaga et al., 2006 Toxicol In Vitro , Sakaguchi et al., 2006 Toxicol In Vitro
55 IL-8 Luc assay IL-8 promoter TGC17EA01 SLO THP-1 G3PDH promoter 55
56 56
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58 58
59 59
60 Test まとめ : 各試験法の限界と特徴 (EURL-ECVAM) Concordance (%) Potency class dependent Prohaptens Irritant Respiratory senstizations HTS Solubility issue Potency information DPRA* 85 No(?) No Yes Yes No No Yes (Yes) Dye interference Keratinosens* IL-18 detection Skin GARD (Genomic Allergen Rapid Detection) 87 Yes Yes +/-? Yes Yes Yes No 97 Yes Yes No No No Yes No (Yes) >95 No Yes No Res GARD No Yes Yes (Yes) VitroSense 89 No(?) Yes No? No Yes Yes (Yes) h-clat** 78 Yes? Yes?? No Yes (Yes) MUSST** 78 Yes? Yes?? No Yes No *: ESAC opinion, **: ECVAM validation performed By Erwin Roggen 60
61 AOP と試験法 61
62 現在の代替法の特徴 単独試験法で安全性を担保できる代替法はない 物性 既存物質との比較 構造活性相関 別の代替法との組み合わせが必要である 試験ありきでなく 情報を活用した毒性の想定が重要である 有害性の評価には有用だが リスク評価はできない 正確性が良くても 偽陰性の多い方法は認められない 62
63 ボトムアップアプローチ トップダウンアプローチ 無刺激性を同定 強刺激性を同定 in vitro test 1 陰性 無刺激性 in vitro test 1 陽性 強刺激性 陽性 in vitro test 2 陰性 陽性強刺激性 陰性 in vitro test 2 陽性 陰性 無刺激性 眼刺激性または確認試験 眼刺激性評価における代替法の組合せ 63 63
64 皮膚感作性試験の有害性転帰事象 (AOP) 64
65 行政的な受入れに関する OECD の戦略 TG TG AOP TG IATA AOP: Adverse Outcome Pathway TG TG: Test Guideline A guidance document on the Evaluation and Application of Integrated Approaches to Testing and Assessment (IATA) 65
66 皮膚感作性試験の有害性転帰事象 (AOP) と試験法 DPRA DCs H-CLAT, MUSST?, IL-8 Luc assay? Keratinocytes KeratinoSense Local Lymph Node assay (LLNA) Maximization or Buehler test using guinea pig 66 66
67 67
68 基本概念 : OECD で認証された代替法は即座に安全性試験に用いる. in vitro 試験法がなくても 2014 年に動物実験を用いた製品は販売できない 免責 : 2013 年までに以下の in vitro 試験法は利用できない トキシコキネティックス 反復投与毒性 発がん性 皮膚感作性 生殖 毒性 7 次改正の影響 問題点 1. EUの化粧品規制により 動物試験は2% しか減らない 2. World Trade Organisation( WTO) = 日本 + 米国に抵触? 68
69 動物モデルと in vitro (1) Miniature BlackBox Approach Chemical input in vivo BLACK BOX regression linkage (2) In vivo mechanism Excision Approach Chemical Chemical input input Chemical input in vitro BLACK BOX regression linkage Living Organism outpu t in vitro endpoint outpu t symptoms (toxicity) outpu t in vitro endpoint outpu t symptoms (toxicity) (1) Miniature BlackBox Approach requires diagnostic process similar to in vivo studies. Until cellular symptoms are well understood to the level of in vivo diagnosis, the validation process will be virtually endless. (2) Mechanism-excision type methods always have Positive controls and Negative controls. With which the validation process is easy and comcise. 菅野純博士より借用 69 69
70 Perturbation of Toxicity Pathways Exposure Tissue Dose Biologic Interaction Low Dose Higher Dose Higher yet Perturbation Biologic Inputs Normal Biologic Function Adaptive Stress Responses Early Cellular Changes Adverse Outcome Pathway Cell Injury Morbidity and Mortality (Adverse Outcome) 70
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72 今後の試験法に関するまとめ 1 Developer or proposer Peer Review Panel Set up Application International VMT National VMT International peer review Panel Report Set up Report Set up Report JaCVAM JaCVAM Steering committee NIHS Report Report OECD SPSF MHLW Test Guideline 72
73 今後の試験法に関するまとめ 2 資料編纂 ICATM OECD の傘下での review 日本での概要と論点作成 資料編纂委員会 JaCVAM 評価会議 第三者評価の終わった試験法についての医薬品 医薬部外品の安全性評価試験法としての有用性確認 公表 ガイダンスの作成 厚生労働省主導 ( 業界の協力のもと ) 73 73
74 御静聴ありがとうございました 74 74
JSAAE-JaCVAMワークショップ.pptx
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2013 年 12 月 7 日安全性評価研究会 昨今の皮膚毒性評価法の動向 国立医薬品食品衛生研究所 小島肇 1 目次 化粧品 医薬部外品の規制 昨今の化粧品 医薬部外品のトラブル 1) 小麦加水分解物の動向 2) ロドデノールの動向 動物実験の3Rsと厚労省の動向 代替法利用の現状 2 化粧品 医薬部外品の規制 3 薬事制度概要 医薬品 医薬部外品 化粧品及び医療機器の品質 有効性及び安全性の確保のために必要な規制を行うとともに
3 光毒性第三者評価報告書100924改
評価報告書 酵母光生育阻害試験と赤血球光溶血性試験の 組み合わせによる光毒性試験代替法 平成 22 年 1 月 国立医薬品食品衛生研究所 15 11 25 18 12 6 15 11 25 1 2 3 4 21 5 13 22 5 17 1 2 in vivo 24 in vivo 9 6 6 GLP 1 b 4 Acridine BMDM 4-t-butyl-4-methoxydibenzoylmethane
ヒト皮膚モデルを用いた皮膚腐食性試験代替法の第三者評価報告書および評価委員会からの報告を受け、以下の7項目について審議した
ヒト皮膚モデル (3 次元皮膚モデル EPISKIN) を用いた 皮膚刺激性試験代替法の評価会議報告書 JaCVAM 評価会議 平成 22 年 (2010 年 )3 月 4 日 平成 23 年 (2011 年 )4 月 20 日改定 1 JaCVAM 評価会議井上達 ( 国立医薬品食品衛生研究所安全性生物試験研究センター ) 田中憲穂 ( 食品薬品安全センター秦野研究所 ) 吉田武美 ( 昭和大学薬学部
748 Vol. 128 (2008) 2. 具体的な試験法の進捗欧州における化粧品規制 6) 及び REACH(Registration, Evaluation and Authorization of CHemicals) 7) に対応した代替法のバリデーション, 第 3 者評価は最も大きな J
YAKUGAKU ZASSHI 128(5) 747 752 (2008) 2008 The Pharmaceutical Society of Japan 747 Reviews 安全性評価と動物実験代替法の現状 小島肇夫 Current Status of Safety Evaluation and Alternative to Animal Testings in Japan Hajime KOJIMA
1) 有効な代替法の例示について各急性毒性試験及び皮膚腐食性 眼等の粘膜に対する重篤な損傷について 有効な代替法を用いることが可能かどうか検討し また可能な場合はどの代替法を用いることができるか例示した 1 急性経口毒性試験信頼性 有用性等の評価が確立した代替法は存在しない ただし 現在 3T3 細
薬生薬審発 0613 第 1 号平成 29 年 6 月 13 日 都道府県各保健所設置市特別区 衛生主管部 ( 局 ) 長殿 厚生労働省医薬 生活衛生局医薬品審査管理課長 ( 公印省略 ) 毒物劇物の判定基準の改定について ( 通知 ) 毒物及び劇物取締法 ( 昭和 25 年法律第 303 号 以下 毒劇法 という ) における毒物又は劇物の指定等の判断に当たっては 毒物劇物の判定基準 に基づき行ってきたところですが
評価会議報告書 急性経口毒性を予測するための In vitro 細胞毒性試験 JaCVAM 評価会議 平成 31 年 (2019 年 )2 月 19 日 1
評価会議報告書 急性経口毒性を予測するための In vitro 細胞毒性試験 JaCVAM 評価会議 平成 31 年 (2019 年 )2 月 19 日 1 JaCVAM 評価会議 大野泰雄 ( 公益財団法人木原記念横浜生命科学振興財団 ): 座長五十嵐良明 ( 国立医薬品食品衛生研究所 ) 石井雄二 ( 国立医薬品食品衛生研究所安全性生物試験研究センター ) 井上智彰 ( 日本免疫毒性学会 ) 今井教安
1 皮膚感作性試験代替法としての LLNA:DA を 化粧品 医薬部外品の安全性評価に活用するためのガイダンス 医薬部外品の製造販売承認申請及び化粧品基準改正要請では 化学物質の感作性を評価するために 従来から モルモットを用いた皮膚感作性試験が最も一般的に用いられてきている OECDテストガイドラ
事務連絡 平成 25 年 5 月 30 日 各都道府県衛生主管部 ( 局 ) 薬務主管課御中 厚生労働省医薬食品局審査管理課 皮膚感作性試験代替法 (LLNA:DA LLNA:BrdU-ELISA) を化粧品 医薬部外品の 安全性評価に活用するためのガイダンスについて 今般 皮膚感作性試験代替法 (LLNA:DA LLNA:BrdU-ELISA) について その利用促進を図るため 平成 24 年度レギュラトリーサイエンス総合研究事業
皮膚刺激性試験のための 3 種の in vitro アッセイの UN GHS 下における性能および ECVAM による皮膚刺激性の性能標準における参照物質と正確性の値の適用に関する声明 2009 年 3 月 9-10 日に開催された欧州代替法評価センター科学諮問委員会 (ESAC) の第 30 回会
皮膚刺激性試験のための 3 種の in vitro アッセイの UN GHS 下における性能および ECVAM による皮膚刺激性の性能標準における参照物質と正確性の値の適用に関する声明 2009 年 3 月 9-10 日に開催された欧州代替法評価センター科学諮問委員会 (ESAC) の第 30 回会議にて 非 常任メンバーは以下の声明を全会一致で了承した その後 明記された手続きにより ESAC 事務局での校了と
Huawei G6-L22 QSG-V100R001_02
G6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 1 2 3 17 4 5 18 UI 100% 8:08 19 100% 8:08 20 100% 8:08 21 100% 8:08 22 100% 8:08 ********** 23 100% 8:08 Happy birthday! 24 S S 25 100% 8:08 26 http://consumer.huawei.com/jp/
生殖発生毒性試験の実施時期について
S5(R3) Informal 医薬品の生殖発生毒性試験法 ( 改訂 ) 日本製薬工業協会 ICH プロジェクト委員会 S5(R3) Informal WG トピックリーダー藤原道夫 1 本日の内容 1. リスボンInformal WG 対面会議開催に至る経緯 2. ミネアポリス会議以後の活動 3. S5(R3) コンセプトペーパーの変遷 4. S5(R3) に向けて検討されるべき事項 5. S5(R3)
ICH Q4B Annex12
薬食審査発 0321 第 1 号平成 2 5 年 3 月 21 日 各都道府県衛生主管部 ( 局 ) 長殿 厚生労働省医薬食品局審査管理課長 ( 公印省略 ) ICHQ4B ガイドラインに基づく事項別付属文書 ( エンドトキシン試験法 ) について 今般 日米 EU 医薬品規制調和国際会議 (ICH) において ICHQ4B ガイドライン ( 平成 21 年 5 月 26 日付け薬食審査発第 0526001
日本動物実験代替法学会 JaCVAM 合同ワークショップ 動物実験の 3R における国際動向 1 プログラム 10:00 開会挨拶 座長 : 秋田正治 ( 鎌倉女子大学 ) 10:05 実験動物と動物実験に対する国内外の規制強化とその対応 池田卓也 ( 日本チャールス リバー株式会社 ) 10:45
日本動物実験代替法学会 JaCVAM 合同ワークショップ 動物実験の 3R における国際動向 1 プログラム 10:00 開会挨拶 座長 : 秋田正治 ( 鎌倉女子大学 ) 10:05 実験動物と動物実験に対する国内外の規制強化とその対応 池田卓也 ( 日本チャールス リバー株式会社 ) 10:45 動物実験代替法における国際動向 小島肇 ( 国立医薬品食品衛生研究所 ) 11:25 The FP7
大学論集第42号本文.indb
42 2010 2011 3 279 295 COSO 281 COSO 1990 1 internal control 1 19962007, Internal Control Integrated Framework COSO COSO 282 42 2 2) the Committee of Sponsoring Organizations of the Treadway committee
眼刺激性試験代替法としてのニワトリ摘出眼球を用いた眼刺激性試験法（ICE）を
薬生審査発 1116 第 3 号 平成 27 年 11 月 16 日 各都道府県衛生主管部 ( 局 ) 長殿 厚生労働省医薬 生活衛生局審査管理課長 ( 公印省略 ) 眼刺激性試験代替法としてのニワトリ摘出眼球を用いた眼刺激性試験法 (ICE) を化粧品 医薬部外品の安全性評価に資するためのガイダンス に ついて 眼刺激性試験は ウサギを用いた急性眼刺激性 / 腐食性を評価する Draize 法がこれまで用いられていますが
◎医薬部外品の製造販売承認申請及び化粧品基準改正要請に添付する資料に関する質疑応答集（Ｑ＆Ａ）について 【確定版】
事務連絡 平成 30 年 3 月 29 日 各都道府県衛生主管部 ( 局 ) 薬務主管課御中 厚生労働省医薬 生活衛生局医薬品審査管理課 医薬部外品の製造販売承認申請及び化粧品基準改正要請に添付する資 料に関する質疑応答集 (Q&A) について 医薬部外品の安全性評価の実施に当たり留意すべき事項については これまで 医薬部外品の製造販売承認申請及び化粧品基準改正要請に添付する資料に関する質疑応答集
EQUIVALENT TRANSFORMATION TECHNIQUE FOR ISLANDING DETECTION METHODS OF SYNCHRONOUS GENERATOR -REACTIVE POWER PERTURBATION METHODS USING AVR OR SVC- Ju
EQUIVALENT TRANSFORMATION TECHNIQUE FOR ISLANDING DETECTION METHODS OF SYNCHRONOUS GENERATOR -REACTIVE POWER PERTURBATION METHODS USING AVR OR SVC- Jun Motohashi, Member, Takashi Ichinose, Member (Tokyo
2
1 2 (10 ) 900 800 200 20% 7732 ) 700 600 500 400 300 55.9 26.2 81.5 20 29 30.1 64.7 66.1 31.4 88.4 19.4 31.1 32 67.7 73.5 36.3 95.6 20.5 32.1 33.2 63.7 101.9 89.1 49.1 42.8 129.7 112.9 22.3 23.4 41.3 36.8
<95DB8C9288E397C389C88A E696E6462>
2011 Vol.60 No.2 p.138 147 Performance of the Japanese long-term care benefit: An International comparison based on OECD health data Mie MORIKAWA[1] Takako TSUTSUI[2] [1]National Institute of Public Health,
PowerPoint プレゼンテーション
OECD AOP プロジェクトと免疫毒性 AOP 作成の試み 日本免疫毒性学会試験法委員会 あすか製薬 ( 株 ) 創薬研究本部 久田茂 1 発表内容 化学物質による有害事象発生と AOP OECD による AOP プロジェクト (AOP Programme) カルシニューリン阻害による免疫抑制に関する AOP 作成の事例 まとめ 2 発表内容 化学物質による有害事象発生と AOP OECD による
FIBA In Memoriam
第 37 回 ICH 即時報告会 ICH E8(R1) 医薬品医療機器総合機構新薬一部伊熊睦博 2017.12.15 経緯 / 背景 1997:E6( 医薬品の臨床試験の実施の基準 GCP) 施行 E8( 臨床試験の一般指針 ) 策定, 国内通知は1998 発出. 2014-2016: E6(R2) addendum 追加, 2016.11 ステップ4. 2016 パブコメ外部コンソーシアムからの
0-表紙
openehr EHR openehr openehr CEN/ISO 13606 HL7 CDA Health Record An extract of an EHR Extract of EHR Multi document message Folder Composition (versions) Folder Composition (+/- versions) Document (Version
スライド 1
WEEE RoHS Supply Chain Management 10.29 1 2 3 4 WEEE WEEE RoHS RoHS TAC TAC Official Journal ( Official Journal ( 2003 2003 2 13 13 WEEE WEEE 9 2003 2003 12 12 31 31 RoHS RoHS 2004 2004 7 5 TAC TAC Work
秦野36.indb
LabCyte EPI-MODEL 24 を用いた JIS L 1918 繊維製品の皮膚一次刺激性試験 渡辺美香, 小林美和子, 生悦住茉友, 山影康次 Primary skin irritation test of textile products according to JIS L 1918 using LabCyte EPI-MODEL 24 Mika WATANABE, Miwako KOBAYASHI,
202
201 Presenteeism 202 203 204 Table 1. Name Elements of Work Productivity Targeted Populations Measurement items of Presenteeism (Number of Items) Reliability Validity α α 205 α ä 206 Table 2. Factors of
3-2
ダイアジノン (CAS no. 333-1-5) 試験管内試験結果 1. 試験項目ダイアジノンについて 下表に示す試験項目 ( 作用 ) を対象として 第 1 段階試験管内試験 ( レポータージーン試験 ) を実施した 試験対象とした作用モード エストロゲン 抗エストロゲン アンドロゲン 抗アンドロゲン 甲状腺ホルモン 抗甲状腺ホルモン 脱皮ホルモン その他 * P N N N - - - - P
アミヴィッド静注 CTD 第 2 部 2.1 第 2 部から第 5 部の目次 富士フイルム RI ファーマ株式会社
CTD 第 2 部 富士フイルム RI ファーマ株式会社 ( 空白ページ ) 2 第 2 部 ( モジュール 2): CTD の概要 ( サマリー ) ---------------------------------------------- 第 2 巻 2.2 緒言 2.3 品質に関する概括資料緒言 2.3.S 原薬 (AV-105, ) 2.3.S 原薬 ( フロルベタピル ( 18 F),
〈企業特集：検査機器・試薬・技術の新たな展開〉新規マイコプラズマ抗原検査キット—プロラスト®Myco
New immunochromatographic assay kit for Mycoplasma pneumoniae infection 'PRORAST Myco' Shohei Ohshima, Yasushi Shimada, Atsuko Minagawa, Kazuyuki Sugiyama and Yumiko Hirayama Mycoplasma pneumoniae infection
資料1－3
WPT (2017) ( ) *JST Center of Innovation ( 13- ) Last 5X * 16 8, 15 7, 14 6 METLAB 16 20, 15 18 WPT * IEEE MTTS Wireless Power Transfer Conference ( 11-, ) MTTS TC-26 (Wireless Energy Transfer and Conversion
Table 1. Assumed performance of a water electrol ysis plant. Fig. 1. Structure of a proposed power generation system utilizing waste heat from factori
Proposal and Characteristics Evaluation of a Power Generation System Utilizing Waste Heat from Factories for Load Leveling Pyong Sik Pak, Member, Takashi Arima, Non-member (Osaka University) In this paper,
t 492 t mg/l 30 mg/l BOD 95 OH = cm 3 / sec 25 8 OH /cm 3 12 = ph ph
2-1 200169 2740 CAS 110-49-6 1103 2- O H 3 C C O CH 2 CH 2 O CH 3 C 5 H 10 O 3 118.13 200168 2-1 99 2-1. 2 2, 3-65 2, 3 144145 45 o.c. 3 392 3 1.512.3 d19 1.009 2 4.07 = 1 30 Pa 0.23 mmhg20 2 4 log Pow0.10
ISO
ISO ISO ISO(International Standardization Organization) 135 ISO CD(Committee Draft) DIS(Draft for International Standard) FDIS(Final DIS) ISO ISO23500 2004.01.13 ANSI/AAMI RD52 2004.04.13 6 2004.08.09
1 [1, 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 12, 15] The Boston Public Schools system, BPS (Deferred Acceptance system, DA) (Top Trading Cycles system, TTC) cf. [13] [
![1 [1, 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 12, 15] The Boston Public Schools system, BPS (Deferred Acceptance system, DA) (Top Trading Cycles system, TTC) cf. [13] [](/thumbs/91/106628466.jpg "1 [1, 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 12, 15] The Boston Public Schools system, BPS (Deferred Acceptance system, DA) (Top Trading Cycles system, TTC) cf. [13] [")
Vol.2, No.x, April 2015, pp.xx-xx ISSN xxxx-xxxx 2015 4 30 2015 5 25 253-8550 1100 Tel 0467-53-2111( ) Fax 0467-54-3734 http://www.bunkyo.ac.jp/faculty/business/ 1 [1, 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 12, 15] The
THE INSTITUTE OF ELECTRONICS, INFORMATION AND COMMUNICATION ENGINEERS TECHNICAL REPORT OF IEICE.
THE INSTITUTE OF ELECTRONICS, INFORMATION AND COMMUNICATION ENGINEERS TECHNICAL REPORT OF IEICE. E-mail: {ytamura,takai,tkato,tm}@vision.kuee.kyoto-u.ac.jp Abstract Current Wave Pattern Analysis for Anomaly
2 The Bulletin of Meiji University of Integrative Medicine 3, Yamashita 10 11
1-122013 1 2 1 2 20 2,000 2009 12 1 2 1,362 68.1 2009 1 1 9.5 1 2.2 3.6 0.82.9 1.0 0.2 2 4 3 1 2 4 3 Key words acupuncture and moxibustion Treatment with acupuncture, moxibustion and Anma-Massage-Shiatsu
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FD. FD FD FD FD FD FD / Plan-Do-See FD FD FD FD FD FD FD FD FD FD FD FD FD FD JABEE FD A. C. A B .. AV .. B Communication Space A FD FD ES FD FD The approach of the lesson improvement in Osaka City University
http://www.who.int/ipcs/publications/ehc/en/index.html EHC 1 2 3 4 / EHC http://www.nihs.go.jp/dcbi/publist/ehchsg/ 1-8) WHO/IPCS CICAD (Concise Inter
3 [ ] Priority IARC JMPR 2004 10 Priority 1 Priority 1 Priority 2 Priority 3 Priority 1 1-1) CERI) http://www.cerij.or.jp/ceri_jp/koukai/sheet/sheet_indx4.htm http://www.safe.nite.go.jp/data/sougou/pk_list.html?table_name=hyoka&rank=sh
JISQ 原案（本体）
目次 ページ序文 1 1 適用範囲 1 2 引用規格 1 3 用語及び定義 2 4 力量要求事項 2 5 労働安全衛生マネジメントシステム審査員に対する力量要求事項 2 5.1 一般 2 5.2 OH&Sの用語, 原則, プロセス及び概念 2 5.3 組織の状況 2 5.4 リーダーシップ, 働く人の協議及び参加 2 5.5 法的要求事項及びその他の要求事項 2 5.6 OH&Sリスク,OH&S 機会並びにその他のリスク及びその他の機会
ODA NGO NGO JICA JICA NGO JICA JBIC SCP
ODA NGO NGO JICA JICA NGO JICA JBIC SCP - - NGO NGO NGO NGO NGO NGO Roger A Hart - Potuvil UGM UGM APU NGO APU APU NGO APU NGO NGO APU APU Matara NGO ODA NGO ODA http://www.jica.go.jp/partner/college/index.html#partnership
Radiation induced colour centres in vitreous systems Stevels, J.M. Published in: Yogyo Kyokaishi Gepubliceerd: 01/01/1967 Document Version Uitgevers PDF, ook bekend als Version of Record Please check the
,,.,,.,..,.,,,.,, Aldous,.,,.,,.,,, NPO,,.,,,,,,.,,,,.,,,,..,,,,.,
J. of Population Problems. pp.,.,,,.,,..,,..,,,,.,.,,...,.,,..,.,,,. ,,.,,.,..,.,,,.,, Aldous,.,,.,,.,,, NPO,,.,,,,,,.,,,,.,,,,..,,,,., ,,.,,..,,.,.,.,,,,,.,.,.,,,. European Labour Force Survey,,.,,,,,,,
1970). Baumol, W. J., Panzar, J. C. and R. D. Willig (1982); Contestable Markets and The Theory of Industry Structure, 1982. Caves, R. and M. E. Porter (1977); From entry barriers to mobility barriers:
Corning w In vivo w w w in vivo Create a More Natural Environment for Your Cells Costar ready-to-use 25 Falcon Corning BioCoat Falcon Corning BioCoat
Permeable Supports Selection Guide Transwell Falcon Corning w In vivo w w w in vivo Create a More Natural Environment for Your Cells Costar ready-to-use 25 Falcon Corning BioCoat Falcon Corning BioCoat
3 光毒性第三者評価報告書100924改
21 5 13 22 5 17 1 2 in vivo 24 in vivo 9 6 6 GLP 1 b 4 Acridine BMDM 4-t-butyl-4-methoxydibenzoylmethane CHD Chlorhexidine Bithionol CHD Bithionol in vivo in vivo b in vivo 70% b 5 in vitro 3T3-NRU 4 9
5 I The Current Situation and Future Prospects of the North Korean Economy presented at the 2014 Korea Dialogue Conference on Strengthenin
5 I. 3 1 1990 2 The Current Situation and Future Prospects of the North Korean Economy presented at the 2014 Korea Dialogue Conference on Strengthening North Pacific Cooperation organized by the East-West
) ,
Vol. 2, 1 17, 2013 1986 A study about the development of the basic policy in the field of reform of China s sports system 1986 HaoWen Wu Abstract: This study focuses on the development of the basic policy
Abstract 1 1 2 Abstract Fig. 1 Fig. 2 Fig. 3 Abstract 1 2 3 4 5 6 7 8 10 9 Abstract 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Abstract 1 2 3 4 Abstract 1 1 2 2 3 4 5 6 3 7 8 9 4 Abstract 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
ニュースレター10-1.indd
The Japanese Society of Immunotoxicology 101192005 aaaa 12 2005172021 1-1-1 Tel. 03-5841-8205 / Dr. R.H. Pieters () "Immunotoxicology of therapeutics associated with allergy and autoimmunity" 2005 In
1 Fig. 1 Extraction of motion,.,,, 4,,, 3., 1, 2. 2.,. CHLAC,. 2.1,. (256 ).,., CHLAC. CHLAC, HLAC. 2.3 (HLAC ) r,.,. HLAC. N. 2 HLAC Fig. 2
CHLAC 1 2 3 3,. (CHLAC), 1).,.,, CHLAC,.,. Suspicious Behavior Detection based on CHLAC Method Hideaki Imanishi, 1 Toyohiro Hayashi, 2 Shuichi Enokida 3 and Toshiaki Ejima 3 We have proposed a method for
はじめに
No.6, 397-408 (2005) Regional Integration East Asian Community Vision HORIUCHI Hiroshi Nihon University, Graduate School of Social Culture Studies In an effort to pursue the ambitious aim of laying the
平成１３年度内分泌攪乱化学物質のヒトへの健康影響調査研究報告書
. 1,3 4 5. 1 2 NB-1 MCF7 MEIC 1-3 4-6 NB-1 JCRB Japan Cancer Research Bank MCF ATCCAmerican Type Culture Collection 2 19994 212 11 PVDF.22µm 8 2 11 4 4 3 5 1 4 cellsml -1 96 4,6 NB-1 48 MCF7 24 4 5 48
Title 外傷性脊髄損傷患者の泌尿器科学的研究第 3 報 : 上部尿路のレ線学的研究並びに腎機能について Author(s) 伊藤, 順勉 Citation 泌尿器科紀要 (1965), 11(4): Issue Date URL
Title 外傷性脊髄損傷患者の泌尿器科学的研究第 3 報 : 上部尿路のレ線学的研究並びに腎機能について Author(s) 伊藤, 順勉 Citation 泌尿器科紀要 (1965), 11(4): 278-291 Issue Date 1965-04 URL http://hdl.handle.net/2433/112732 Right Type Departmental Bulletin Paper
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1 2006 msv 2 2011 3 CT 2011 10mSv 10 40mSv 4 2012 217mSv 5 (CT) 2012 50 60mSv 6 2012 510mSv BRCA25 310 10mSv3% BRCA60-280% 3 5m Sv 1m Sv 12% . http://www.rea.or.jp/ire/pdf/report4.pdf 1.10 20 SMR 1.00
Microsoft PowerPoint - 化学物質の安全性管理に関するシンポジウム講演資料修正後
化学物質の安全性管理に関するシンポジウム化学物質安全性管理の新展開 化学物質の発がん性評価に関する最新動向 西川秋佳 国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター 本講演の内容は個人的意見です 2017/2/10 1 1. 国際動向 World Health Organization/ International Agency for Research on Cancer Organisation
橡最終原稿.PDF
GIS Simulation analysis of disseminate of disaster information using GIS * ** *** Toshitaka KATADAJunsaku ASADA and Noriyuki KUWASAWA GIS GIS AbstractWe have developed the simulation model expressing the
CAS NC(CH 2 ) 4 CN 1,4- C 6 H 8 N c.c d = Pa
1 200117 21512 CAS 111693 110 NC(CH 2 ) 4 CN 1,4- C 6 H 8 N 2 108.14 1 99 2-1. 2 1 295 159 c.c. 550 3 1.7-4.9 20 d 0.965 4 3.73 = 1 0.3 Pa 0.002 mmhg20 2 log Pow-0.32 m/z 41, 1.0 68 0.54 54 0.43 4 Koc9-16
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東京健安研セ年報 Ann. Rep. Tokyo Metr. Inst. Pub. Health, 63, 131-136, 212 皮膚感作性試験代替法 h-clat の有用性の検討 小野恭司 ac, 山口敦美 b, 中村義昭 a, 栗田雅行 a, 高野伊知郎 c, 中江大 d e, 永山敏廣 動物福祉の観点から動物実験に対する見直しが図られてきており, 皮膚感作性試験においては動物実験代替法としてヒト細胞株活性化試験
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-1- -2- -3- -4- -5- -6- -7- -8- -9- -10- -11- -12- -13- -14- -15- -16- -17- -18- -19- -20- -21- -22- -23- -24- -25- -26- -27- -28- -29- -30- -31- -32- -33- -34- -35- -36- -37- -38- -39- -40- -41- -42-
Bull. of Nippon Sport Sci. Univ. 47 (1) Devising musical expression in teaching methods for elementary music An attempt at shared teaching
Bull. of Nippon Sport Sci. Univ. 47 (1) 45 70 2017 Devising musical expression in teaching methods for elementary music An attempt at shared teaching materials for singing and arrangements for piano accompaniment
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13 1 71 71 71 71 7 1 7 1 7 1 7 1 71 71 71 71 71 71 7 (1 71 71 71 7 1 71 7) 1 7 1 71 71 71 71 71 71 7 1 71 7 1 7 1 71 71 71 71 7 1 71 71 71 71 71 71 71 7 1 71 71 71 71 7, 1 71 71 71 71 71 71 7 1 7 1 71
Frequently Asked Questions (FAQ) About Sunsetting the SW-CMMR
SW-CMM FAQ(Frequently Asked Questions) SEI Frequently Asked Questions (FAQ) About Sunsetting the SW-CMM The SEI Continues Its Commitment to CMMI SEI SEI SEI PDF WWW norimatsu@np-lab.com 2002/11/27 SEI
製品を支える先端環境技術
Cutting-edge Environmental Technology for Manufacturing Processes 竹内文代 野口道子 尾崎光男 木村浩一 あらまし VOC VOC ICT ICT 80VOC2- DEHP RoHS FT-IR 11 wt Abstract Manufacturing capabilities (monozukuri ) today cannot be
（案とれ） 通知案1
薬生発 1219 第 11 号 平成 30 年 12 月 19 日 各都道府県知事殿 厚生労働省医薬 生活衛生局長 ( 公印省略 ) 管理医療機器の認証基準に関する取扱いについて ( その 2) 医薬品 医療機器等の品質 有効性及び安全性の確保等に関する法律第 23 条の2の 23 第 1 項の規定により厚生労働大臣が基準を定めて指定する医療機器 ( 平成 17 年厚生労働省告示第 112 号 以下
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