もくじこれまでの流れと背景 Introduc1on Methods Results Discussion Editorial まとめ批判的吟味

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あゆみいちぬの
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1 The new england journal of medicine original article Lower versus Higher Hemoglobin Threshold for Transfusion in Septic Shock Lars B. Holst, M.D., Nicolai Haase, M.D., Ph.D., Jørn Wetterslev, M.D., Ph.D., N Engl J Med Oct 9;371(15): 慈恵 ICU 勉強会 2014/11/11 松井宏樹

2 もくじこれまでの流れと背景 Introduc1on Methods Results Discussion Editorial まとめ批判的吟味

3 これまでの流れと背景 15 年前カナダの研究グループが TRICC というトライアルを発表 Hb<7g/dl で輸血を開始すべきという基盤を作った (7g/dl vs 10g/dl で比較 ) A All Patients 100 Survival (%) Liberal- transfusion 10g/dl strategy Restrictive- transfusion 7g/dl strategy 30 日以内の生存率カプランマイヤー曲線 p=0.10 7g/dl 10g/dl P= 日死亡率 18.7% 23.3% P=0.10 Days Hébert PC, et al. A mulhcenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in crihcal care. N Engl J Med 1999; 340:

4 これまでの流れと背景敗血症患者でも Hbが低下し赤血球輸血が必要となる場面が多いしかしHb 濃度がいくつになったら輸血を開始するのが良いかというしきい値は未だに定められていない

5 Introduc1on 2012 年 Surviving Sepsis Campaign では治療を開始し最初の 6 時間は Ht>30% を保つことその後は Hb が 7g/dl を下回らないように輸血を行い Hb 7 9g/dl を目標値とすることとしているが根拠は少なく臨床医はこれに従わずに輸血を行っていることが多い

6 Introduc1on 2014 年に発表された ProCESS という論文でも高い Hb を目標として輸血することへ疑問を投げかけている ( 勉強会 )

7 ProCESS Introduc1on Protocol- based EGDT 群 vs. protocol- based standard therapy 群 vs. usual care 群で 60 日死亡率を比較 Protocol-based EGDT Protocol-based standard therapy Usual care A Cumulative In-Hospital Mortality to 60 Days Mortality (%) P=0.52 by log-rank test 輸血 No. at Risk Protocol-based EGDT Protocol-based standard therapy Usual care Days 死亡率に有意な差は認められなかった The ProCESS InvesHgators. A randomized trial of protocol- based care for early sephc shock. N Engl J Med 2014;370:

8 The new england journal of medicine original article Lower versus Higher Hemoglobin Threshold for Transfusion in Septic Shock Lars B. Holst, M.D., Nicolai Haase, M.D., Ph.D., Jørn Wetterslev, M.D., Ph.D., N Engl J Med Oct 9;371(15):

9 Introduc1on 今までの研究では輸血が死亡率を上昇させるという報告がある一方で死亡率を改善させるという研究もある今回敗血症性ショックで ICU 入室した患者に対し輸血を低閾値で行う群 vs. 高閾値で行う群で比較を行った

10 Methods 患者 : デンマークスウェーデンノルウェーフィンランドの 32 の ICU から集められたデザイン : 他施設並行群間試験期間 :2011 年 12 月 2013 年 12 月ランダム化 : コンピュータを使ってランダム化盲検化 : 部分盲検化対象 :18 歳以上の敗血症性ショックの診断基準を満たす ICU 入室患者 Hb<9g/dl の者

11 Methods 介入 :18 歳以上の敗血症性ショックの診断基準を満たす ICU 入室患者に対し低閾値群 Hb<7g/dl で輸血を行う高閾値群 Hb<9g/dl で輸血を行う Hb 濃度は輸血が 1 単位終わったところまたは新たな輸血が始まるところで測定する介入は ICU にいる間ずっと行う ( ただし最大 90 日まで ) 致死的な出血や虚血を起こした場合 ECMO を使用しなければいけない場合には医師の判断で自由に輸血を行える ICU での輸血以外のすべての介入を医師の判断で行える

12 Methods Primary endpoint 1.90 日以内の死亡率 Secondary endpoint 1. 昇圧剤の使用人工呼吸器の使用腎代替療法の有無 * それぞれ 5 日目 14 日目 28 日目に判定 2. 重篤な副作用の出現数 3. 虚血性イベントの発生数 *AMI 腸管虚血脳虚血肢虚血 4. 昇圧剤人工呼吸器腎代替療法を行わなかった比率

13 Methods サンプルサイズ 2 つの先行研究 * から高閾値群の死亡率 45% とした TRICC の結果に基づき低閾値群の 90 日死亡率の方が 9% 低いと予測し検出力 80% 有意水準 5% で計算した 1000 人の患者が集められた *1Carlsen S, Perner A, East Danish Sep1c Shock Cohort Inves1gators. Acta Anaesthesiol Scand 2011;55: Smith SH, Perner A. Higher vs. lower fluid volume for sep1c shock. Crit Care 2012;16:R76.

14 Methods Primary outcome:itt で解析ロジスティック回帰分析で 2 群の平均を比較 2 群の比較にカイ二乗検定比率順序に関してウィルコクソン符号順位検定を行った (Primary outcome に関しては Per- protocol でも検討してその結果を ITT と比較した )

15 Results 患者振り分け 1224 人が適合 219 人が除外 ( 輸血拒否ランダム化の前に輸血 ) 1005 人がランダム化 5 人が除外 ( エラー同意を辞退 ) 同様に 38 人 24 人が研究から外れた最終的に 502 人 vs. 496 人 38 Discontinued the study 29 Were withdrawn at patient s or surrogate s request 9 Were withdrawn at physician s request 1 Withdrew consent for the use of data 503 Were assigned to the lower hemoglobin threshold 502 (99.8%) Were included in all analyses of mortality 488 (97.0%) Were included in all analyses of outcomes 1224 Patients were assessed for eligibility 1005 Underwent randomization 219 Were excluded 3 Declined transfusion 4 Had previous adverse reaction to transfusion 137 Received blood transfusion in ICU 20 Had acute coronary syndrome 16 Had life-threatening bleeding 3 Had acute burn injury 17 Withdrew from active therapy 34 Were excluded because consent could not be obtained 5 Were excluded after randomization 1 Underwent randomization in error 4 Withdrew consent 497 Were assigned to the higher hemoglobin threshold 低閾値群 502 人高閾値群 496 人 496 (99.8%) Were included in all analyses of mortality 489 (98.4%) Were included in all analyses of outcomes 24 Discontinued the study 18 Were withdrawn at patient s or surrogate s request 6 Were withdrawn at physician s request 1 Withdrew consent for the use of data

16 Table 1. Characteristics of the Trial Patients at Baseline.* Characteristic Age yr Results Character Baseline Lower Hemoglobin Threshold (N = 502) Higher Hemoglobin Threshold (N = 496) Median Interquartile range Male sex no. (%) 272 (54.2) 259 (52.2) Chronic cardiovascular disease no. (%) Elective 75 (14.9) 59 (11.8) 66 (13.3) 53 (10.7) Chronic lung disease no. (%) Source of ICU admittance no. (%) 111 (22.1) 102 (20.6) Emergency department 90 (17.9) 79 (15.9) General ward 268 (53.4) 257 (51.8) Operating or recovery room 113 (22.5) 121 (24.4) Other ICU 31 (6.2) 39 (7.9) Source of sepsis no. (%) Lungs 267 (53.2) 259 (52.2) Abdomen 206 (41.0) 198 (39.9) Urinary tract 58 (11.6) 61 (12.3) Soft tissue 59 (11.8) 59 (11.9) Other 50 (10.0) 47 (9.5) Positive culture from blood or sterile site 188 (37.5) Lower Hemoglobin 160 (32.3) Higher Hemoglobin Threshold Threshold Characteristic (N = 502) (N = 496) SOFA score Median Interquartile range Renal-replacement therapy no. (%)** 68 (13.5) 53 (10.7) Mechanical ventilation no. (%) 345 (68.7) 350 (70.6) Baseline は類似

17 Results ベースラインの最低 Hb 値の平均は両群ともに 8.4g/dl ランダム化後の最低 Hb 値は下図のようになったベースライン 8.4g/dl 高閾値群 Higher hemoglobin threshold Blood Hemoglobin (g/dl) 低閾値群 Lower hemoglobin threshold 0 Baseline Days since Randomization

18 Results 輸血回数出血の合併輸血の種類など低閾値群高閾値群 p 総赤血球輸血回数 1545 回 3088 回 <0.001 平均赤血球輸血単位数 1 単位 4 単位 <0.001 輸血を受けなかった患者数 176 人 (36.1%) 6 人 (1.2%) <0.001 出血の合併 147 人 (30%) 148 人 (30%) FFP 113 人 (23%) 127 人 (26%) PC 79 人 (16%) 96 人 (20%) Albumin 306 人 (63%) 303 人 (62%) HES 製剤 16 人 (3%) 15 人 (3%)

19 Results Primary outcome:90 日後の死亡率 90 日後死亡率低閾値群高閾値群相対危険度 (95%CI) 43.0% (216 人 ) 45.0% (223 人 ) 0.94 ( ) p 値 0.44

20 Results Primary outcome A Time to Death 1.0 Probability of Survival 低閾値群 Lower hemoglobin threshold Higher hemoglobin threshold 高閾値群 0.2 P=0.41 No. at Risk Lower hemoglobin threshold Higher hemoglobin threshold Days since Randomization 日以内の生存曲線 ( カプランマイヤー曲線 ) 両群で生存率に大きな差はない P=0.41

21 Results Sub- group 解析年齢慢性心疾患の有無 SAPS II で Sub- group 解析を行ってみたが明らかな有意差は見いだせなかった B Relative Risk of the Primary Outcome Subgroup 年齢 Age >70 yr 70 yr Chronic cardiovascular 慢性心疾患 disease Yes No SAPS II at baseline >53 53 All patients SAPS II ベースライン Lower Hemoglobin Threshold Higher Hemoglobin Threshold no. of events/no. of patients in subgroup 93/ /329 42/75 174/ / / /502 98/ /311 33/66 190/ /226 84/ / Relative Risk (95% CI) ( ) 0.94 ( ) 1.08 ( ) 0.90 ( ) 0.83 ( ) 1.10 ( ) 0.94 ( ) P Value for Heterogeneity Lower Hemoglobin Threshold Better 7g/dl の方がベター Higher Hemoglobin Threshold Better 9g/dl の方がベター

22 生命維持の使用 ICU における虚血性イベントの発生 Results Secondary outcome 低閾値群高閾値群相対危険度 (95%CI) 5 日目 278/432(64.4) 267/429(62.2) 1.04 ( ) 14 日目 140/380(36.8) 135/367(36.8) 0.99 ( ) 28 日目 53/330(16.1) 64/332(19.9) 0.77 ( ) 35/488(7.2) 39/489(8.0) 0.90 ( ) P 値重篤な副作用 0/488 1/489(0.2) 1.00 昇圧剤なしの平均期間人工呼吸器なしの平均期間腎代替療法なしの平均期間 * 重篤な副作用 : 溶血反応

23 Discussion 輸血開始の低閾値群高閾値群で 90 日死亡率に有意差は見られなかった輸血は低閾値群では 50% 少なくすんだまた輸血を全く受けずにすんだ患者も低閾値群で多い (36% 対 1%) これは 1999 年 TRICC トライアルで得られた結果 ( 低 vs. 高閾値群で 30 日死亡率に有意差なし ) を支持する内容である

24 Discussion 今回の研究の強みバイアスの可能性が低いことランダム化が隠されている統計学者 ( 筆者 ) は盲検化されている患者が大学病院市中病院いずれからも集められており患者の偏りが少ないプロトコールが実践的である患者のベースラインがこれまでの研究と類似している

25 Discussion 今回の研究の Limita1on は調査員臨床医患者はいずれもどちらのグループに属しているか盲検化されていない虚血イベントの発生などのサブグループ解析を行うには検出力が不十分である心筋虚血の有無を調査しておらず見逃した可能性があるプロトコールに反してしまった症例がいくつかある ( 輸血のトライアルではこれらをなくすのは困難 )

26 Editorial 2012 年に著者らも輸血の閾値について 19 の RCT を集め 6264 人の患者を調査した今回の結果と同様低い閾値で輸血を開始しても明らかな有害事象は認められなかった Carson Jl et al. Transfusion thresholds and other strategies for guiding allogeneic red blood cell trans- fusion. Cochrane Database Syst Rev 2012;4 敗血症性ショックを含む 1341 人の患者を調査した ProCESS トライアルや 1600 人の患者を調査した ARISE トライアルでは通常の輸血と EGDT での輸血を比較している 2 つの研究では EGDT 群で 2 倍の輸血が必要であったにも関わらず 90 日死亡率に差はなかった The ProCESS InvesHgators. A randomized trial of protocol- based sephc shock. N Engl J Med 2014;370: The ARISE InvesHgators. Goal- directed resuscitahon for pahents with early sephc shock.n Engl J Med.

27 Editorial 重症敗血症を含む全ての重症患者に対する輸血の開始基準は今後 Hb<7g/dl でほぼ間違いないと考えられる新しい知見が増えてきたので敗血症に対する種々のガイドラインも早急にアップデートする必要があるのでは Surviving Sepsis Campaign 2012 でも Hb<7g/dl での輸血開始を推奨ただし組織灌流が改善し心筋虚血や重篤な低酸素血症急性出血虚血性心疾患などの特殊な状況でなければという前置きがつくために臨床医は結果的に多めの輸血を行ってしまうことが報告されている開始基準 Hb<7g/dl を標準化するためにこの余計な前置きをなくしてしまうのはどうであろうかただし急性冠症候群の患者に対する輸血開始のエビデンスはまだ十分ではないため高めの閾値 ( 例えば 9g/dl- 10g/dl) で輸血を開始する方が良いかもしれない

28 まとめ敗血症性ショックの患者において輸血の開始基準を Hb<7g/dl( 低閾値 ) と Hb<9g/dl( 高閾値 ) で比較すると Hb<7g/dl で開始する方が輸血量は少なくてすむ両群で 90 日死亡率生命維持の使用生存率に有意差はない両群で虚血性イベントの発生輸血の重篤な合併症についてもその数に有意差はない

29 批判的吟味 A/ 1? ? : 敗血症性ショックの患者に 7g/dl と 9g/dl を基準に輸血を行うと 90 日死亡率に差はあるか 32 の ICU から集められた他施設群間比較試験輸血以外の介入は自由に行なえ実践的な研究デザイン

30 批判的吟味 3.? : 4? : * コンピュータによるランダム割付 *: ( ) 患者臨床医調査員は盲検化されていない統計学者は盲検化されている

31 批判的吟味 5 : intention to treat analysis: 6 : 7. : method sample size: Power 1000 人中 5 人の脱落者 ITT で分析が行われた Per- protocol でも解析しその結果を ITT のものと比較した輸血以外の治療に関しては臨床の判断に任せられた先行研究からサンプルサイズを計算今回の研究の死亡率と先行研究に大きなズレはなかったただし死亡率やや高すぎるか

32 批判的吟味 B/? 8a? : b? : ( ) ( ) ( ) 9? : 95% p 患者数 (%) 生存曲線の比較敗血症性ショックの患者に対する輸血の基準は 7g/dl でも 9g/dl でも 90 日死亡率に差はない RR(95%CI):0.94 ( ), p=0.44 結果は正確と言えそうである

33 批判的吟味 C/ 10 : : : : 当施設より術後患者が少ない点は異なるがその他大きな差異はない 90 日死亡率院外死亡率生命維持の使用について検討されていた 12 : 今までの研究結果とも矛盾しない結果であり実臨床に適応できると考える

ICUにおける酸素療法

ICUにおける酸素療法 2016 年 12 月 27 日慈恵 ICU Journal Club 研修医 2 年目石割圭一 JAMA. 2016;316(15):1583-1589. 背景 1 ü 高酸素血症の直接的な肺毒性が間質の線維化や無気肺気管気管支炎に至る可能性がある N Engl J Med.1983;309(15):878-883. Annu Rev Physiol.1986;48:721-731. ü 高酸素血症が全身の末梢血管を収縮する

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