項目内容対象疾患 14 投与前 6カ月以内に全身性抗腫瘍剤又は免疫調節療法 ( ステロイド及び放射線療法を含む ) を受けた又は試験期間中にこれらの薬物による全身性の療法を必要となることが予想される患者 15 投与前 3カ月以内に全身性の抗ウイルス療法, その他の治験薬の投与を受けた又は試験期間中

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さなえしげい
5 years ago
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1 C 型慢性肝炎患者に対するリバビリン併用第 Ⅲ 相臨床試験 ( プロトコール No.NV15801) 参考資料ト試験概要海外において, 代償性肝硬変を伴う患者を含む C 型慢性肝炎患者 1,149 例を対象に, 有効性及び安全性の検証を主目的として, 年月 ~ 年月まで第 Ⅲ 相臨床試験を実施した表ト-7-1に試験の概略を示した表ト-7-2に観察検査スケジュールを示した表ト -7-1 リバビリン併用第 Ⅲ 相臨床試験の概略 (NV15801) 項目内容治験の目的試験デザイン対象疾患 PEG-IFN 及びリバビリン ( ロシュ ) を48 週間併用した場合の有効性及び安全性を REBETRON[rIFNα-2b とリバビリン ( シェリングプラウ ) の併用 ] を48 週間投与した場合と比較する PEG-IFN 単剤 48 週間投与群に対する上記両リバビリン併用療法群の有効性及び安全性を比較する 3つの投与群間で HCV ジェノタイプ別の効果を比較する QOL 及び疲労度について投与群間で比較する PEG-IFN とリバビリンの間に薬物動態の相互作用があるかどうかを検討する無作為化, 多施設共同, 実薬及びプラセボ対照, 部分盲検試験 PEG-IFN と REBETRON 間は非盲検,PEG-IFN 投与群内ではリバビリンとプラセボ間は盲検化 C 型慢性肝炎と診断された患者選択基準 1 年齢が18 歳以上の外来患者 2 抗 HCV 抗体検査により,C 型肝炎感染が血清学的に証明された患者 3 投与開始前 12カ月以内に肝生検が行われ,C 型慢性肝炎と診断された患者 4 代償性の肝疾患である患者 5 代償性肝硬変の患者の場合,Child Pugh 分類でグレード A であることまた, 腹部の超音波,CT スキャン又は MRI スキャンにより肝細胞癌の所見が認められず, 血清 AFP が 100ng/mL 未満であること 6 投与開始前 6カ月以内に GPT 値の異常変動が2 点 (1 点は投与前 35 日以内 ) 見られた患者 7 HCV-RNA が AMPLICOR MONITOR により検出 ( 2,000copies/mL) された患者 8 妊娠の可能性のある女性に対しては, 投与開始前 24 時間以内に尿中 HCG 妊娠検査を行い, 陰性であった患者また, 男女を問わず, 治験期間中, 有効な避妊を実施することができる患者除外基準 1 インターフェロン及びリバビリンの治療歴のある患者 2 スクリーニング検査にて,IgM-HA 抗体,HBs 抗原,IgM-HBc 抗体及び HIV 抗体が陽性の患者 3 セルロプラスミン及びα 1 -アンチトリプシンの値より, 代謝性肝疾患のリスクが増大すると考えられる患者 4 遺伝性血色素症, 自己免疫性肝炎, アルコール中毒, 毒素への曝露など,HCV 感染以外に慢性肝疾患の原因を示す既往歴あるいはその他の所見がある患者 5 妊娠及び授乳中の患者妊娠している女性のパートナー 6 好中球数 1,500/mm 3 未満, 血小板数 90,000/mm 3 未満の患者 7 クレアチニン値が正常上限値の1.5 倍を超える患者 8 登録 1 年以内にアルコールまたは薬物乱用の既往を有する患者 ( 患者は試験中, アルコールの消費を1 日 20g 未満にすること ) 9 主要臓器の移植歴のある患者 10 食道静脈瘤からの出血の既往歴又はその他の所見がある患者又は非代償性肝疾患の状態にある患者 11 臨床上問題となる, うつ病などの重篤な精神障害, 心疾患, 発作障害, 自己免疫疾患及び網膜症の既往歴のある患者 12 機能制限に関与する慢性肺疾患の既往歴あるいはその他の所見のある患者 13 活動性の癌があるか癌の疑いがある場合又は癌の既往歴がある場合,2 年以内の再発率が20% 以上と考えられる患者スクリーニング時の超音波検査にて肝悪性新生物の疑いがある障害がある場合には, 的確な検査により癌の可能性が10% 以下の場合適格とした

2 項目内容対象疾患 14 投与前 6カ月以内に全身性抗腫瘍剤又は免疫調節療法 ( ステロイド及び放射線療法を含む ) を受けた又は試験期間中にこれらの薬物による全身性の療法を必要となることが予想される患者 15 投与前 3カ月以内に全身性の抗ウイルス療法, その他の治験薬の投与を受けた又は試験期間中に全身性の抗ウイルス療法が必要となることが予想される患者 16 処方薬によるコントロールが困難な甲状腺疾患の既往歴のある, また,TSH 濃度の上昇, 抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体の上昇又は甲状腺疾患の臨床的徴候のある患者 17 ヘモグロビンが女性では12g/dL 未満, 男性では13g/dL 未満の患者貧血の発現により悪化すると考えられる状態にある患者もしくは貧血が医学的に問題のある患者 18 治験担当医師により試験への参加が不適当と判断された, 重度の疾患の兆候や症状あるいはその他の状態である患者目標症例数 1,125 例 (REBETRON:450 例,リバビリン:450 例,プラセボ:225 例 ) 使用薬剤 PEG-IFN:180μg/1mL 注射用液剤ロシュリバビリン :200mg 錠 rifnα-2b:3 MIU / 0.5mL 注射用液剤リバビリン ( シェリングプラウ ):200mg カプセル用法用量及び投与期間使用薬及び併用療法検査観察項目及び時期評価方法 ( 項目 ) 及び評価基準 PEG-IFN;180μg を週 1 回皮下投与ロシュリバビリン ;1 日量, 体重 75kg 未満は1,000mg 又は体重 75kg 以上は1,200mg を数回に分けて経口投与 REBETRON;rIFNα-2b:3 MIU を週 3 回皮下投与リバビリン ( シェリングプラウ ):1 日量 1,000-1,200mg を数回に分けて経口投与プラセボ ; ロシュリバビリンと同一の外観で, 同量の数の錠剤を毎日数回に分けて経口投与いずれも48 週間投与するアセトアミノフェン ( パラセタモール ) は1 日量が4g を超えない場合は併用可とする全身性抗ウイルス剤, 抗腫瘍剤及び免疫調節療法 ( 放射線療法, 生理学的用量を越えるステロイド剤の投与を含む ) は, 試験期間中禁止する他の治験薬, 漢方療法, その他 HCV に対して影響があるか, その可能性があると思われる治療は禁止する表ト -7-2 のとおり - 有効性 - < 主要評価項目 >: 投与終了後 24 週時におけるウイルス学的効果 (HCV-RNA が検出限界以下 (AMPLICOR TM PCR 法で100copies/ml 未満 )) と生化学的効果 (GPT 値が正常化 ) の総合評価 < 副次的評価項目 >: 投与終了時におけるウイルス学的効果及び生化学的効果投与終了後 24 週時のウイルス学的効果及び生化学的効果組織学的効果 QOL(SF-36 及び FSS 調査票 ) < 評価基準有効の定義 >: 投与終了時は44 週から52 週以内, 投与終了後 24 週時は60 週以降の測定値を用いて判定するウイルス学的効果;21 日以上の間隔で測定した連続する2 回の血清 HCV-RNA が検出限界以下生化学的効果 ;21 日以上の間隔で測定した連続する2 回の血清 GPT 値が正常値である総合評価 ; ウイルス学的効果が有効かつ生化学的効果が有効組織学的効果 ; 投与前及び投与終了後 24 週時に肝生検を実施し,HAI スコアが2ポイント以上改善 - 安全性 - バイタルサイン, 臨床検査値, 有害事象, 心電図, 胸部 X 線及び医学的理由による投与量の調節中止 48 週時の組織学的な変化安全性評価委員会による定期的なデータの検討

3 項目内容評価方法 ( 項目 ) 及び評価基準解析方法 - 薬物動態 - PEG-IFN とリバビリンの血清中濃度,C max,auc, 消失半減期 (t 1/2 ),CL/F 及び見かけの分布容積 - 有効性 - 主要評価項目及び副次的評価項目は ITT 解析対象例 ( 割付が行われた全例 ) を主たる評価対象とし,PPS 解析対象例 ( 除外基準に抵触しない割付症例全例 ) を副次的な評価対象とするまた,HCV ジェノタイプ1 解析対象集団と HCV ジェノタイプ1 以外解析対象集団におけるウイルス学的効果を評価する全ての二値変数は, 国及び投与前 HCV ジェノタイプで層別された Cochran-Mantel-Haenzel 検定により評価するオッズ比及び97.5% 信頼区間を計算し, 国及びジェノタイプ間のオッズ比の均一性を検証するため Breslow-Day 検定を行う < 主要評価項目 > 投与終了後 24 週時におけるウイルス学的効果と生化学的効果の総合評価 ( 有効率 ) を, 総合効果が認められた症例数の割付けが行われた症例数に対する割合として算出する < 副次的評価項目 > 各時点におけるウイルス学的効果, 生化学的効果 : ウイルス学的効果, 生化学的効果及び総合評価は, 効果が認められた症例数の割付けが行われた症例数に対する割合として有効率を算出する投与終了時有効例における効果の投与終了後 24 週時までの反応性 : 投与終了後 24 週時に効果が認められた症例並びに投与終了時に効果が認められた症例数の, 投与終了時に効果が認められた症例数に対する割合として算出する初回ウイルス学的効果の発現時期 :Kaplan-Meier プロットを用いて, 初回ウイルス学的効果の発現時期を評価するウイルス学的効果の再燃時期 :Kaplan-Meier プロットを用いて, 投与終了時有効例の再燃時期を評価する組織学的効果 : 投与終了後 24 週時における HAI スコアが投与前に比べ2ポイント以上改善した症例の, 割付けが行われた症例数に対する割合として算出する目標症例数の設定根拠 - 安全性 - 安全性評価は, 安全性解析対象例 ( 治験薬が1 度でも投与された全例 ) を評価対象とし, 記述的統計を用いて評価する PEG-IFN リバビリン併用群の持続反応率を50%,IFN-α2b リバビリン併用群の持続反応率を40% と仮定した検出力 80% で IFN-α2b リバビリン併用群に対し PEG-IFN リバビリン併用群の持続反応率が10% 改善することを検証するためには1125 例 ( 各投与群 225 例 ) が必要である PEG-IFN 単独投与群の持続反応性を35% と仮定すると,PEG-IFN リバビリン併用群と PEG-IFN 単独投与群の有意差を検出するための検出力は90% となる施設数米国, オーストラリア, オーストリア, ベルギー, ブラジル, デンマーク, フィンランド, フランス, ドイツ, ギリシャ, イタリア, メキシコ, オランダ, ノルウェー, ポルトガル, スペイン, スイス, 台湾の合計 81 施設治験期間年月 ~ 年月 [ 投与量の設定根拠 ] 本試験で用いた PEG-IFN 群の180μg 週 1 回投与は C 型慢性肝炎に対する第 Ⅱ 相臨床試験 ( プロトコール No.NV15489) の中間成績に基づいて設定された本中間成績において PEG-IFN 180μg 群は有効性と安全性のバランスが最も優れており, また, 第 Ⅲ 相臨床試験 (NV15496) の中間成績においても有効性及び安全性の面から本剤 180μg 投与は妥当と考えられた REBETRON 群 (rifnα-2b:3miu 週 3 回 +リバビリン : 1,000-1,200mg/ 日 ) は C 型慢性肝炎に対する承認用量として設定されたまた,PEG-IFN リバビリン併用群のロシュリバビリン (1,000-1,200mg/ 日 ) も本試験計画時点の承認用量として設定されたさらに, 本試験計画時点で進行中の PEG-IFN リバビリン併用第 Ⅱ 相臨床試験 (NV15800) において PEG-IFN 180μg とリバビリン1,000-1,200mg/ 日を用いて20 例の C 型慢性肝炎患者に対する安全性を検討中であったが, 外部委員による安全性の中間評価が投与 4 週時, 以後 2,3カ月毎に実施され, 投与 12 週時までの安全性が確認された後に本試験の投薬を開始することとされたなお, リバビリンの吸収は食事の影響をうけるため食後投与と設定された

4 表ト -7-2 観察検査スケジュール (NV15801) 試験項目スクリーニング投与期間経過観察期間 35 日以内投与直前 1-8 週時 9-24 週時週時週時同意背景調査 QOL/SF-36 FSS 2 週時 12,24 週時 48 週時 72 週時眼底検査肝臓の超音波検査,CT スキャン又は MRI 2 カ月以内身体検査 72 週時体重, 血圧, 脈拍数 1,2,4,6, 8 週時 4 週ごと 4 週ごと 52,60,72 週時妊娠検査 4 週時 4 週ごと 4 週ごと 4 週ごと身長, 胸部 X 線, 心電図, 特 *1 殊血液検査血液検査 *2 1,2,4,6, 8 週時 4 週ごと 4 週ごと 52,60,72 週時尿検査 8 週時 24 週時 36,48 週時 72 週時甲状腺機能検査 8 週時 24 週時 36,48 週時 72 週時抗インターフェロン抗体 60 週時 HCV-RNA 定量 4 週時 *3 12 週時 *3 HCV-RNA 定性 4 週時 12,24 週時 48 週時 60,72 週時肝生検 13 カ月以内 48 週時 72 週時 *4 有害事象の調査 *1:IgM-HA 抗体,HBs 抗原,IgM-HBc 抗体,HIV 抗体,HCV 抗体, セルロプラスミン,α1-アンチトリプシン,αフェトプロテイン, 自己抗体 (ANA,AMA,ASMA),HCV ジェノタイプ *2:GPT を含む但し,GPT 値のみ68 週も測定 *3: 定性で陽性の場合のみ測定 *4: 選択された施設において最大で 225 例試験結果 1) 登録症例の内訳登録症例 1,149 例 (ITT 解析対象例 ) の内訳を図ト-7-1に, また各投与群の中止脱落率を表ト-7-3に示した登録症例中,1 回も投与を行わなかった症例及び一度も観察がなかった症例計 32 例 (PEG-IFN 群 :4 例, PEG-IFN + :14 例,:14 例 ) を除く1,117 例を安全性解析対象例とした

5 登録症例 1,149 例 PEG-IFN 180μg 投与群 :227 例投与完了例 :152 例未投与例 :3 例中止脱落例 :72 例リバビリン :465 例投与完了例 :353 例未投与例 :12 例中止脱落例 :100 例リバビリン :457 例投与完了例 :304 例未投与例 :13 例中止脱落例 :140 例図ト -7-1 症例の構成 (NV15801) 中止脱落理由表ト -7-3 中止脱落例の内訳 (NV15801) PEG-IFN 単剤群 N=227 N=465 N=457 有害事象 13(6%) 32(7%) 43(9%) 臨床検査値異常 2(0.9%) 12(3%) 4(0.9%) 効果不十分 49(22%) 34(7%) 59(13%) 拒薬 7(3%) 20(4%) 30(7%) 来院せず 3(1%) 6(1%) 8(2%) 選択基準違反 1(0.4%) 4(0.9%) 5 (1%) その他 0 4(0.9%) 4(0.9%) 合計 75(33%) 112(24%) 153(33%)

6 2) 患者背景 ITT 解析対象集団 1,149 例の患者背景を表ト-7-4に示した項目分類表ト -7-4 患者背景 (NV15801) PEG-IFN 単剤群 N=227 N=465 N=457 性別男性 152 (67%) 332 (71%) 332 (73%) 女性 75 (33%) 133 (29%) 125 (27%) 白人 188 (83%) 383 (82%) 394 (86%) 人種黒人 13 (6%) 27 (6%) 13 (3%) アジア人 12 (5%) 28 (6%) 25 (5%) その他 14 (6%) 27 (6%) 25 (5%) 年齢 ( 歳 ) 平均 ± 標準偏差 42.3± ± ±9.6 最小 - 最大 19~64 19~76 20~71 体重 (kg) 平均 ± 標準偏差 78.9± ± ±17.4 最小 - 最大 47~156 42~156 44~155 身長 (cm) 平均 ± 標準偏差 172.1± ± ±9.7 最小 - 最大 145~ ~ ~198 投与前 GPT(U/L) 平均 ± 標準偏差 87.1± ± ±61.4 最小 - 最大 33~353 31~641 31~460 投与前ウイルス量平均 ± 標準偏差 5.8± ± ±7.2 ( 10 6 copies/ml) 最小 - 最大 0.027~ ~ ~53.6 1( 合計 ) 146 (64%) 305 (66%) 292 (64%) 1a 70 (31%) 143 (31%) 158 (35%) 1b 69 (30%) 160 (34%) 124 (27%) その他 7 (3%) 2 (<1%) 10 (2%) ジェノタイプ 2 37 (16%) 56 (12%) 62 (14%) 3 34 (15%) 88 (19%) 85 (19%) 4 9 (4%) 13 (3%) 12 (3%) 5 1 (<1%) - 4 (1%) 6-2 (<1%) 1 (<1%) 不明 - 1 (<1%) 1 (<1%) 組織学的診断非肝硬変 192 (85%) 407 (88%) 403 (88%) 肝硬変 * 35 (15%) 58 (12%) 54 (12%) *: 肝硬変には肝硬変移行期の症例も含む 2) 有効性 1 投与終了後 24 週時のウイルス学的効果投与終了後 24 週時のウイルス学的効果を表ト-7-5に示したの陰性化率 50.3% は及び PEG-IFN 単剤群の陰性化率 ( それぞれ41.6%,27.3%) に比し有意に高かったまた, ジェノタイプ別の有効率を比較したところ, ジェノタイプ1 及びジェノタイプ1 以外の症例群ともの有効率 ( ジェノタイプ 1:42.3%, ジェノタイプ 1 以外 :65.6%) は rifn α-2b+ ( ジェノタイプ 1:34.2%, ジェノタイプ 1 以外 :54.5%) 及び PEG-IFN 単剤群 ( ジェノタイプ 1:18.5%, ジェノタイプ 1 以外 :43.2%) に比し有意に高かった

7 表ト -7-5 投与終了後 24 週時のウイルス学的効果 (NV15801) 対象 PEG-IFN 単剤群 (P 群 ) (P+R 群 ) (I+R 群 ) 全例陰性化率 62/227 (27.3%) 234/465 (50.3%) 190/457 (41.6%) ジェノタイプ 1 ジェノタイプ 1 以外群間比較オッズ比 *1 (97.5% 信頼区間 ) *2 p 値 P+R 群 vs I+R 群 1.49 (1.09, 2.05) P+R 群 vs P 群 2.92 (1.94, 4.41) I+R 群 vs P 群 1.94 (1.29, 2.92) 陰性化率 27/146 (18.5%) 129/305 (42.3%) 100/292 (34.2%) 群間比較 *1 オッズ比 (97.5% 信頼区間 ) *2 p 値 P+R 群 vs I+R 群 1.43 (0.96, 2.11) P+R 群 vs P 群 3.37 (1.94, 5.85) I+R 群 vs P 群 2.35 (1.34, 4.12) 陰性化率 35/81 (43.2%) 105/160 (65.6%) 90/165 (54.5%) 群間比較オッズ比 *1 (97.5% 信頼区間 ) *2 p 値 P+R 群 vs I+R 群 1.63 (0.95, 2.78) P+R 群 vs P 群 2.41 (1.31, 4.47) I+R 群 vs P 群 1.53 (0.83, 2.79) *1: 一つの群における反応のオッズに対するもう一つの群における反応のオッズの比 *2: 参加国とジェノタイプを層とした Cochran-Mantel-Haenszel 検定により評価した 2 ジェノタイプ及びウイルス量別ウイルス学的効果ジェノタイプ及びウイルス量別の投与終了後 24 週時のウイルス学的効果を表ト-7-6に示したジェノタイプ及びウイルス量に関わらず,は及び PEG-IFN 単剤群に比し有効率が高かった特にこれまでの方法では治療が困難なジェノタイプ 1b 高ウイルス群では43.7%(45/103) と優れた効果を示した

8 表ト-7-6 ジェノタイプ, ウイルス量別ウイルス学的効果 : 投与終了後 24 週時 (NV15801) ジェノタイプ投与前ウイルス量 * PEG-IFN 単剤群 ( 10 6 copies/ml) ジェノタイプ > /44 (34.1) 12/101 (11.9) 58/114 (50.9) 71/181 (39.2) 39/92 (42.4) 61/188 (32.4) ジェノタイプ 1a 2.0 > 2.0 6/23 (26.1) 3/47 (6.4) 29/64 (45.3) 26/77 (33.8) 16/48 (33.3) 33/106 (31.1) ジェノタイプ 1b 2.0 > 2.0 8/19 (42.1) 9/49 (18.4) 29/50 (58.0) 45/103 (43.7) 22/43 (51.2) 27/78 (34.6) ジェノタイプ 1 以外 2.0 > /25 (60.0) 20/54 (37.0) 31/44 (70.5) 71/108 (65.7) 36/56 (64.3) 54/103 (52.4) *: ウイルス量が不明の症例を除く ( ) 内 % 3) 安全性 1 有害事象全ての投与群において, ほとんどの症例に有害事象が認められた ( 表ト-7-7) 高度な有害事象発現率及び因果関係が否定できない重篤な有害事象の発現率はいずれの投与群も同様で, それぞれ28%~29% 及び4% であった投与中止率は PEG-IFN 単剤 :7%(15/223),リバビリン:10%(44/451),rIFN α-2b+リバビリン :11%(47/443) で PEG-IFN 単剤群がやや低かった表ト -7-7 有害事象要約 (NV15801) 有害事象 PEG-IFN 単剤群 (N=223) (N=451) (N=443) 有害事象発現症例数 212 (95%) 446 (99%) 435 (98%) 因果関係が否定できない有害事象発現症例数 205 (92%) 443 (98%) 435 (98%) 高度な有害事象発現症例数 63 (28%) 131(29%) 127 (29%) 重篤な有害事象発現症例数 26 (12%) 53 (12%) 38 (9%) 因果関係が否定できない重篤な有害事象発現症例数 8 (4%) 16 (4%) 19 (4%) 投与期間中の死亡例数投与終了後の死亡例数 2 *1 0 1 *2 *1: 投与終了後 148 日目 ( 溺死 ), 投与終了 364 日目 ( 悪性肝腫瘍 ) *2: 投与終了後 45 日目 ( 高血圧性心疾患 ) 次に, 主な有害事象を表ト-7-8に示した全ての投与群において発現頻度の高かった有害事象は疲労, 頭痛, 発熱及び筋痛等であった発熱, 筋痛, 悪寒等のインフルエンザ様症状の発現率は,と PEG-IFN 単剤投与群においてよりも少なかったその他発現頻度が高かった有害事象はうつ病であったが,と PEG-IFN 単剤群はに比べ, うつ病の発現率が著明に少なかった (20-21% vs. 30%) リバビリン併用療法群共通に発現率が高かった有害事象はリバビリン投与に関連する事象で, 皮膚炎, 湿疹などの皮膚障害, 疲労, 呼吸困難, 不眠症, 食欲減退であったまた, 胃腸障害 ( 嘔吐及び消化不良 ) 及び体重減少もリバビリン投与に関連すると考えられるその他の有害事象の発現頻度は3 群間で同様であった

9 全身障害器官別分類神経系障害胃腸障害筋骨格, 結合組織及び骨障害皮膚及び皮下組織障害有害事象表ト -7-8 有害事象 (NV15801) PEG-IFN 単剤群 (N=223) (N=451) (N=443) 疲労 98 (44%) 242 (54%) 244 (55%) 発熱 85 (38%) 195 (43%) 247 (56%) 悪寒 52 (23%) 106 (24%) 157 (35%) 無力症 26 (12%) 69 (15%) 72 (16%) 注射部位炎症 26 (12%) 56 (12%) 44 (10%) 疼痛 NOS 14 (6%) 36 (8%) 30 (7%) 脱力 10 (4%) 24 (5%) 23 (5%) 頭痛 NOS 115 (52%) 211 (47%) 230 (52%) 不眠症 52 (23%) 168 (37%) 174 (39%) 浮動性めまい ( 回転性眩暈を除く ) 31 (14%) 81 (18%) 70 (16%) 嘔気 58 (26%) 130 (29%) 145 (33%) 下痢 NOS 54 (24%) 77 (17%) 68 (15%) 上腹部痛 35 (16%) 41 (9%) 50 (11%) 嘔吐 NOS 17 (8%) 52 (12%) 51 (12%) 腹痛 NOS 28 (13%) 44 (10%) 34 (8%) 口内乾燥 14 (6%) 33 (7%) 37 (8%) 消化不良 9 (4%) 35 (8%) 30 (7%) 便秘 4 (2%) 24 (5%) 33 (7%) 口腔内潰瘍形成 4 (2%) 22 (5%) 25 (6%) 筋痛 94 (42%) 189 (42%) 220 (50%) 関節痛 64 (29%) 121 (27%) 112 (25%) 背部痛 29 (13%) 52 (12%) 46 (10%) 脱毛症 48 (22%) 128 (28%) 151 (34%) そう痒症 41 (18%) 101 (22%) 88 (20%) 皮膚炎 NOS 29 (13%) 95 (21%) 80 (18%) 皮膚乾燥 20 (9%) 50 (11%) 64 (14%) 多汗 10 (4%) 30 (7%) 23 (5%) 湿疹 NOS 3 (1%) 30 (7%) 23 (5%) 紅斑性皮疹 12 (5%) 18 (4%) 14 (3%) 精神障害易刺激性 56 (25%) 109 (24%) 123 (28%) うつ病 NOS 44 (20%) 95 (21%) 131 (30%) 不安 18 (8%) 51 (11%) 60 (14%) 集中力障害 28 (13%) 41 (9%) 53 (12%) 記憶障害 12 (5%) 20 (4%) 16 (4%) 神経過敏 6 (3%) 17 (4%) 23 (5%) 感染症及び寄生虫症副鼻腔炎 NOS 12 (5%) 35 (8%) 23 (5%) 上気道感染 NOS 13 (6%) 23 (5%) 25 (6%) インフルエンザ 18 (8%) 18 (4%) 22 (5%) 単純ヘルペス 15 (7%) 22 (5%) 20 (5%) 呼吸器, 胸郭及び縦隔障害歯膿瘍 9 (4%) 23 (5%) 12 (3%) 呼吸困難 20 (9%) 70 (16%) 72 (16%) 咳嗽 23 (10%) 73 (16%) 51 (12%) 咽喉痛 NOS 18 (8%) 42 (9%) 30 (7%) 鼻咽頭炎 17 (8%) 28 (6%) 20 (5%) 労作性呼吸困難 8 (4%) 22 (5%) 31 (7%) 代謝栄養障害食欲減退 24 (11%) 96 (21%) 98 (22%) 体重減少 18 (8%) 52 (12%) 49 (11%) 食欲不振 7 (3%) 21 (5%) 24 (5%)

10 表ト -7-8 有害事象 (NV15801) つづき器官別分類有害事象 PEG-IFN 単剤群 (N=223) (N=451) (N=443) 内分泌障害甲状腺機能低下症 14 (6%) 19 (4%) 23 (5%) 眼障害霧視 11 (5%) 25 (6%) 15 (3%) 同一症例に同一の有害事象が複数件発現した場合は 1 件として集計した 2 重篤な有害事象重篤な有害事象を表ト-7-9に示したに比し,PEG-IFN 単剤群及び PEG-IFN +では, 重篤な有害事象の発現率はやや高かったにおける重篤な精神障害の発現率 (3%) は,PEG-IFN 投与群における発現率 (1%) よりも多く, 重篤なうつ病及び自殺企図の割合は高かった表ト -7-9 重篤な有害事象 (NV15801) 器官別分類全有害事象感染症及び寄生虫症精神障害 PEG-IFN 有害事象単剤群リバビリン N=223 N=451 N=443 No.(%) No.(%) No.(%) 1 回以上発現した総症例数 26 (12) 53 (12) 38 ( 9) 総発現件数回以上発現した総症例数 6 ( 3) 13 ( 3) 4 ( 1) 蜂巣炎 2 ( 1) 1 (<1) - 肺炎 NOS - 2 (<1) 1 (<1) 胃腸炎 NOS - 1 (<1) 1 (<1) 外耳炎 ( 外耳道のせつを除く ) NOS - 2 (<1) - アメーバ症 NOS 1 (<1) - - 感染性関節炎 NOS - 1 (<1) - 気管支拡張症 NOS - 1 (<1) - 子宮頚管炎 1 (<1) - - 下気道感染 NOS (<1) 神経梅毒 - 1 (<1) - ウイルス性肺炎 NOS 1 (<1) - - 腎盂腎炎 NOS (<1) 副鼻腔炎 NOS - 1 (<1) - 皮膚及び皮下組織膿瘍 - 1 (<1) - ブドウ球菌感染 NOS - 1 (<1) - 尿路感染 NOS - 1 (<1) - ウイルス感染 NOS 1 (<1) - - 総発現件数回以上発現した総症例数 2 ( 1) 6 ( 1) 13 ( 3) うつ病 NOS - 2 (<1) 6 ( 1) 自殺企図 1 (<1) 2 (<1) 4 ( 1) 自殺念慮 1 (<1) - 2 (<1) 薬物乱用 - 1 (<1) 1 (<1) アルコール症 - 1 (<1) - 双極性感情障害 - 1 (<1) - 内因性うつ病 (<1) 薬物依存 (<1) 薬剤離脱症候群 (<1)

11 精神障害胃腸障害神経系障害器官別分類良性及び悪性新生物 ( 嚢胞及びポリープを含む ) 全身障害心臓障害傷害及び中毒表ト -7-9 重篤な有害事象 (NV15801) つづき PEG-IFN 有害事象単剤群リバビリン N=223 N=451 N=443 No.(%) No.(%) No.(%) 妄想症 (<1) 総発現件数回以上発現した総症例数 2 ( 1) 8 ( 2) 8 ( 2) 腹痛 NOS - 3 ( 1) 2 (<1) 虫垂炎 - 1 (<1) 2 (<1) 下痢 NOS 1 (<1) - 1 (<1) 腹部膿瘍 NOS - 1 (<1) - 下腹部痛 (<1) 吐血 (<1) 痔核 - 1 (<1) - 腸管瘻 (<1) 嘔気 - 1 (<1) - 食道逆流 1 (<1) - - 胆汁性腹膜炎 (<1) 直腸出血 - 1 (<1) - 総発現件数回以上発現した総症例数 2 ( 1) 5 ( 1) 2 (<1) 群発頭痛 1 (<1) - - 顔面麻痺 - 1 (<1) - 頭痛 NOS - 1 (<1) - 片頭痛 (<1) 末梢性ニューロパシー NOS (<1) 多発ニューロパシー NOS 1 (<1) - - 失神 - 1 (<1) - 三叉神経痛 - 1 (<1) - 血管迷走神経性発作 - 1 (<1) - 総発現件数回以上発現した総症例数 3 ( 1) 2 (<1) 3 ( 1) 悪性肝新生物 1 (<1) 2 (<1) - 結腸癌 (<1) 食道癌 (<1) 卵巣の新生物 NOS (<1) 副甲状腺腫瘍 1 (<1) - - 良性下垂体腫瘍 1 (<1) - - 総発現件数回以上発現した総症例数 1 (<1) 4 ( 1) 2 (<1) 発熱 1 (<1) 2 (<1) - 胸痛 NOS (<1) 疲労 - 1 (<1) - 出血 NOS (<1) 疼痛 NOS - 1 (<1) - 総発現件数回以上発現した総症例数 3 ( 1) 3 ( 1) - 心房細動 1 (<1) 1 (<1) - 心膜炎 NOS 2 ( 1) - - 不整脈 NOS - 1 (<1) - 心筋虚血 - 1 (<1) - 総発現件数回以上発現した総症例数 2 ( 1) 4 ( 1) - 軟骨損傷 1 (<1) - - 溺死 1 (<1)

12 表ト -7-9 重篤な有害事象 (NV15801) つづき器官別分類傷害及び中毒呼吸器, 胸郭及び縦隔障害筋骨格, 結合組織及び骨障害血液及びリンパ系障害代謝及び栄養障害肝胆道系障害皮膚及び皮下組織障害耳及び迷路障害内分泌障害有害事象 PEG-IFN 単剤群 N=223 No.(%) リバビリン N=451 No.(%) N=443 No.(%) 頭部損傷 - 1 (<1) - 損傷 NOS - 1 (<1) - 網膜剥離 - 1 (<1) - 交通事故 - 1 (<1) - 総発現件数回以上発現した総症例数 - 3 ( 1) 2 (<1) 呼吸困難 - 1 (<1) 1 (<1) 喘息 - 1 (<1) - 喀血 (<1) 気胸 - 1 (<1) - 総発現件数回以上発現した総症例数 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 関節痛 1 (<1) 1 (<1) - 椎間板障害 NOS - 1 (<1) - 筋痛 1 (<1) - - 多発性関節炎 (<1) 総発現件数回以上発現した総症例数 1 (<1) 3 ( 1) - 貧血 NOS - 2 (<1) - 汎血球減少症 - 1 (<1) - 血小板減少症 1 (<1) - - 総発現件数回以上発現した総症例数 1 (<1) - 3 ( 1) 脱水 (<1) 糖尿病増悪 1 (<1) - - 糖尿病性ケトアシドーシス (<1) 総発現件数回以上発現した総症例数 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 胆石症 (<1) 肝障害 NOS - 1 (<1) - 肝肺症候群 (<1) トランスアミナーゼ上昇 1 (<1) - - 総発現件数回以上発現した総症例数 2 ( 1) 1 (<1) 1 (<1) 血管腫 NOS 1 (<1) - - 扁平苔癬 1 (<1) - - 乾癬 - 1 (<1) - 脂腺嚢腫 (<1) 総発現件数回以上発現した総症例数 - 3 ( 1) - ろう NOS - 1 (<1) - 耳鳴 - 1 (<1) - めまい疾患 - 1 (<1) - 回転性眩暈 NOS - 1 (<1) - 総発現件数回以上発現した総症例数 1 (<1) 2 (<1) - 甲状腺機能低下症 1 (<1) 1 (<1) - 橋本病 - 1 (<1) - 総発現件数

13 器官別分類表ト -7-9 重篤な有害事象 (NV15801) つづき有害事象 PEG-IFN 単剤群 N=223 No.(%) リバビリン N=451 No.(%) N=443 No.(%) 血管障害 1 回以上発現した総症例数 (<1) 高血圧性心疾患 NOS (<1) 肺塞栓症 (<1) 深部静脈血栓症 ( 四肢 ) (<1) 総発現件数眼障害 1 回以上発現した総症例数 - 1 (<1) 1 (<1) 複視 (<1) 網膜出血 - 1 (<1) - 総発現件数免疫系障害 1 回以上発現した総症例数 1 (<1) - - アナフィラキシーショック 1 (<1) - - 総発現件数生殖系及び乳房障害 1 回以上発現した総症例数 1 (<1) - - 子宮出血 1 (<1) - - 総発現件数外科及び内科処置 1 回以上発現した総症例数 - 1 (<1) - 心臓ペースメーカー機能不全 - 1 (<1) - 総発現件数同一症例の中で同じ有害事象が発現している場合は合わせて1 件として計算した 3 中止投与量変更例有害事象及び臨床検査値異常による中止又は投与量を変更した症例の頻度を表ト-7-10に示した投与中止となった症例はとそれぞれ10%(44/451),11% (47/443) と同様であった一方,PEG-IFN 単剤群では7%(15/223) とリバビリン併用両群に比しやや中止率は低かった投与中止の主な理由は精神障害で,及び PEG-IFN 単剤群でそれぞれ,3%(12/451),4%(18/443) 及び1%(3/223) であった有害事象又は臨床検査値異常によりインターフェロンを減量した症例は PEG-IFN 単剤群 (27%, 61/223), (32%, 145/451) と PEG-IFN 投与群では (18%, 81/443) よりも多かった PEG-IFN 減量の主な理由は好中球減少であったで臨床検査値異常により,rIFNα-2b の減量が必要であったのは8%(36/443) の症例のみであったリバビリンを減量した症例の割合は,とで同様 ( それぞれ40%; 181/451, 37%; 164/443) で, その約半数は貧血によるものであった

14 表ト有害事象又は臨床検査値異常により中止投与量を変更した症例 (NV15801) 投与群変更した用量 PEG-IFN 180μg PEG-IFN 単剤群 N=223 No.(%) リバビリンプラセボ 1,000~ 1,200mg PEG-IFN 180μg リバビリン N=451 No.(%) リバビリン実薬 1,000 ~1,200mg N=443 No.(%) rifnα-2b 3MIU リバビリン 1,000~ 1,200mg No. (%) No. (%) No. (%) No. (%) No. (%) No. (%) 有害事象又は臨床検査値異常による投与量変更例 61 (27%) 46 (21%) 145 (32%) 181 (40%) 81 (18%) 164 (37%) 有害事象による投与量変更例 14 (6%) 39 (17%) 48 (11%) 95 (21%) 47 (11%) 97 (22%) 臨床検査値異常による投与量変更例 54 (24%) 9 ( 4%) 111 (25%) 108 (24%) 36 ( 8%) 84 (19%) GPT 上昇 1 ( <1%) - 2 ( <1%) 1 ( <1%) 1 ( <1%) - 貧血 - 8 ( 4%) 4 ( 1%) 99 (22%) 13 ( 3%) 83 (19%) 好中球減少 38 (17%) - 91 (20%) 6 (1 %) 24 ( 5%) 1 ( <1%) 血小板減少 14 ( 6%) 1 ( <1%) 18 ( 4%) 2 (<1%) 1 ( 0%) - その他の臨床検査値異常 1 ( <1%) - 4 ( 1%) 2 ( <1%) 2 ( 0%) 1 (<1%) 有害事象又は臨床検査値異常による中止例 15(7%) 44(10%) 47(11%) 4 死亡例いずれの投与群においても投与中の死亡例は認められなかった投与終了後 24 週間の観察期間中に2 例の死亡が認められた (PEG-IFN 単剤群及びで各 1 例 ) なお,PEG-IFN 単剤群において1 例に, 肝癌のため投与終了後ほぼ1 年後に死亡が報告された ( 表ト-7-11) これら3 例の死亡は, いずれも投与とは関連ないと判断された投与群施設番号 / 患者 ID 表ト死亡症例 (NV15801) 性別年齢死亡理由投与日数因果関係備考 PEG-IFN 180μg 女性 4 歳溺死 337 関連なし PEG-IFN 180μg 女性 5 歳肝細胞癌 316 関連なし rifnα-2b 3MIU + リバビリン 1,000-1,200mg 男性 4 歳高血圧性心疾患 295 関連なし乗車中の車が川に落下し, 溺死投与終了約 1 年後に肝細胞癌のため死亡投与中止後約 40 日後に死亡 5 臨床検査値異常投与期間中及び投与終了後 24 週間に認められた臨床検査値異常を表ト-7-12に示す主な臨床検査値異常は, ヘマトクリット減少, 白血球減少, リンパ球減少,GOT 上昇, リン酸塩低下, トリグリセライド上昇, 総ビリルビン上昇などであったヘマトクリット減少及びリンパ球減少は PEG-IFN 単剤群 (17% 及び48%) に比し, (52% 及び73%) 及び (46% 及び67%) で多く認められたこれらの発現率はがよりやや高かった白血球減少は (78%) 及び PEG-IFN 単剤群 (60%) が (47%) よりも多く認められた総ビリルビン上昇は PEG-IFN 単剤群 (1%) に比し,(6%) 及びリ

15 バビリン群 (9%) で多く認められたまた, トリグリセライド上昇において (36%) 及び PEG-IFN 単剤群 (38%) が (24%) に比し多く認められたその他 3 群間で顕著に異なった発現率を示した項目はなかった血液学的検査値表ト臨床検査値異常 *(NV15801) PEG-IFN 単剤群 (n=223) (n=451) (n=443) ヘマトクリット減少 17% (37/223) 52% (235/450) 46% (204/ 442) 部分トロンボプラスチン時間延長 <1% (1/217) 1% (5/434) <1% (1/421) プロトロンビン時間延長 3% (5/162) 2% (5/322) 2% (5/323) プロトロンビン時間 (INR*)( 比 ) 上昇 2% (4/200) 1% (3/393) 1% (3/379) 白血球数減少 60% (133/223) 78% (352/450) 47% (207/442) 好酸球増多 0% (0/223) <1% (1/450) 0% (0/442) リンパ球増多 0% (0/223) 0% (0/450) <1% (1/442) リンパ球減少 48% (107/223) 73% (327/450) 67% (294/442) 単球減少 <1% (1/223) 3% (13/450) <1% (2/442) アルブミン低下 <1% (1/223) <1% (2/450) <1% (1/442) アルカリフォスファターゼ上昇 1% (3/223) 1% (5/450) 1% (5/442) GOT 上昇 33% (74/223) 17% (78/450) 17% (73/442) 総ビリルビン上昇 1% (3/223) 6% (28/450) 9% (38/442) 総たん白上昇 1% (3/222) 1% (3/444) <1% (2/438) 総たん白低下 1% (2/222) <1% (1/444) 1% (3/438) BUN 上昇 <1% (1/221) <1% (2/450) 0% (0/442) クロライド上昇 1% (2/220) 1% (5/444) 2% ( 7/438) クロライド低下 3% (7/220) 1% (5/444) 4% (17/438) クレアチニン上昇 <1% (1/223) 1% (3/450) 0% (0/442) カリウム上昇 3% (6/223) 3% (12/450) 1% (6/442) カリウム低下 <1% (1/223) <1% (2/450) <1% (2/442) ナトリウム上昇 1% (2/223) 1% (3/450) 1% (3/442) ナトリウム低下 0% (0/223) <1% (1/450) <1% (1/442) カルシウム上昇 0% (0/223) <1% (1/450) 0% (0/442) カルシウム低下 4% (9/223) 6% (28/450) 5% (23/442) コレステロール上昇 1% (2/223) <1% (2/450) <1% (1/441) リン酸塩上昇 4% (10/223) 3% (15/450) 4% (17/441) リン酸塩低下 28% (62/223) 32% (144/450) 31% (136/441) トリグリセライド上昇 38% (85/223) 36% (163/450) 24% (105/441) 尿酸上昇 1% (3/223) 1% (6/450) 4% (16/441) *: 好中球数減少, 血小板減少及びヘモグロビン減少を除く 6 好中球数減少好中球数の中央値の推移を図ト-7-2に示す好中球数減少は3 群ともに認められ, 投与開始後 2 週目までに減少幅が最大となったその後, 好中球数は安定し, 投与期間を通じて,と PEG-IFN 単剤群では投与前値の約 45%,では投与前値の約 60% を維持した投与終了後, 好中球数は急速に増加し,52 週目 ( 投与終了後 4 週時 ) までには正常値に回復し,72 週目 ( 投与終了後 24 週時 ) までには投与前値に復した

16 好中球数減少のグレード別発現頻度を表ト-7-13に示すグレード3~4の好中球数減少を発現した症例の割合は,及び PEG-IFN 単剤群でそれぞれ50% 及び40% と高く,では22% であった 34 例にグレード4の好中球数減少が発現したが (:21 例,PEG-IFN 単剤群 :8 例,:5 例 ), 投与中止を必要とした症例は4 例 (PEG-IFN + :3 例,:1 例 ) のみであったグレード4の好中球数減少を発現した症例で重篤な感染症に至った症例はなかった好中球数の中央値 ( 10 9 /L) :PEG-IFN 単剤群 : : 時間 ( 週 ) 図ト -7-2 好中球数の経時推移 (NV15801) 表ト好中球数減少のグレード別発現状況 (NV15801) 投与群例数正常 2.0 グレード 1 1.5~1.99 好中球数 ( 10 9 /L) グレード 2 1.0~1.49 グレード 3 0.5~0.99 グレード 4 <0.5 PEG-IFN 単剤群 (5.8%) 25 (11.2%) 96 (43.0%) 81 (36.3%) 8 (3.6%) (4.9%) 37 (8.2%) 165 (36.7%) 205 (45.6%) 21 (4.7%) (15.6%) 105 (23.8%) 169 (38.2%) 94 (21.3%) 5 (1.1%)

17 7 血小板数減少血小板数の中央値の推移を図ト-7-3に示すにおける血小板数の中央値は, 投与期間を通じて投与前値付近を維持していた及び PEG-IFN 単剤群では, 投与開始時から8 週目にかけて血小板数が減少を続けた後,では投与前値の約 70%, PEG-IFN 単剤群では約 55% の値で安定した血小板数の中央値は, 投与終了後 4 週目までに正常範囲となり, 72 週目 ( 投与終了後 24 週時 ) までに投与前値に回復した血小板数減少のグレード別発現頻度を表ト-7-14に示すグレード3の血小板減少を発現した症例の割合は,PEG-IFN 単剤群及びでそれぞれ6.3% 及び4.9% であり,の0.2% に比べて高かったグレード4の血小板減少を発現した症例は認められなかったグレード 3の血小板減少により中止を必要とした症例は5 例 (PEG-IFN 単剤群 :1 例,:4 例 ) であったまた, グレード3の血小板減少に伴う出血性の重篤な事象として, 直腸出血 (PEG-IFN 単剤群 ) が1 例に認められた血小板数の中央値 ( 10 9 /L) :PEG-IFN 単剤群 : : 時間 ( 週 ) 図ト -7-3 血小板数の経時推移 (NV15801) 表ト血小板数減少のグレード別発現状況 (NV15801) 投与群例数正常 100 血小板数 ( 10 9 /L) グレード 1 グレード 2 グレード 3 75~<100 50~<75 20~<50 グレード 4 <20 PEG-IFN 単剤群 (48.4%) 65 (29.1%) 36 (16.1%) 14 (6.3%) (67.3%) 80 (17.8%) 45 (10.0%) 22 (4.9%) (87.8%) 36 (8.1%) 17 (3.8%) 1 (0.2%) - 8 ヘモグロビン減少ヘモグロビン濃度の中央値の推移を図ト-7-4に示す 3 群全てにおいて, 投与開始後 1 週目から8 週目にかけてヘモグロビン値が徐々に減少したこの減少はリバビリン併用療法群が PEG-IFN 単剤群に比して

18 大きかったが, いずれの投与群も投与終了後 8 週時までに投与前値付近まで回復したヘモグロビン値の最大減少量は,,及び PEG-IFN 単剤群でそれぞれ3.6 g/dl,3.7 g/dl 及び2.2 g/dl であった投与期間中及び投与終了後 24 週間に示したヘモグロビン濃度の最低値に基づいて各症例を分類し, 表ト-7-15に示すヘモグロビン濃度が10 g/dl 未満に減少した症例の割合は,rIFN α-2b+ともに約 11% で,PEG-IFN 単剤群では3.5% であった 8.5 g/dl 未満に減少した症例はで9 例 (2%) であったのに対し,及び PEG-IFN 単剤群では各 1 例 ( それぞれ0.2% 及び0.4%) であったヘモグロビン値が10 g/dl 未満に減少した105 例のうち, 貧血のために試験の中止が必要であった症例はで2 例 ( うち1 例は汎血球減少症のため中止 ),で1 例であったまた, リバビリンの投与は中止したが IFN の投与は継続した症例が,で9 例,及び PEG-IFN 単剤群 ( リバビリンのプラセボを使用 ) で各 1 例認められたヘモグロビン濃度の中央値 (g/dl) :PEG-IFN 単剤群 : : 時間 ( 週 ) 図ト -7-4 ヘモグロビン濃度の経時推移 (NV15801) 表トヘモグロビン濃度の減少 (NV15801) 投与群例数ヘモグロビン濃度 (g/dl) 8.5~< 10 < 8.5 PEG-IFN 単剤群 (3.1%) 1 (0.4%) (8.9%) 9 (2.0%) (10.6%) 1 (0.2%) 9 バイタルサイン試験期間中に血圧又は心拍数の明らかな変化が認められた症例は極めて少なく,PEG-IFN 単剤投与群, リバビリン併用投与群及びリバビリン併用投与群で, それぞれ拡張期血圧上昇 : 1/222 例,0/446 例,5/436 例, 収縮期血圧上昇 :1/222 例,3/446 例,3/437 例, 収縮期血圧下降 :1/222 例, 7/446 例,2/437 例, 心拍数増加 :0/222 例,3/446 例,1/436 例, 心拍数減少 :2/222 例,3/446 例,2/436 例であった

19 結論代償性肝硬変を伴う症例を含む C 型慢性肝炎患者 1,149 例を対象として有効性及び安全性を検討した結果,のウイルス学的効果は及び PEG-IFN 単剤群に比し有意に高かったまた, ウイルス学的効果をジェノタイプ及びウイルス量で層別したところ, ジェノタイプ 1b 高ウイルス群でもは43.7%(45/103) と優れた効果を示した PEG-IFN + の有害事象及び臨床検査値異常による中止率はとは同様であったが,PEG-IFN 単剤群に比しやや高かった発現した有害事象ではうつ病及びインフルエンザ様症状の発現率がでに比し低かったまた, 好中球減少, 血小板減少の発現率は PEG-IFN 投与群でに比し高く, ヘモグロビン減少が PEG-IFN 単剤群に比しリバビリン併用の2 群で高頻度に認められたしかし, いずれも減量または投与中止により対処可能であった以上のことから,PEG-IFN 180μg 週 1 回 +リバビリン1,000-1,200mg 連日投与の C 型慢性肝炎に対する有効性が確認され,PEG-IFN とリバビリン併用時の安全性が示された

p 13

p 13 p 12 p 13 p 14 p 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 10. 安全性 (1) 副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) 総症例 1030 例中副作用が報告されたのは 519 例 (50.4%) でした主な症状は鼓腸 197 例 (19.1%) 下痢 188 例 (18.3%) 腹部膨満