肝炎情報センターB型肝炎120120事後資料.pptx

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さやなひがき
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1 2012 年 1 月 20 日平成 23 年度都道府県肝疾患診療連携拠点病院医師向け臨床検査技師向け研修会 B 型肝炎最近の話題小池和彦東京大学大学院医学系研究科消化器内科学

2 1. イントロ : おさらい " a. B 型肝炎ウイルス " b. B 型肝炎の病態 " 2. B 型肝炎の最新治療 (AASLD2011などから)" 3. B 型肝炎と肝細胞癌 " 4. B 型肝炎と遺伝子型 " 5. B 型肝炎ワクチンのこと

3 A (1973) E (1984) 経口感染一過性 B (1964) D (1977) C (1988) 血液感染慢性化肝炎ウイルス

4 肝細胞癌 : 背景肝疾患の割合 100%! 90%! 80%! 70%! 60%! nbnc HBV(+) 50%! 40%! 30%! 20%! 10%! 0%! ! ! ! ! 2010-! 東京大学消化器内科 n=3,550 HCV(+)

5 B 型肝炎ウイルス (HBV) Hepadnavirus Hepa dna 肝 DNA Dane particle φ 42 nm HBsAg family Hepadnaviridae 二本鎖 DNA ウイルスエンベロープをもつ逆転写酵素 (RT) を利用する DNA ウイルスにしては変異が多い

6 HBV 感染症世界で約 4 億人が慢性キャリア状態 (cf. HCV 約 1.7 億人 ) 日本では推定 140 万人が慢性キャリア状態血液感染 ( 母児感染 STD) で感染一過性感染と持続感染とがある急速な肝不全への進行がある肝細胞癌の合併 WHO HP より!

7 HBV キャリア数 ( 日本 ) 日本の HBV キャリアは約 130~150 万人 ( 全人口の約 1%) (%) : 日赤における HBs 抗原スクリーニング開始 1986: HBV 母児感染防止事業開始 1995: Nation-wide prevention 1999: 日赤による献血 HBV-DNA スクリーニング開始日赤血液センター初回献血者 ~ ,485,648 人 2000 年時点の年齢に換算 2.0 日本における HBs 抗原陽性率平均 :0.63% 1.0 平均 :0.02% ( 歳 ) ( 厚生労働省肝炎疫学班報告書 2006)

8 HBV を体内から排除することは困難である 1. B 型急性肝炎後に HBV はいつまでも検出される! 2. HBs 抗原陰性献血ドナー (HBs 抗原陰性化 HBV キャリア ) からの輸血後 B 型肝炎 3. 抗がん剤治療後等の de novo B 型肝炎の存在 ( 楠本先生ご講演 )! 4. HBs 抗原陰性 /HBc 抗体陽性ドナーからの生体肝移植後の HBV 感染成立 (Marusawa H, et al. Hepatology 2000)

9 B 型急性肝炎の経過潜伏期 HBs 抗原 1-6 ヶ月臨床症状 ( 黄疸食欲低下全身倦怠感 ) ALT HBV DNA HBs 抗体 ( 月 ) Yotsuyanagi H et al. Hepatology 1998

10 献血者 (anti-hbc positive) B-AH 後 (recovery phase) X 10 3 GE/ml 10 3 GE/ml C Supernatant Pellet HBc 抗体陽性献血者の HBV-DNA のレベルは " 急性肝炎治癒後の患者と同程度である Yotsuyanagi H et al. Transfusion 2001

11 急性肝炎では治癒後も肝臓における HBV 産生は持続しているがウイルス特異的 CTL によりコントロール ( 封じ込め ) されている (CTL>HBV) キャリアでは CTL<HBV の状態が続くと考えられる CTL" ALT" HBV DNA"

12 HBV を体内から排除することは困難である 1. B 型急性肝炎後に HBV はいつまでも検出される! 2. HBs 抗原陰性献血ドナー (HBs 抗原陰性化 HBV キャリア ) からの輸血後 B 型肝炎 3. 抗がん剤治療後等の de novo B 型肝炎の存在 ( 楠本先生 )! 4. HBs 抗原陰性 /HBc 抗体陽性ドナーからの生体肝移植後の HBV 感染成立 (Marusawa H, et al. Hepatology 2000)

13 輸血後肝炎日赤では NAT (nucleic acid test) 法で HBV,HCV,HIV をスクリーニングしている 20 人分をまとめて (RT)PCR 感染後約 2 週間で検出可能となる輸血後 C 型肝炎はほぼゼロとなっている輸血後 HIV 感染症は身に覚えのある人の献血が問題 (window 期 ) 輸血後 B 型肝炎が一番難しい window 期ではなくウイルス量の減少したキャリアが問題 HBs 抗原陰性化例からの献血

14 B 型慢性肝炎治療の現実的な目標 HBV を体内から排除することは困難である肝硬変 ( 肝不全 ) 肝細胞癌による致死的合併症を防ぐそのために致死的合併症を防ぐレベルに HBV 増殖を抑える必要がある

15 ウイルス DNA の存在様式 " Form I: covalently-closed circular (ccc) DNA (super-coiled DNA ともいう )! cccdna! Form II: relaxed circular DNA (nick が入った DNA; fully intact with both strands uncut, but has been enzymatically "relaxed" (supercoils removed))!! Form III: linear DNA (B 型肝炎の場合には natural には存在しない )! F II F I (cccdna) pregenomic RNA 逆転写 DNA

16 HBV の増殖サイクル HBV 粒子肝細胞 cccdna 逆転写中間体 RNA mrna 被包化核 pgrna プレゲノム RNA Koike K" Univ of Tokyo

17 B 型肝炎ウイルスゲノム (gtc) HBsAg mrna (PreS±) Pregenomic RNA X-gene RNA Beck J & Nassal M 2007 Koike K! Univ of Tokyo

18 HBV RNA encapsidation signal epsilon (ε) この HBV 増殖中間体 RNA の 5 末端近くの ε 構造 (the bulge, upper stem and tri-loop) と HBV の DNA ポリメラーゼが相互作用してコア ( ヌクレオカプシド ) 粒子の中に取込まれる Beck J & Nassal M 2007

19 B 型肝炎の自然経過 ( 病態別 ) %/ 年肝細胞癌 HBe 抗体陽性無症候性キャリア多く (80 85%)! は無症候性! キャリアとなる %/ 年 %/ 年 HBV 感染垂直感染 " 乳幼児期水平感染 90%! <10%! HBV 持続感染 " (HBe 抗原陽性無症候性キャリア ) 慢性肝炎肝硬変ウイルス排除治癒約 10%! 2%/ 年日本肝臓学会編慢性肝炎の治療ガイド 2008 より ( 一部改変 )!

20 REVEAL-HBV study 登録時点の HBV DNA 量で層別した肝硬変発症率肝硬変累積発症率 (%)" 肝硬変累積発症率 (n=3,582)" 40" 30" 20" 10" ベースライン HBV DNA 量, copies/ml" 10 6 (n=602)" 10 5 <10 6 (n=333)" 10 4 <10 5 (n=628)" 300 <10 4 (n=1,150)" <300 (n=869)" Log rank test of trend! p<0.001! 36.2%" 23.5%" 9.8%" 5.9%" 4.5%" Relative Risk" (95% CI)! 9.8 ( )! 5.9 ( )! 2.5 ( )! 1.4 ( )! 1.0 (ref)! 0" 0" 1" 2" 3" 4" 5" 6" 7" 8" 9" 10" 11" 12" 13" 年 Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130; !

21 日本における B 型慢性肝炎治療の歴史強力ネオミノファーゲンC 発売 (1948 年 ) ウルソデオキシコール酸発売 (1962 年 ) ステロイド離脱療法の報告 (1979 年 ) 小柴胡湯発売 (1986 年 ) 1940 年代 1960 年代 1980 年代 Year 経口抗ウイルス薬の時代エンテカビル発売アデホビル発売ラミブジン発売インターフェロン発売 (1985 年 )

22 インターフェロンと核酸アナログ (NA) 製剤メリットデメリット IFN 免疫賦活作用をもつ投与中止が容易である有効例では治療中止後も効果が持続する耐性ウイルス出現はない非経口投与である発熱などの副作用が必発であるジェノタイプにより有効性が異なる核酸アナログ経口投与である副作用がほとんどない強力なウイルス増殖抑制投与中止が困難なことが多い治療中止後の再燃が高頻度である耐性ウイルスが出現する投与中断や耐性の出現により時に致死的な増悪をきたす

23 経口抗ウイルス薬一般名ラミブジンアデホビルエンテカビル商品名ゼフィックスヘプセラバラクルード販売開始日 2000 年 11 月 2004 年 12 月 2006 年 9 月構造式 1 日量 100mg 10mg 0.5mg( 未治療例 ) 1.0mg( ラミブジン耐性例 ) 特徴高い耐性発現率ラミブジン耐性に効果あり腎毒性強い抗ウイルス効果低い耐性発現率

24 HBV の増殖サイクル HBV 粒子肝細胞中間体 RNA 核 cccdna 逆転写 mrna 被包化 pgrna プレゲノムRNA インターフェロン逆転写酵素阻害薬ラミブジンアデフォビルエンテカビル Koike K" Univ of Tokyo

001" -5.4! -4.5! -5.0 p<0.001" エンテカビル 0.5mg/day! ラミブジン 100mg/day! (Log10 copies/ml)!

25 海外 PⅢ 試験における HBV DNA 平均変化量 HBV DNA 平均変化量 (48 週 ) ヌクレオシド未治療 HBe 抗原 (+) 例 1)! ヌクレオシド未治療 HBe 抗原 ( ) 例 2)! (n=354) (n=355) (n=325) (n=313) H B V D N A 平均変化量 -6.9 p<0.001" -5.4! -4.5! -5.0 p<0.001" エンテカビル 0.5mg/day! ラミブジン 100mg/day! (Log10 copies/ml)! 1) Chang, TT et al.: N Engl J Med 354(10): , ) Lai, CL et al.: N Engl J Med 354(10): , 2006;!

0001 94 77 36 39 ETV 48 週 1) LVD ETV 96 週 2) LVD ETV 48 週 3) LVD ETV 96 週 4) LVD PCR 法による HBV DNA 量が検出限界 (300copies/mL) 未満 1) Chang, TT et al.

26 海外 PⅢ 試験におけるHBV DNA 陰性化率ヌクレオシド未治療 HBe 抗原 (+) 例エンテカビル 0.5mg/day (n=354) ラミブジン 100mg/day (n=355) ヌクレオシド未治療 HBe 抗原 (-) 例エンテカビル 0.5mg/day (n=325) ラミブジン 100mg/day (n=313) (%) 67 p<0.001 p< (%) p < p < ETV 48 週 1) LVD ETV 96 週 2) LVD ETV 48 週 3) LVD ETV 96 週 4) LVD PCR 法による HBV DNA 量が検出限界 (300copies/mL) 未満 1) Chang, TT et al.: N Engl J Med 354(10): , ) Chang, TT et al.: J Gastroenterol Hepatol 21(S2), abst #52, ) Lai, CL et al.: N Engl J Med 354(10): , 2006; 4) Shouval, D et al.: J Hepatol 44(S2), abst #45, 2006;

27 核酸アナログ製剤耐性変異 POL/RT" I(G)" II(F)" A" B" C" D" E" ラミブジン耐性 1) rta181v/t " rtm204v/i/s" (YMDD)" アデホビル耐性 2) rta181v/t" rtn236t" " エンテカビル耐性 3) " "rtl180m " rtm204v/i" " rtm250i/v" " "rti169t rts202g/c" " "rtt184s/a/i/l " "" Adapted from Locarnini S, et al. Hepatol Int. 2008;2: Locarnini S, et al. Antivir Ther. 2007;12;H Fournier C & Zoulim F. Clin Liv Dis. 2007;11; EASL Clinical Practice Guidelines Panel. J Hepatol. 2009;50: Heathcote J, et al. 59th AASLD, Oct 31-Nov , San Francisco, USA. Oral Presentation 158. Marcellin P, et al. 59th AASLD, Oct 31-Nov , San Francisco, USA. Oral Presentation 146. Locarnini S, et al. Hepatol Int. 2008;2: !

28 ラミブジン耐性例におけるエンテカビルの遺伝学的障壁 < ラミブジン耐性例にエンテカビルを使用した場合 > 野生型ウイルス LVD 耐性ウイルス ETV 耐性ウイルス 180 ラミブジン 204 次にエンテカビル 184 または 202 またはあと 1 ヵ所のアミノ酸変異で耐性を獲得 US Prescribing Information : Epivir-HBV (2004), Hepsera (2006 年 8 月 ), Baraclude (2006 年 7 月 )

29 薬剤耐性による clinical benefit の減少 Patients with disease progression (%)! The implications of antiviral resistance in cirrhotic patients " 25 Placebo (n = 215)" 20 M204I/V mutations (n = 209, 49%) " 21%" Wild type (n = 221)" 15 13%" %" Time after randomisation on LVD (months)! Liaw YF, et al. N Eng J Med 2004;351: "

30 日本の HIV 感染症における HBV 重複感染 2007 年エイズ拠点病院アンケート調査推定感染経路 HIV 感染者受診数 ( 全体に占める割合 ) 血液製剤 508 (8.5%) 麻薬覚醒剤注射同性間性交渉その他異性間性交渉 23 (0.4%) 3213 (53.6%) 2254 (37.5%) 総計 5998 (100%) 血清 HBs 抗原陽性者数 ( 経路別 HIV 感染者受診者数中の割合 ) 30 (5.9%) 3 (13.0%) 267 (8.3%) 77 (3.4%) 377 (6.3%) 肝障害合併症例数 ( 経路別血清 HBs 抗原陽性者数中の割合 ) 12 (40.0%) 2 (66.7%) 86 (32.2%) 22 (28.6%) 122 (32.4%) Koike K, et al., Hepatol Res 2008;38: !

31 HBV 感染合併 HIV 感染例における肝障害の実態調査対象症例班員各施設から報告のあったHBV 持続感染 252 例男性 243 例女性 9 例初診時平均年齢 39.5±5.6( 歳 ) HIV 推定感染経路血液製剤 14 (6.1%) MSM 186 (80.9%) Heterosexual 24 (10.4%) IVDU 2 (0.9%) その他 4 (1.7%) HBV 陽性判明時平均年齢 44.0±9.7( 歳 ) 判明後平均観察期間 3.9±4.1( 年 ) 急性肝炎での発見 21 例 (8.3%)

32 HBV Genotype Total 血液製剤 MSM Hetero sexual A 58 (79%) 57 (98%) 1 B 3 3 IVDU Others C 7 7 D 1 1 F 1 1 A/G 1 1 H 3 3 Total (96%) 1

33 B 型急性肝炎診断時には HIV 検査を忘れずに ELISA 確認検査 (WB, HIV-RNA) ラミブジンアデフォビルエンテカビルのいずれも抗 HIV 活性をもち単剤で用いると HAART 薬への耐性を生じる可能性あり

34 B 型肝炎治療 2012 インターフェロン (IFN):!drug-free の可能性! Natural-IFN-α (HBeAg+)! IFN-β(HBeAg+)! PEG-IFN-α2a! NA (RTI):!!!!QOL 良好! ラミブジン (LAM)! アデホビル (ADV)! エンテカビル (ETV)! ( テノホビル ) (TDF)!

35 HIV 感染症の治療多剤併用抗レトロウイルス療法 (highly-active antiretroviral therapy: HAART) インテグラーゼ阻害薬エイズ治療研究開発センターホームページより

36 HBV の増殖サイクル Entry Inhibitor HBV 粒子肝細胞 APOBEC3 cytidine deaminases Zinc Finger Protein" (DHBV) 中間体 RNA 核 cccdna 逆転写 mrna 被包化 pgrna プレゲノムRNA インターフェロン逆転写酵素阻害薬ラミブジンアデフォビルエンテカビル Koike K" Univ of Tokyo

37 B 型肝炎における肝発癌のリスクファクター年齢 (>50 歳 ) 性別 ( > ) 肝硬変で多い HBe 抗原 / 抗体 HBe 抗体陽性 67% 陰性 33% n=1,209" 日本肝癌研究会第 11 回全国原発性癌追跡調査報告しかし若年線維化の軽い例での発癌が C 型肝炎に比較すると多い血中 HBV-DNA 量

38 REVEAL-HBV study 登録時点の HBV DNA 量で層別した肝細胞癌発症率肝細胞癌累積発症率 (%)" 肝細胞癌累積発症率 (n=3,653)" 16" 14" 12" 10" 8" 6" 4" 2" 0" ベースライン HBV DNA 量, copies/ml" 10 6" 10 5 <10 6" 10 4 <10 5" 300 <10 4" <300" 0" 1" 2" 3" 4" 5" 6" 7" 8" 9" 10" 11" 12" 13" 年 14.89%" 12.17%" 3.57%" 1.37%" 1.30%" Relative Risk" (95% CI)! 10.7 ( )! 8.9 ( )! 2.7 ( )! 1.0 ( )! 1.0 (ref)! Chen C-J, et al. JAMA. 2006;295:65-73.!

7" LGE/mL" 正常化 " 3 年以上持続 0" 13" 50IU" 間歇的上昇 21" 13" 3.7" LGE/mL" 間歇的上昇 9" 9" 50IU" 持続異常 21" 16" 3.7" LGE/mL" 持続異常 39" 17" Chi-square test: P =0.022!

39 HBV 肝硬変における ALT の経過 HBV DNA の経過と肝発癌との関連年齢性を一致させた発癌例非発癌例の症例対象研究 ALT 経過中発癌の有無 " HBV-DNA 経過中発癌の有無 " 観察終了までの " ALT の経時的変動発癌あり " N=48 " 発癌なし " N=48" 観察終了までの " HBV-DNA の経時的変動発癌あり " N=48 " 発癌なし " N=48" 50IU" 持続正常 2" 4" 3.7" LGE/mL" 持続正常 0" 9" 50IU" 正常化 " 3 年以上持続 4" 15" 3.7" LGE/mL" 正常化 " 3 年以上持続 0" 13" 50IU" 間歇的上昇 21" 13" 3.7" LGE/mL" 間歇的上昇 9" 9" 50IU" 持続異常 21" 16" 3.7" LGE/mL" 持続異常 39" 17" Chi-square test: P =0.022! Chi-square test: P < 0.001! 対象方法抗ウイルス療法を受けていない連続する B 型肝硬変 160 例中肝細胞癌発症の 48 例と年齢性を一致させた! 48 例のケースコントロールスタディ平均追跡期間 11.7 年 Ikeda K et al. Intervirology. 2003;46: !

40 B 型肝炎への抗ウイルス療法では ( たとえ耐性株が出現しても ) 肝がん発生抑制作用が認められる Matsumoto A., et al., Hep Res 2005! Liaw Y-.F., et al NEJM 2004!

41 B 型肝炎における肝発癌機序 B 型肝炎における肝発癌機序はまだ完全に解明されていないが以下の 3 つが関連すると考えられている 1. HBx 蛋白による細胞増殖腫瘍化 (HBx transgenic mouse など ) 2. 肝癌細胞における宿主遺伝子への HBV ゲノムの integration( 組込み ) 3. 持続炎症による肝細胞死再生と加齢による遺伝子変異これら 3 つの因子に共通することであるが B 型肝炎ウイルスのウイルス量が多いと発癌の可能性が増大する

42 HBV 遺伝子型と肝癌! Gastroenterology 2001;120:1564.!

43 B 型慢性肝炎における最近のジェノタイプ分布 - 関東地方における分布状況 - 東京大感染症内科 1) 消化器内科 2) 聖マリアンナ医大消化器肝臓内科 3) 清川病院肝臓病研究センター 4) 山田典栄 1, 3, 4) 四柳宏 1) 安田清美 4) 奥瀬千晃 3) 鈴木通博 3) 小池和彦 2)

44 B-AH における HBV genotype の分布 (1994 年 ~2010 年 6 月 ) 100% 90% n = 32 n = 38 n = 54 n = % 80% 70% 56.3% 52.6% 35.2% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 山田典栄他 % 34.4% 36.8% 51.9% thers GTC GTB GTA (n=174) Geno A: p= p= p=0.0032

45 対象 l 首都圏 3 施設 l 2007 年 ~2011 年 5 月 l 初診患者で HBV キャリアと診断した症例中 genotype を判定し得た 71 例 l B-AH と診断された症例は除外山田典栄他 2011

46 新規 HBV キャリアにおける HBV genotype の分布 (2007 年 ~2011 年 5 月 ) 2.8% 7.0% 14.1% 76.1% GTA GTB GTC GTD (n=71) 山田典栄他 2011

47 新規 HBV キャリアにおける HBV genotype の分布 ( 年齢別 ) 5.0% 10.0% 10.0% 75.0% 3.2% 77.4% 19.4% GTA GTB GTC GTD 39 歳以下 (n=40) 40 歳以上 (n=31) 山田典栄他 2011

48 新規 B-CH の genotype 別臨床背景 GTA GTB GTC (n=5) (n=10) (n=54) 男性 / 女性 (% 男性 ) 2/3 (40.0) 4/6 (40.0) 29/25 (53.7) 年齢 35.6 (27-52) 43.1 (25-61) 41.2 (17-68) 感染経路母子感染 0 (0%) 3 (30.0%) 31 (57.4%) 父子感染疑い 0 (0%) 0 (0%) 4 (7.4%) Sexual contact 2 (40.0%) 0 (0%) 0 (0%) 輸血疑い 0 (0%) 0 (0%) 1 (1.9%) 不明 3 (60.0%) 5 (50.0%) 18 (33.3%) 山田典栄他 2011

Genotype A HBV による B-CH の詳細症例初診時年齢施設初診年性感染経路受診契機初診時病態経過 1 32 A 07 M 不明 1 年半通 2006 年の健診で指摘過去の院後通献血時は指摘なし HBeAg(+)CH 院自己中断 2 35 A 09 F 不明 2008 年の健診で指摘 HBeAb(+) AsC 経過観察中 3 27 B 09 F 4 32 C 10 F

49 Genotype A HBV による B-CH の詳細症例初診時年齢施設初診年性感染経路受診契機初診時病態経過 1 32 A 07 M 不明 1 年半通 2006 年の健診で指摘過去の院後通献血時は指摘なし HBeAg(+)CH 院自己中断 2 35 A 09 F 不明 2008 年の健診で指摘 HBeAb(+) AsC 経過観察中 3 27 B 09 F 4 32 C 10 F sexual contact ( 特定パートナー ) sexual contact ( 特定パートナー ) ETV 開始他院よりCH-Bとして紹介後 HBs 抗 2009 年 2 月にAH-Bの既往あり HBeAg(+)CH 原陰性化他院より CH-B として紹介 2009 年 1 月に AH-B の既往あり HBeAg(+)CH 他院にて IFN 治療後 ETV 内服中 5 52 A 11 M 不明他院よりCH-Bとして紹介 ETV 内服 RAに対しPSL MTX 治療中 HBeAg(+)CH 中山田典栄他 2011

50 首都圏における新規 HB キャリア中の GTA の割合は約 7% であり増加傾向にある GTA は 30 歳代以下の若い世代における HBV キャリアの 10% を占める GTA の感染経路は sexual contact または不明であり成人初感染からの慢性化が疑われる今後さらに GTA による成人初感染からの HBV キャリアが増加すると予測されるため早急な UV の導入が望まれる山田典栄他 2011

B 型肝炎の予防血液感染なので通常の職場での感染は起こらない医務室などでは血液の取り扱いに注意針刺しの回避 STI(sexually transmitted infection; 性感染症 ) としての認識が必要である Universal vaccination( 全国民への HB

51 B 型肝炎の予防血液感染なので通常の職場での感染は起こらない医務室などでは血液の取り扱いに注意針刺しの回避 STI(sexually transmitted infection; 性感染症 ) としての認識が必要である Universal vaccination( 全国民への HB ワクチン接種 ) が必要なのか? 標準予防策 (standard precaution) HB ワクチン : 効果と安全性の高いワクチンか月の 3 回接種によって 90 95% が HBs 抗体 ( 防御抗体 ) を獲得する不反応者 ( 抗体ができない人 ) は >50 歳で多い

52 HBV 感染は急性肝炎慢性肝炎を問わず生涯持続する 1. したがって感染既往者からの臓器 ( 特に肝 ) 移植でレシピエントに HBV が感染する危険性が高い 2. 白血病などの悪性腫瘍で抗がん剤治療を受けた時に眠っていた HBV が目を覚まして劇症肝炎を起こすことがある (de novo B 型肝炎 )

countries or 2%) HepB* vaccine not introduced (16 countries or 8%) 4 countries introduced HepB in adolescent

53 HB ワクチンを導入している国々とそのカバー率 177 countries (92%)introduced in national infant immunization schedule HepB3 80% (138 countries or 71%) HepB3 < 80% (36 countries or 19%) HepB vaccine introduced but no coverage data reported (3 countries or 2%) HepB* vaccine not introduced (16 countries or 8%) 4 countries introduced HepB in adolescent immunization schedule (Croatia, Hungary, Slovenia, Switzerland) Source: WHO/UNICEF coverage estimates , July 2009

54 肝臓学会役員評議員へのアンケート調査 (2009 年肝臓学会総会時 )

55 HB ユニバーサルワクチンに関するアンケート結果 2011 年 6 月肝臓学会総会時四柳宏田中靖人溝上雅史他肝臓印刷中 2012

56 1 ユニバーサル HB ワクチンの導入に関して 2% 賛成反対 98% どちらでもない n=86 ( 四柳宏他肝臓 2012) 導入反対の回答はなかった

57 2 ユニバーサル HB ワクチンの接種対象者 21% 乳幼児のみ 6% 青少年のみ 73% 乳幼児及び青少年乳幼児青少年の双方を対象とすべきとの考えが 4 分の 3 であった ( 四柳宏他肝臓 2012)

58 4 乳幼児の接種時期の変更は 37% 2% 16% 45% 必要ない必要であるどちらでもよいその他具体的なデータがあれば厚生省方式と国際方式の違いが十分に理解されていない ( 四柳宏他肝臓 2012)

59 6 HBs 抗体価低下の際にブースターは必要か 19% 必要である 37% 不要である 44% どちらとも言えない抗体価による追跡結果によるブースターは必要ではないと考える先生が多い ( 四柳宏他肝臓 2012)

60 Open issues in HBV research HBV 感染時の肝細胞のレセプターは何か?! What is the receptor for HBV infection?! どうして持続感染化するのか?! How HBV causes persistent infection?! 無症候性キャリアが肝炎を発症する機序は?! How hepatitis develops in persistent carriers?! 逆転写酵素阻害薬以外の抗 HBV 薬は?! Anti-HBV drugs other than RTI? B 型肝炎における肝発癌機序は?! What is the mechanism of hepatocarcinogenesis?! 20 年前から進歩していない

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BA_kanen_QA_zenpan_kani_univers.indd その他 B 型肝炎 15% C 型肝炎 68% 41 706 168 66 19 12 肝にはのか脂肪肝のでる () というもりまのくい肝の肝細胞のなかに脂肪のくがこなにたまっいま類洞正常な肝臓腸管からの栄養や不要物が流れていく肝細胞正常な肝臓脂肪肝の始まり類洞腸管からの栄養や不要物が流れていく類洞過剰な脂質糖質の流入肝細胞肝細胞のなかに中性脂肪がたまり始める