敗血症の早期蘇生プロトコル

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1 JAMA Oct 3;318(13): 慈恵 ICU 勉強会 研修医 2017 年 養舜

2 Introduction

3 EGDT(Early Goal Directed Therapy) 2001 年, Rivers らが提唱した敗 症の早期蘇 protocol. 本語で早期 標指向型治療. 敗 症診断後 6 時間以内に, CVP MAP Ht ScvO2 が 標値になるように補液 昇圧 輸 し, 循環管理.

4 単施設 RCT N Engl J Med Nov 8;345(19): (1SIRS criteria を 2 項 以上 2 20 ml/kg/min 投与後も SBP 90 mmhg or 乳酸 4 mmol/l の 2 つを満たす.) 経験的治療群 vs EGDT 群 EGDT 群は protocol に従って治療

5 EGDT 群の protocol = 6 CVP 8mmHg MAP 65mmHg ScvO2 70% Ht 30% 28 死亡率 経験的治療群 vs EGDT 群 = 46.5 % vs 30.5 % EGDT 群で有意に改善 年 7 21 曜勉強会

6 Intensive Care Med Apr;30(4): Rivers らの RCT をもとに, SSCG 2004 の初期蘇 に EGDT が導 された.

7 Rivers らの研究の問題点 単施設 RCT であり, 普遍性に乏しい. CVP( 前負荷の指標 ), ScvO2( 組織酸素需要量の指標 ) の信頼性が低い. 院時より低 CVP, 低 ScvO2, 乳酸 症であり, 対象が重症患者に限られていた可能性がある. Crit Care. 2008;12(5):223 低 CVP 低 ScvO2 乳酸 症

8 そこで EGDT の普遍性の検証のため, 2014 年に 3 つの 規模 RCT が施 された 年 曜勉強会

9 アメリカの 31 施設での RCT 2008 年 年 5 の間の 1341 Protocol-based EGDT 群 vs protocol-based standard therapy 群 vs usual care 群 Primary outcome:60 院内死亡率 N Engl J Med May 1;370(18): Secondary outcome: 期間死亡率, ICU 室率, ICU 滞在期間, 院期間, 臓器補助 ( 昇圧剤 呼吸 透析 ) 使 率 etc 年 5 13 曜勉強会

10 結果 各群間で死亡率に有意差を認めない.

11 昇圧剤や, ICU 滞在期間, 院期間, 重 な合併症イベント発症率において. Protocol-based EGDT 群では ICU 室率が有意に多い.

12 オーストラリア, ニュージーランドの 31 施設での RCT 2008 年 年 4 23 の間の 1600 Usual care 群 vs EGDT 群 Primary outcome:90 死亡率 N Engl J Med Oct 16;371(16): Secondary outcome:28 死亡率, ICU 滞在期間, 院期間, 臓器補助 ( 昇圧剤 呼吸 透析 ) 使 率 etc.

13 結果 両群間で死亡率に有意差を認めない.

14 両群間で, ICU 滞在期間, 院期間, 透析の. EGDT 群では昇圧剤の使 率が有意に い.

15 N Engl J Med Apr 2;372(14): イギリスの 56 施設での RCT 2011 年 年 7 24 の間の 1260 Usual care 群 vs EGDT 群 Primary outcome:90 死亡率 Secondary outcome:sofa score の変化, 臓器補助使 率, 28 死亡率, ICU 滞在期間, 院期間, 費 etc 年 7 21 曜勉強会

16 結果 両群間で死亡率に有意差を認めない.

17 EGDT 群において, SOFA score の増悪, 輸液量の増加, 昇圧剤や輸 頻度の増加, ICU 滞在期間の増加, 医療費の増加を認める..

18 3 研究のmeta-analysisの結果, EGDTは90 死亡率を改善しないことがわかった. Intensive Care Med Sep;41(9):

19 EGDT の有 性が疑問視される中, SSCG 2016 が発表された. SSCG の初期蘇 の項 から EGDT を削除. EGDTの有害性は されていないので, 使 してもいい が, 推奨はしない. 次の bundle を推奨. Intensive Care Med Mar;43(3):

20 SSCG が推奨する bundle 3 に達成すべき項 1 を測定する. 2 抗 剤投与前に する. 3 する. ( これは 1 時間以内.) 4 低 圧 or 乳酸値 4 mmol/l に対して 30 ml/kg する. 6 時間以内に達成すべき項 5 初期輸液に反応しない低 圧に対して MAP 65 mmhg を 標に昇圧剤投与. 6 上記でも低 圧 or 初期乳酸値 4 mmol/l 以上のとき (1) バイタル, CRT, 膚所 (2)CVP, ScvO2, UCG, PLR や輸液チャレンジのうち 2 項 のいずれかをもとに循環動態を評価. 7 初回乳酸値 値の場合は, 乳酸値を再測定する.

21 先ほどの meta-analysis は, 3 試験の結果を統計解析し, 平均化しただけ. 対象患者間には, 敗 症の重症度 受けた治療内容 患者背景の違いがあり, これによる治療効果への影響も加味した meta-analysis が必要. 3 試験の患者データ全てをランダムに割り付け, 患者レベルの meta-analysis (=meta-analysis of individual patient data ) を ったのが次の試験.

22 N Engl J Med Jun 8;376(23): ProCESS, ARISE, ProMISe の 3 つの RCT の meta-analysis of individual patient data 3 試験の患者 3723 Usual care 群 vs EGDT 群 Primary outcome:90 死亡率 PRISM Secondary outcome: 臓器補助, 28 死亡率, ICU 滞在期間, 院期間, 費 2017 年 5 30 曜勉強会

23 結果 両群で 90 死亡率に有意差を認めない.

24 EGDT 群では, usual-care 群よりも ICU 滞在期間が有意に い. EGDT 群では, usual 群よりも有意差はないものの, コストが い. EGDT 群では, 昇圧剤の使 頻度が有意に多く, 投与期間は い..

25 Rivers RCT PRISM, usual care vs EGDT Rivers らの RCT の対象患者は重症例 ( 死亡率 46.5 %) のみ. その後の PRISM 試験は軽症例も多く含まれていた. Intensive Care Med Jun;42(6): 重症敗 症ならば, EGDT は有 なのでは? PRISM 試験において, subgroup 解析し, Rivers らの RCT 対象患者と同等の重症度の群 ( 死亡率 %) で usual care 群 vs EGDT 群の死亡率を 較.

26 Subgroup 解析において, 重症群でも usual care 群と EGDT 群の間で死亡率に有意差を認めない.

27 PRISM 試験では, 重症度に関わらず EGDT と usual care の死亡率に有意差を認めない. Rivers らの RCT の時代よりも, usual care の質が向上したため (= 早期診断 早期治療 度な医療資源の存在 ), PRISM 試験では usual care 群と EGDT 群の間で死亡率に有意差がなかったのではないか.

28 PRISM 試験は, 1 良質な usual care が受けられる先進国において 2 成 の敗 症に対して, EGDT が有 ではないことを した. しかし, PRISM 試験で想定されていない条件に対しても同様の結果が得られる確証はない. EGDT の途上国や 児を対象とした RCT が必要. Intensive Care Med Sep;41(9): 途上国で, EGDT に準じた敗 症初期蘇 protocol の RCT がなさなれた.

29 N Engl J Med Jun 30;364(26): 途上国の 児敗 症に対する初期蘇 protocol の有 性の評価 ( 輸液の種類 投与 法を重視した protocol) ウガンダ, ケニア, タンザニアの多施設 RCT 重症敗 症 ( ショックを伴わない敗 症 ) の 児 % albumin ml/kg bolus 群 vs NS ml/kg bolus 群 vs no bolus 群 Primary outcome:48 時間死亡率

30 結果 48 h 死亡率 Albumin bolus (10.6 %) Saline bolus (10.5 %) No bolus (7.3 %) Bolus therapy vs no bolus 1.45 (95% CI, 1.13 to 1.86; P = 0.003) Bolus 投与群はno bolus 群に べ, 48 時間死亡率が有意に い., bolus.

31 Crit Care Med Nov;42(11): ザンビアにおける modified EGDT の有 性の評価 ザンビアの単施設 RCT 重症敗 症 (SIRS 2 点以上 + 感染 + 多臓器不全 ) の 112 modified EGDT 群 vs usual care 群 modified EGDT: 晶質液 2 L bolus 投与 JVP< 3 cm で追加 2 L 投与 MBP< 65 mmhg で dopamine 10 γ で開始 Hb< 7 g/dl で輸. Primary outcome: 院内死亡率

32 結果 院内死亡率 両群間で, 院内死亡率に有意差を認めない. Modified EGDT 64.2% Usual care 60.7% (RR, 1.05; ) もともと呼吸不全を認めた患者群では, 100 % vs 70 % (relative risk, 1.43; ) と modified EGDT 群で死亡率が有意に かったため,. 呼吸器管理という医療資源が不 している途上国では, 敗 症 の患者への補液は危険.

33 EGDT は成 の敗 症の初期蘇 protocol として, 有効と考えられていた. しかし良質な敗 症治療が可能な近年の先進国では, もはや EGDT は不要であることが, 規模 RCT やその metaanalysis により された. 限られた医療資源しかない途上国で EGDT の RCT を施 したが, 今のところその有 性は証明されていない. ( 児や呼吸不全では EGDT の有害性さえ指摘された.) 治療介 前に呼吸不全のない途上国の成 敗 症患者を対象した場合, EGDT に準じた protocol は有 か? この検証が今回のザンビアでの RCT.

34 ザンビア 都 : ルサカ : 約 1450 万 ( 東京都の約 1.1 倍 ) 積 : 約 75 万 km2 ( 本の約 2 倍 ) 平均寿命 :51.83 歳 HIV 感染率 (15-49y) 12.5 % 結核患者 :42700/10 万 1 千 あたり医師数 : 0.07 ( 本は 2.14 ) ICU 10 / 世界ランキング 国際統計格付けセンター (

35 的 : 途上国 ( ザンビア ) における敗 症に対する初期蘇 protocol の有 性の評価

36 Methods

37 STUDY DESIGDN 単施設 盲検化 RCT 期間:2012 年 年 施設: ザンビア 学附属教育病院 (1500 床 ) 対象:18 歳以上の敗 症患者 212

38 POPULATION 2012 年 年 にザンビア 学病院救急部に受診し, 下記条件を満たした患者. Inclusion criteria 1 感染症が疑われ, SIRS criteria を 2 項 以上を満たす. 2 低 圧 (SBP 90 mmhg or MBP 65 mmhg) Exclusion criteria (PaO2< 90 %), (RR> 40 /min), 消化管出, 不全, 末期腎不全, 頸静脈圧上昇, ヘルニア嵌頓, 緊急 術適応

39 RANDOMIZATION 条件を満たした患者 382 を早期蘇 protocol 群と usual care 群にコンピューターで ランダムに割り付ける.

40 BLINDING 割り付けられた後に, 患者 医療者は, 患者がどちらの群なのかわかってしまう. = 患者と医療者は 盲検化. 試験結果の評価や分析を う研究グループは盲検化されている. 両群の医師達は, 治療場所 ( 般病棟 or 集中治療室 ) や抗 剤治療の内容を決定できる.

41 TREATMENT 初期蘇 protocol 群 1 2 L bolus. その後 4 時間かけて 2 L 追加補液. 1 L 補液するごとに診察し, 下記溢 所 (1SpO2 3 % 低下 2RR 5 回 /min 上昇 3JVP 3 cm) を認めたら補液を終了する. 救急部受診時からの総補液量は最 4 L まで. 2 L の bolus 投与をしても MBP< 65 mmhg ならば, MBP 65 mmhg を 標に dopamine 末梢持続投与を 10 γ から開始. Hb< 7 g/dl or 度の顔 蒼 がある場合は, 輸. Usual care 群 補液, 昇圧剤, 輸 は医師の采配に任される.

42 頸静脈圧 (JVP) 測定法 仰臥位 head up 45 で測定. 内頸静脈拍動最 点を同定し, 胸 からの垂直距離 (a) を測定. 右房 - 胸 の垂直距離 = 5 cm(b) を利. a+b CVP (CVP は 8 cm 以上. 本試験では a 3 cm と定義.)

43 DATA COLLECTION 患者が歩 出来ないほどの全 状態であったため, 体重測定ができず, 栄養状態の評価は上腕径で った. 補液量については, 治療介 直後 -6 h, 6 h-24 h, h で記録した. 退院した患者の 28 後の 存率については, 患者またはその親族に電話して聞いた.

44 Primary outcome 院内死亡率 Secondary outcome OUTCOMES 128 死亡率, 死亡までの時間 2 治療による低酸素 症 頻呼吸の発症頻度 3 総補液量 4 抗菌薬 昇圧剤 輸 の使 状況 5 副作 (dopamine の 管外漏出, 組織虚, 壊死, 医原性肺 腫, 輸 の副作 etc.)

45 STATISTICAL ANALYSIS 前回のザンビアでの megdt の RCT の死亡率をもとに, 死亡率を 65 % と仮定. 死亡率の絶対危険度 20 % 低下を検出する.( 前回のザンビアでの試験での相対危険度 30.8 % 低下に相当.) 検出 = 80 % 有意 準 α= 0.5 以上より sample size を 212 とした. Modified intention-to-treat 割り付け後に inclusion criteria を満たさないことが判明した患者 (3 ) は対象から除外. 結果的に対象患者は 209.

46 STATISTICAL ANALYSIS 連続変数: 平均値 標準偏差または中央値 四分位範囲. カテゴリー変数: 頻度 割合. グループ間のparametric 連続変数 :t 検定 グループ間のnonparametric 連続変数 :Mann-Whitney 検定 カテゴリーデータ:χ2 検定 存期間:log-rank 検定 2 群間の院内死亡率 :χ2 検定 Subgroup 解析 :Mantel-Haenszel 検定 解析はStata version 12.1を使.

47 Results

48 Patients Entry 3515 除外症例 :3133 Met inclusion criteria:382 除外症例 : Met exclusion Criteria :127 満たしたが不参加 :43 試験対象 :212 Protocol 群 :107 Usual care 群 :105 割り付け後除外 :3 Protocol 106 Usual care 103 Follow up 失敗 :15 Protocol 群 :97 Usual care 群 :97

49 Characteristic 36.7 HIV. 208/209.

50 Diagnosis and time to antibiotics 呼吸器感染症が最多. 肺結核が 頻度で, 全体の 38.3 % は肺結核を合併. 両群間で抗 剤投与開始までの時間に有意差を認めない.

51 Microbial pathogens 先進国では稀な結核 マラリア陽性患者を認める.

52 Primary outcome( 院内死亡率 ) Protocol 群 vs usual care 群 = 48.1 % vs 33.0 % (p = 0.3) Protocol 群で有意に院内死亡率が い.

53 Secondary outcome(hemodynamic) 総補液量は protocol 群で有意に多い. Protocol 群の 41 (38.7 %) は, 4 L または protocol に反して 4 L 以上投与した. Protocol 群の 65 (61.3 %) は, 溢 所 を認めたため, 4 L 補液する前に補液を中 した.

54 Usual care 群の補液量 補液の bolus 投与を施 したのは, usual care 群の 50 (48.3 %). Usual care 群では, 補液の bolus 投与をせず, 治療介 後から 24 h で合計 3 L 投与した患者が最も多かった.

55 Secondary outcome (Change from baseline after enrollment) 乳酸値は protocol 群で有意に改善したが, 両群間で 圧の変化に有意差を認めない. Protocol 群で有意に呼吸状態の増悪を認める.

56 Secondary outcome (Vasopressor, transfusion ) Dopamine の使 率は protocol 群で有意に多い. 輸 率は両群に有意差を認めない.

57 Secondary outcome(adverse events) 有害事象については, 両群で有意差を認めない.

58 Subgroup 解析 HIV 陽性患者では, protocol 群の が死亡率が有意に い. その他の subgroup 解析では重症度によらず protocol 群の が死亡率が有意に い.

59 Discussion

60 Discussion1 現在の先進国の RCT では, EGDT は標準治療と治療効果は変わらないという 解. しかし, 今回の途上国ザンビアでの RCT では, EGDT に準ずる治療 (protocol 群 ) は院内死亡率上昇 呼吸状態の増悪を来すという結果. なぜか?

61 Discussion2 ( 呼吸器の不 ) 1 途上国では, HIV 陽性患者, 結核既往患者が多く, 補液の bolus 投与による肺 腫や呼吸不全のリスクが先進国より い可能性あり. 今回の RCT では, 呼吸状態の増悪は protocol > usual care. 途上国の protocol 群は治療後の呼吸不全のリスク. 2 先進国ならば, 呼吸不全の患者に対して 呼吸器管理が可能だが, 途上国では 呼吸器が使 できずに呼吸状態が増悪した患者を挿管せずに病棟管理. 1+2 = 呼吸器という医療資源の不 が, 呼吸不全を来しやすい途上国の protocol 群で死亡率を増悪させた?

62 Discussion3 ( 中 静脈カテーテルの不 ) 1 総補液量 呼吸状態の増悪は protocol > usual care. 2 今回の RCT では, 中 静脈カテーテルがなかったため, EGDT の評価項 の CVP を JVP で代. しかし呼吸状態が増悪した患者のうち JVP の上昇を認めたのは 10 % 未満であり, JVP の上昇は容量負荷の指標として有 でなかった可能性がある. 1+2 = 中 静脈カテーテルという医療資源の不 のために使 した JVP が溢 を 逃してしまい, 補液過剰となりやすい protocol 群で死亡率が増悪した?

63 Discussion4 ( 昇圧 段が dopamine のみ ) 1 昇圧剤の使 率は protocol 群で有意に多い. 2 ショック患者に対する昇圧は, dopamine の が norepinephirine よりも死亡率が い. Crit Care Med. 2012;40(3): = 昇圧 段が死亡率の い dopamine のみであったため, 昇圧剤使 頻度の い protocol 群において死亡率が上昇した?

64 Strength ランダム化されていること. 割り付け時は医療者 患者は盲検化されていたこと. データの観察や記録や収集は, 盲検化された研究グループが施 したこと. EGDT RCT, protocol usual care bolus,.

65 Limitation 中規模の単施設研究であること. 普遍性に ける. 発症の onset が介 よりも数 -1 週間前の症例あり. 治療内容の違い (protocol or usual care) とはべつに, 敗 症への治療介 時期の違いが死亡率に影響を及ぼし得る. 割り付け後は, 医療者や患者は盲検化されていない. バイアスの原因になり得る. JVP という信頼性の低い指標を いたこと. JVP が容量負荷を反映していない可能性. 全患者のうち, 集中治療室で治療できたのは 1 のみ. 途上国の医療を反映しているが, 般化はしづらい.

66 Conclusion HIV, 結核の罹患率が く, 医療資源に制限がある途上国では, EGDT に準じた治療 ( 輸液の bolus 投与 昇圧 ) は usual care に べて院内死亡率を める. 途上国の敗 症治療における輸液の bolus 投与 昇圧の有 性について更なる検証を要する.

67 Editorial JAMA Oct 3;318(13):

68 今回の RCT の問題点 課題 ( 本 の limitation で指摘されたもの以外 ) Protocol risk,. 1 初回の bolus 投与が 律 2 L. ( 体重の記載はないが, SSCG で推奨されている ml/kg を明らかに上回る. ) 2Bolus 投与後の補液は, 溢 所 さえなければ 圧が改善していたとしても, 2 L を 4 時間で追加投与. 3 その溢 の評価も, 補液 1 L を追加するタイミングのみであり少ない. (1 時毎に評価するなど, より頻回におこなうべき.) (not ). 1 対象に多い低栄養患者はしばしば低 圧を合併する. 2 乳酸値が上昇していない患者も含まれている. 3usual care 群では無治療で 圧が改善した患者がいる.

69 今回の RCT の評価すべき点 1 治療介 群とコントロール群の区別が明確. 設定した outcome について患者の追跡を 分におこなっている. Subgroup 解析と secondary outcome に 貫性がある. 途上国の敗 症死亡率を改善させるためには, 規模臨床研究とそれにより 出された protocol の作成が必要. 今回の研究はその先駆的な存在である.

70 今回の RCT の評価すべき点 2 RCT, bolus. (cf. 従来の EGDT の RCT では, 1 対象全員が割り付け前に輸液の bolus 投与 2 両群間の総補液量の有意差がないものが多い.) bolus. 敗 症において, 輸液の初回 bolus 投与 (30 ml/kg) と院内死亡率は相関しない. N Engl J Med Jun 8;376(23): アフリカの 児に対して輸液のbolus 投与は有意に死亡率を めた. N Engl J Med Jun 30;364(26): protocol bolus..

71 私 今回の RCT がおこなわれたザンビアは, 本と医療資源や患者背景が きく異なるため, 本における今後の敗 症の治療 針として参考になる点は確かに少ない. 今までの先進国での EGDT の RCT では, EGDT 群と usual care 群の間に総補液量や輸液の bolus 投与の有無に違いはなかった結果, 呼吸不全 呼吸器使 率に有意差を認めなかったとも考えられる. 途上国のみならず先進国でも, 総補液量の違いや輸液の bolus 投与の有無についての RCT を い, 敗 症治療における適切な補液について検討してもよいのではないだろうか. 先進国には補液過剰による呼吸不全に対して 呼吸器という 段があるが, 漫然と補液を っていいということにはならない. SSCG が推奨する補液量は過剰である可能性があり, 今後はこの点を念頭に治療にあたると共に, 今後の知 に注 したい.

72 参考 : 各 RCT での補液量 今回の RCT 2015 年 7 21 曜勉強会