7 系統ある経口糖尿病治療薬 (OHA) のそれぞれのリハビリテーションにおけるリスクの考察 7 系統ある経口糖尿病治療薬 (OHA) のそれぞれのリハビリテーションにおけるリスクの考察 * 南場芳文 * 小林俊博 * 武政誠一 * 友枝美樹 * 上杉雅之 * 宮本重範 Key words 経口糖尿

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さいぞうおおふさ
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1 7 系統ある経口糖尿病治療薬 (OHA) のそれぞれのリハビリテーションにおけるリスクの考察 7 系統ある経口糖尿病治療薬 (OHA) のそれぞれのリハビリテーションにおけるリスクの考察南場芳文小林俊博武政誠一友枝美樹上杉雅之宮本重範 Key words 経口糖尿病治療薬リハビリテーションリスクマネージメント Ⅰ. はじめに糖尿病とはインスリンの作用不足による慢性高血糖を主とする疾患である 1)-3) その患者数は 2014 年度の厚生労働省の調査によると過去最高の 316 万 6000 人であり 20 歳以上の男性の 15.5% 同女性の 9.8% が糖尿病の有病者であることを示している糖尿病有病者とは HbA1c 値 (NGSP, national glycohemoglobin standardization program 国際基準値 )6.5% 以上であるかすでに糖尿病の治療を受けている人が該当する糖尿病は 50 歳以上で増え始め 70 歳以上では男性の 22.3% 女性の 17.0% が糖尿病とされている 1) -4) 糖尿病はさまざまな重大疾患の基礎となりいわゆる糖尿病性神経症糖尿病性網膜症糖尿病性腎症の糖尿病性細小血管障害といわれる三大合併症だけでなく比較的大きな血管に対しての機能障害や大血管障害にも影響を及ぼす前者は血糖に左右され後者は併存症としての高脂血症などと関係し動脈硬化の形成を促し脳梗塞狭心症心筋梗塞や下肢の動脈症も発生させ場合によっては四肢の切断にまで至る進行と悪化をもたらす程の全身の血管組織に対する破綻を惹起しさまざまな臓器への機能障害を発生させる代表的な基礎疾患とあるこれは理学療法の中心的な対象疾患である心臓循環器系中枢神経系の疾患や運動器障害をもつ患者の併存症や介護予防対策をおこなっている高齢者の全般に糖尿病がかかわっている可能性があることを示唆している 1, 2, 糖尿病患の9 割を占める2 型糖尿病では運動と食事療法による改善が得られない場合 5) 経口糖尿病治療薬 (Oral hypoglycemic agent 以下 OHA) による薬物療法が開始される 1, 2, 5) 現在 OHA は7 系統に分類され特徴的な作用機序などで benefit( 主作用 ) と risk( 副作用 ) をもつこれは既往も含め糖尿病をもつケースの運動療法を中心としたリハビリテーションを遂行しなければならない理学療法士は各 OHA の投薬情報から運動療法前からのリスクマネージメントとしての評価と考察をしておかなければならない特に内服開始後まもない時期やシックデイ ( 体調不良による食欲不振時など ) 時の対応低神戸国際大学リハビリテーション学部理学療法学科

2 神戸国際大学紀要第90号血糖発作などで緊急対応を求められる場合に必要不可欠な知識である１, ２, ５９表１は2014年度われわれが臨床実習の報告書にあった臨床で理学療法が実際に施行されたケースで使用していた薬剤をまとめその中から OHA のみを抜粋し今回の考察に用いた表１処方箋に記載のあった経口糖尿病治療薬の一覧文献10 より引用および改変 DPP ４阻害薬ビルダグリプチン酸塩水和物エクアビルダグリプチンアマリール SU 薬グルメピリド BG 薬ジャヌビアグリメピリドメトグルコメトホルミン塩酸塩 α グルコシダーゼ阻害薬ベイスンボグリボーズキネダックエパルレスタット糖尿病性末梢神経障害治療薬糖尿病を原因とする合併症治療薬であり経口糖尿病治療薬ではない Ⅱ 経口糖尿病治療薬 OHA の特徴からみた適切な理学療法のリスクマネージメント近年 OHA 薬の第一選択薬は米国糖尿病学会 ADA 欧州糖尿病学会 EASD が合同で発表した OHA のアルゴリズムでは２型糖尿病の第一選択薬としてメトホルミンが推奨されてい１, ６, ７, 11 しかし肥満度の比較的低い本邦の場合は第一選択薬は個々の処方医の判断に委る１, ２, ４, ７ねられているＡビグアナイド BG 薬ビクアナイド Biguanide 以下 BG 薬はインスリン抵抗性が存在すると考えられる肥満合併型の２型糖尿病治療薬に対する第一選択薬的な位置づけである欧米では肥満のある糖尿病患者の第一選択薬となっているさらに他の薬剤での効果が不十分の非肥満例にも有効であるとされている１, ３, ５, ６ BG 薬は肝臓での糖新生を抑制する効果がありこれは LKB1 Liver Kinase B1 AMP Adenosine Monophosphate キナーゼを活性化し PGC1- α peroxisome - proliferator activated receptor coactivator 1α の発現上昇を介してホスフェノーピルビン酸カルボキシナーゼ phosphoenolpyruvat carboxykinase; PEPCK などの糖新生系酵素の発現抑制作用に影響していることがわかってきたまた肝臓や骨格筋などにおいて同様に AMP キナーゼを活性化し糖輸送担体４ GLUT4 の移送亢進や aceryl-coa carboxylase ACC のリン酸化を通じて活性を抑制し β 酸化を亢進し SIRT1 Sirtuin 1 silent mating type information regulation 2 homolog 1 を介して PGC1- α PPAR - γ co-activator 1- α を活性化しインスリン抵抗性を改善させ末梢での糖の取り込みを促進することが明らかになった最近の研究では肝臓でのグルカゴン作用に拮抗しまたミトコンドリアでのグリセロールリン酸脱水素酵素阻害作用で糖新生を抑制することがわかってきたこのように BG 薬は血糖低下作用の他に中性脂肪低下作用があり脂質改善作用や代表的な BG 薬であり食事療法や運動療法での効果不全に対しても処方されるメトグルコメトホルミンは胃から分泌される食欲亢進作用をもつグレリンの抑制作用による食欲抑制や腸管の糖吸南場芳文ほか④.indd /06/15 14:47:48

3 7 系統ある経口糖尿病治療薬 (OHA) のそれぞれのリハビリテーションにおけるリスクの考察収抑制による血糖降下の作用をもつメトグルコ ( メトホルミン ) は線溶系に関係し糖尿病患者や肥満にて産生が上昇し線溶系の機能低下の原因と考えられている PAI-1(plasmin activator inhibitor 1) の抑制作用があり結果として血栓形成を助長の抑制や動脈硬化の予防を促進する作用ももつ投与について注意されている禁忌や注意されている点は致命的になる可能性がある乳酸アシドージスを起こしやすい呼吸不全心不全腎機能障害肝硬変大量のアルコール摂取者 ( アルコール依存症 ) 脱水症重症感染症などであるメトグルコ ( メトホルミン ) の場合高齢者や軽度の腎障害軽度 ~ 中等度の肝障害のあるケースは以前では禁忌であったが現在は慎重投与に変更されているその他の副作用としては食欲低下腹部膨満感嘔気嘔吐悪心下痢などの消化器症状肝機能障害であり投与開始時には少量から開始され消化器症状がないことを確認しながら徐々に増量されていくまた何らかの検診や検査などで造影剤 ( ヨード造影剤 ) を使用しなければならないときには検査の2 日前から服用を中止し検査終了後に腎機能に問題がないことが確認されてから内服が再開される単剤の使用では低血糖をきたす可能性はきわめて低いシックデイの場合一時的に服薬を止め医師の受診を促す嘔吐や下痢食欲不振が顕著な場合脱水症をおこしている可能性が否定できない代表的な BG 薬にメトグルコグリコランメデット ( メトホルミン ) やジジベトスジベトンS ( ブホルミン ) などがある 1, 5-8, 12-18) B) チアゾリジン (TZD) 薬チアゾリジン薬 (Thiazolidine 以下 TZD 薬 ) とはチアゾリジンジオン ( Thiazolidinedione) の誘導体で脂肪細胞の核内の転写調節因子である PPAR- γ(peroxisome proliferator activated receptor- γ) のアゴニストで脂肪細胞の分化を促進する TZD 薬が作用すると前駆脂肪体は小型脂肪体に分化し大型脂肪細胞にアポトーシス ( プログラムされた細胞死 ) を引き起こすヒトでは TNF- α(tumor necrosis factor - α) の産生を抑制してインスリン抵抗性が改善すると考えられているその他の機序として PAI-1(plasminogen activator inhibitor - 1) の発現抑制があり動脈硬化などに効果があるとされている TZD 薬は食事療法運動療法では効果が十分でなくインスリン抵抗性があるような2 型糖尿病で BMI が24Kg/m 2 以上空腹時 IRI( インスリン ) 値が5μ U/mL 以上インスリン抵抗性をあらわす HOMA-IR 値が高値となる場合や SU 薬 α GI 薬でコントロールが不十分でインスリン抵抗性があるような場合に適応となっているインスリンの分泌促進作用はないので単独投与で低血糖の危険性は少ないが SU 薬との併用では低血糖に注意が必要であるまた水分や Na の貯留作用があるために体重が増加しやすくその傾向は SU 薬を併用する女性に高いまた他の OHA やインスリンとも併用が可能であるがインスリンとの併用では浮腫が起こりやすいよって少ない量から徐々に投薬開始され浮腫が強い場合にはフロセミドなどの利尿薬を使用されるまた心機能低下状態のあるケースには心不全の進行が認められ心不全やその既往のある患者には禁忌となっている狭心症心筋梗塞心筋症高血圧性心疾患には慎重投与となっているその他膀胱がんとの関係が指摘され使用が制限されていたり海外の臨床試験では女性の骨折の発生頻度が高まるということが指摘されている糖尿病の新規発生の抑制や冠動脈プラークの進展抑制や LDH( 乳酸脱水素酵素 ) いわゆる善玉コレステロールである HDL-C(High

4 神戸国際大学紀要第 90 号 Density Lipoprotein Cholestrol) の上昇 CPK(Creatine Phosphokinase) の上昇 TG (Triglycerides) の低下などの血糖低下作用以外の作用があるとして報告されている 1, 2, 5-8) なお海外での臨床試験の結果ではあるが副作用による在宅での ( 転倒 ) 骨折が多く発生する傾向にある理学療法士は服薬のいかんにかかわらず適宜評価を行い転倒予防は常に行わなければならない 1, 3, 5) SU 薬やインスリン製剤との併用の際には低血糖を比較的おこしやすいので運動療法施行の前後の患者の様子や低血糖発作時の対応を準備しておく必要がある 1, 3, 5-7, 8) 副作用である浮腫の発生にも注意し体重測定のみでなく日々の四肢周径の計測や運動前中後の心拍数や循環動態の変化を詳細に記録しておくとよい TZD 薬の代表的な先発医薬品としてはアクトス ( ピオグリタゾン ) がある 1, 3, 5-8) C) スルホニルウレア (SU) 薬スルホニルウレア (Ssulfonylurea 以下 SU 薬 ) は OHA の中で最も古くから使用されているものの1つで現在は第 3 世代のまで登場している SU 薬は膵臓のβ 細胞膜にある SU 受容体 (SUR1) と結合し ATP 感受性チャンネルである K ATP チャンネルを閉鎖しβ 細胞の脱分極をおこし電位依存性 Ca チャンネルより細胞外 Ca が流入することによりブドウ糖の生理的なインスリン分泌作用が増幅され血中ブドウ糖の上昇がなくてもインスリン分泌を促すこのように服用後の短時間でインスリンの分泌を開始し血糖の降下作用が起こる食事療法運動療法によっても良好な血糖コントロールが得られないインスリン非依存性のケース ( 内因性インスリ 1, 5-8, 16) ン分泌能が残っている場合 ) に対し SU 薬は適応されているまた糖尿病患者で肥満 (BMI25 以上 ) を放置したまま SU 薬で高血糖に対する薬物療法のみを行うと肥満が助長されてしまうこれは肥満者では増大するインスリン抵抗性に対して代償的なインスリン分泌の増加が生じ β 細胞量が増加するしかし高血糖状態が持続するケースだと相対的にβ 細胞量が減少してしまうこのように肥満の2 型糖尿病を肥満のままあるいは高血糖のままで放置することは更に病態を悪化させるので生活習慣を積極的に改善し体重の減量か若しくは増加させないようにしてインスリン抵抗性の改善を行いながら血糖コントロールを良好にすることが必要でありインスリン抵抗性の強いケースの処方には注意を要する 1, 5-8, 15-16) SU 薬には特徴的な低血糖をおこしやすいというリスクがあるこれは血糖値の如何にかかわらずインスリンを分泌させその作用が強力かつ長時間時に及ぶ主作用そのものの特徴のためである内服が1 日に1~2 回でよいというアドヒアランスの良さはメリットではあるが逆に言えば作用時間が長いという意味でもあるよって食後の血糖値を下げたい時間帯以外の食前や夜間などの血糖値を下げてしまうことが起こったりさらに高齢者や腎機能の軽度低下例にては3~4 日遷延する重篤な低血糖を引き起こすという報告もあるまた HbA1c をみると改善はしているが自覚のない低血糖もありグルコーススィング ( 血糖のゆらぎ ) が大きく低血糖 ( 昏睡 ) のリスクや心血管イベントを含めた動脈硬化の増悪なども起こしてしまう可能性や無自覚性低血糖時の致死的不整脈のリスクもあるよって高齢者腎機能低下例虚血性心疾患例には使用されていない同様に高齢者にはもっとも強力な SU 薬であるオイグルコン ( グリベンクラミド ) は使用禁であり使用する場合でも第 4 選択肢以降とされグリミクロン ( グリクラ 1, 5-8, 16) ジド ) またはアマリール ( グリメピリド ) の最少量から開始されるその他処方する医師には SU 薬の投薬に後述の DPP-4 阻害薬 ( あるいは GLP-1 受容体作動薬 ) や SGLT2 阻害薬を追加する場合はガイドラインなどに沿った細かなリコメンデーション ( 勧

5 7 系統ある経口糖尿病治療薬 (OHA) のそれぞれのリハビリテーションにおけるリスクの考察め ) があり SU 薬の減量の方法などの詳細が示され慎重に扱われているまた同薬のリスクに体重の増加がある SU 薬を単独の投与だけでなく TZD 薬やインスリン療法と併用した場合患者の血糖変動は全体に低くなるこのため低血糖傾向が強くなった時に現れる空腹感によって食事量や間食が増えたりインスリンの糖の取り込み以外の作用である脂 1, 5-8, 16) 肪合成を高める効果があるため体重は増加しやすくなるこのため理学療法士は食事療法の確実な理解と実施の支援や運動療法の継続に関する指導や体重周径の計測などを定期的に行うことは重要である本人や家族には食事を食べていない ( 食べれない ) 際には薬を飲まないと伝え複数の薬が同一に梱包されている場合には医師や薬剤師看護師に内容や剤形の予め確認と問い合わせのルートの確保をしておくとよい万が一 SU 薬の内服での低血糖発作時の対処は院内にあるブドウ糖や携行や在宅での糖分を多く含むものを直ちに摂取させることが重要であるなお低血糖の予防が第一であるため患者との低血糖予防に対する話し合いや発作発現前の症状の確認もおこなっておくとよい低血糖を経験したことのある患者は震え動悸冷汗腹痛欠伸眠気など発作の予兆的な症状を知り得ている場合が多くそれらを確認しておくことは非常に重要なリスクマネージメントである 1, 5-8, 12-18) D) 速効型インスリン分泌促進薬 : グリニド薬グリニド (Glinide) 薬は SU 薬と同様にインスリン分泌を促す薬剤である作用の発現までの時間は早くかつ作用期間は短いためトータルな血糖降下力という面では SU 薬に比べて劣るが耐糖能異常を含む2 型糖尿病に特徴的であるインスリン追加分泌の遅延や低下に介入しその分泌パターンを改善することのできる OHA であるまた大血管障害の合併症や高齢者糖尿病が増えたことにより SU 薬とはことなった治療の目的意義をもつようになってきたといわれ 1, 5, -8, 16) ている薬剤であるグリニド薬は SU 薬に特徴的なスルホニル (SU) 基はもたないが SU 受容体に作用する内服後の約 5~10 分で膵 β 細胞の K ATP チャンネルの SU 受容体である SUR1 受容体への選択性が極めて高く数秒間のみ結合し直接に作用し本来のブドウ糖による生理的なインスリン分泌を再現増幅させることによりインスリンが分泌されるため2 型糖尿病の患者に欠落している急峻な追加分泌を再現できるためグルコーススィングも抑制できるグリニド薬の内服法の最大の特徴は食事前に内服しておかなければならないことであるなお食事が摂れない場合に内服してしまってもインスリン分泌量は前述の作用のため低血糖の心配は少ないこのように食後高血糖が抑えられるため動脈硬化の進展の予防の可能性もあると示唆されている 1, 5, -8, 16) またブドウ糖の存在下ではより強くインスリン分泌を促進するグリニド薬は膵 β 細胞以外の K ATP チャンネル (SUR2A 2B) にはほとんど作用せず IPC(Ischemic Preconditioning) を阻害しないので心血管疾患合併症患者にも安全であるインクレチンの増幅には作用しない 5-8, 16) 重症な低血糖がきわめて少ないこととグリニド薬は心筋虚血を合併した糖尿病患者にも使用が可能であるがシュアポスト ( レパグリニド ) は血糖低下作用がやや強いので日々の患者の状態を観察し低血糖の予防には注意が必要であるなお SU 薬とグリニド薬は作用機序が重なるため併用は不可である 5, -8, 16) 現在使用できるグリニド薬はファスティクスやスターシス ( ナテグリニド ) グルファスト

6 神戸国際大学紀要第 90 号 ( ミチグリニド ) 2011 年からシュアポスト ( レパグリニド ) の 3 剤である前者の 2 剤が SUR1 の SU 基に結合するのに対し後者の 1 剤のみが SUR1 のベンズアミド基に結合する 3 剤とも基本的には肝臓での代謝であり腎機能低下例にも慎重使用ではあるが使用が可能となっているしかしファスティクスやスターシス ( ナテグリニド ) の代謝産物 (M1) は血糖低下作用をもち腎不全のケースでは遷延性低血糖を引き起こす危険性があると指摘され透析患者には禁忌であり腎不全患者にも使用すべきでないとされているシュアポスト ( レパグリニド ) はもっとも血糖降下作用の強力で食後血糖だけでなく HbA1c を最もよく改善し食前血糖の改善にも有効性をもつグリニド薬である一方先行のファスティクスやグルファストと比較して作用時間が長いことグルカゴン分泌刺激が少ないことにより低血糖の発生が増加する可能性があるともされている以上のようにグリニド薬の最大のメリットはインスリンの追加分泌不全を改善し食後の過血糖を改善すること条件によっては低血糖昏睡も生じうる報告はあるが重症低血糖を比較的起 5-8, 16) しにくいことである他の OHA と併用によるリスクの増大などへの対応が必要である代表的な薬剤は商品名では前述の4 剤である 1, 5-8, 12, 16) なお IPC(Ischemic preconditioning) とは心筋細胞を壊死させない程度の短時間の虚血と再還流を数回繰り返すとその虚血耐性が増強する現象であるまた虚血前に薬物を投与することにより虚血性プレコンディショニング効果と同じ様に障害を軽減する現象を薬理学的プレコンディショニング作用 (PPC Pharmacologicalpreconditioning) という 5) E)DPP-4 阻害薬 DPP-4( dipeptidyl peptidase Ⅳ) 阻害薬は現在までに7 剤が承認され年齢性別肥満度 ( やせの程度も含む ) 罹患年数合併症の有無に左右されず一般に安全性が高いとされる低血糖などの副作用はインスリン製剤や SU 薬などのインスリン分泌促進薬との併用で発現することがありこの場合 SU 薬の減量などによって安全性が保たれている食事を摂ると ( 栄養物質の刺激 ) 小腸上部粘膜のK 細胞からは GIP(glucose-dependent inslinotropic polyeptide) が小腸下部の粘膜のL 細胞からは GLP-1(glucagon-like peptide-1) という現在確認されている2つのインクレチン (incretin) が分泌される両者とも膵臓のβ 細胞に作用しインスリン分泌を促進する一方生体内にて GIP と GLP-1はそれらの分解酵素である DPP-4によって分解され不活性化されてしまう DPP-4 阻害薬はこの DPP-4を選択的に阻害することによって内因性のインクレチン濃度を高くするインクレチンの作用は膵臓のβ 細胞からのインスリン分泌を増加させ血中の糖を筋などへの取り込みを促進し血糖を低下させるまた同時に膵臓のα 細胞から分泌されるグルカゴンの分泌を抑制するグルカゴン (glucagon) は肝臓に作用し血液中への糖の放出を促進し血糖値を上昇させる働きがあるよって DPP-4 阻害薬はこれらのインクレチン作用の持続性を保持し高めるなおインクレチンの作用は血糖依存性であり血糖値が基準値程度にコントロールされている際には働かない特性をもつ DPP-4とはペプチド結合を切断する酵素の1つである類縁のものとして DPP-8や DPP-9があるがそれらは阻害せずに DPP-4 阻害薬は DPP-4への選択性が高く作用の安全性は高いとされている DPP-4 阻害活性の持続性により1 日 1~2 回の服用で効果がありグルコーススィ

7 7 系統ある経口糖尿病治療薬 (OHA) のそれぞれのリハビリテーションにおけるリスクの考察ングを抑え血糖全体を終日低下させる慎重投与のケースもあるが他剤との併用が可能である高インスリン血症や食欲亢進を伴わないために肥満 ( 体重過多 ) になりにくい腎機能低下がある高齢者などでは慎重な投与が行われている服薬上の利点としては食事時間に関係なく食前食後のいずれの内服が可能であり 1 日 1 回ないし2 回の服用回数で済み飲み忘れやその残薬が少なくアドヒアランスが高いリスクは便秘症が主であり以前に指摘されていた膵臓疾患感染症などについて現在は否定され関節リウマチ皮膚炎間質性肺炎などの免疫にかかわる副作用も自然発生の頻度との差は明らかになっていない腎機能障害や進行した合併症があってもそれだけでは禁忌にはならない初回の運動療法などの開始前に SU 薬やインスリンなど他薬剤の使用の有無などを確認しておく代表的な薬剤には内服が1 日 1 回でよいものにはグラクティブジャヌビアネシーナトラゼンタテネリアオングリザはアドヒアランスに優れ 1 日 1 回の他の服用薬との併用に利便性が高く高齢者や認知機能が低下したケースにも処方しやすい 1 日に2 回のものにはエクアスイニーがあり 1 日回の場合より効果が現れやすいとされまた 1 日複数回の服用薬との併用に利便性が高い 1, 5-8, 12-16) F)α-グルコシダーゼ阻害 (α GI) 薬 α-グルコシダーゼ (α -glucosidase) とは口から摂取した炭水化物 ( 白米パンなど ) が唾液や膵液中のアミラーゼにより二糖類へ分解された後小腸へ到達し小腸上皮でこの二糖類の2つの糖の分子間を繋ぐグルコシド結合を加水分解しグルコースやフルクトースなどの単糖類に分解し吸収可能な状態にする二糖類水解酵素のことである小腸上部での二糖類の分解を阻害し糖類が小腸下部を含め小腸全体で吸収させることによって通常よりゆっくりと時間をかけて糖を体内へ取り込むような作用を発揮するのがαグルコシダーゼ阻害薬 (α -GI) である 1, 2, 5, -8, 16) 糖尿病では血糖上昇に対してインスリン分泌のタイミングが遅れているため α -GI 薬によって糖質の分解と吸収が遅延すると血糖上昇とインスリン分泌のタイミングがより適切化され食後の過血糖が抑制されるこの特性は空腹時血糖がさほど高くなく食後に高血糖となる軽症 2 型糖尿病に単独で使用され食事による血糖の急激な上昇を是正し食後血糖のピークを低下させる作用をもつまた SU 薬やインスリン治療をおこなっているケースでも食後高血糖の著しいものに対してα -GI 薬との併用は効果を示す α -GI 薬の服用に関する重要な点として食事開始直前か開始と同時に内服しなければならないことも忘れてはならない臨床で経験するグルコバイ ( アカルボース ) は α-アミラーゼ阻害作用と二糖類分解酵素の阻害作用の両方をもちベイズン ( ボグリボース ) 及びセイブル ( ミグリトール ) は二糖類分解酵素の阻害作用のみをもっている主な副作用は腹痛腹部膨満感下痢放屁の増加などであり高齢者や腹部手術歴を有するケースには腸閉塞をおこす可能性や似た症状をおこすことがあるので注意が促されている α -GI 薬の単独の使用では低血糖をおこすことは無いとされているが SU 薬や速効型インスリン分泌促進薬との併用者には低血糖に注意する低血糖を起した場合にはブドウ糖の経口摂取かブドウ糖の入った飲料を飲ませる α -GI 薬を内服している患者は処方時にブドウ糖もあわせて受け取っている場合があり在宅リハビリなどでは患者自身にブドウ糖の保管場所を確認し

8 神戸国際大学紀要第 90 号ておく院内では薬剤課にブドウ糖が保管されており医師や薬剤師へ緊急対応時の協力や連絡方法を確認しておくとよいまたブドウ糖などが直ちに手に入らない場合もあるため在宅リハビリ時の緊急対応として清涼飲料水であるファンタリポビタンD などの携行と緊急回避への使用は必要である低血糖の発作があった場合に仮に単糖類が手元に無くてもまずは糖分を摂らせることが肝心である代表的な薬剤にグルコバイ ( アカルボース ) ベイズン ( ボグリボース ) セイブル ( ミグリトール ) がある 1, 5-8, 12-18) G)SGLT2 阻害薬 SGLT(sodium glucose co-transporter ナトリウムグルコース共役輸送体) は身体内のさまざまな内臓器骨格筋心筋などに存在し細胞内にグルコース ( ブドウ糖 ) やナトリウムを取り込む役わりを有するタンパク質のことでさまざまなサブタイプがある SGLT2は腎臓の近位尿細管の中でも腎糸球体に近い部位に SGLT1は遠い位置に局在しそれぞれ原尿中のグルコースを再吸収する働きをもち近位尿細管での再吸収の90% は SGLT2が残りの10% を SGLT1が担っている健常者では原尿中の糖は SGLT2によって再吸収されるため尿中には糖は排出されないしかし高血糖により SGLT2の再吸収能を超過した分のグルコースは尿糖として排泄されてしまうこの糖を体外に排泄は高血糖状態を緩和させるこれが糖尿病の名前の由来にもなっている尿に糖が混じる症状の原因である SGLT2( sodium glucose co-transporter 2 ) 阻害薬とは2014 年 17 日にわが国で最初に承認された比較的新しいⅡ 型糖尿病の OHA である SGLT2による近位尿細管での糖の再吸収を阻害することにより尿糖の排泄を促進し血中の糖を低下させるための薬剤であるこの薬剤は健常者が使用し場合では50~60g/ 日程度の糖が尿中に排泄されるより血糖値が高い糖尿病患者では原尿中の糖も増加しおりまた尿細管上皮の SGLT2 発現量も増加しているため糖の再吸収能が高まっておりより高血糖状態を脱せず維持してしまう原因の1つになっている 1)2)5)-8)16) したがって糖尿病患者への SGLT2 阻害薬によって健常者への効果より多くの糖 (100g/ 日程度 ) が排出され約 1% の HbA1c を低下させる改善効果があるこのとは血糖コントロールの悪いケースほど血糖改善効果が高くあらわれ空腹時血糖値も50~70mg/dl 程度低下する 1-3, 5-7, 15, 16) また経口摂取された糖質の一部が体内で利用されることなく尿中に排出されるため摂取した食事のカロリーを失わす効果となり半年で約 3Kg の減量効果が期待できる内臓脂肪に対する効果としては糖尿病患者に SGLT2 阻害薬を使用すると100g/ 日程度のブドウ糖が尿中に排出されるこれは約 400Kcal のカロリーの損失となるため体重減少につながる糖が身体活動のエネルギー源として利用できなくなった場合その代替のエネルギーはまず内臓脂肪から消費されるため肥満症では内臓脂肪が減少し同時にインスリン抵抗性も向上するこのようなメタボリックシンドロームの改善効果 ( 中性脂肪の減少と HDL コレステロールの上昇 ) や尿酸低下効果なども認められる一方脂肪分解を促進するためケトン体の産生が急速に増加することがありこのためインスリン作用が不十分なケースではケトアシドーシスのリスクを高めることがあり日々の観察や教育に注意が必要である一方脂肪組織が少ない痩せ型の糖尿病患者では筋内のアミノ酸が糖新生のための代替エネル

9 7 系統ある経口糖尿病治療薬 (OHA) のそれぞれのリハビリテーションにおけるリスクの考察ギーとして使用され筋量が減少する危険性もあるとされ SGLT2 阻害薬を使用している痩せ型のケースへの筋力維持増強中には医師や薬剤師に確認をしておくことや筋量 ( 筋力 ) 増強の効果が適切に出ているかそうでないかリハビリテーション開始前からハンドダイナモメーターや MMT などの筋力測定の実施もだが定期的に体肢の周径の測定を行い絶対筋力を把握し処方医師や薬剤師にフィードバックすることも重要である同様に栄養障害のあるケースにも運動療法の可否や質量も含めてカンファレンスを行いコンセンサスやアドヒアランスの向上につなげるべきである SGLT2 阻害薬は血液中の糖を尿中に排出しインスリンの作用を介さずに血糖値を下げる作用をもち血糖の低下は糖毒性を低下させることで間接的にβ 細胞を保護する SGLT2 阻害薬は血中のインスリンを下げながら同時に血糖を効果的に低下させる SGLT2 阻害薬はインスリン分泌を増やさないため単独使用では低血糖発作が起きにくいとされるまた SGLT2 阻害薬は既存の全ての経口糖尿病治療薬とインスリン製剤との併用効果が認められているがインスリン製剤 ( 注射 ) や SU 薬などのインスリン分泌促進薬と併用する場合は低血糖に注意しなければならい低血糖は高齢患者のみにではなく比較的若年者にも発生している報告がある 1, 5-8, 12, 15, 16 ) 尿糖の排泄量は糸球体のろ過量 ( 腎機能 ) に依存するため SGLT2 阻害薬は腎機能が低下すると効果を発揮することができない腎機能の指標である egfr が60ml/min 未満になると効果は約半分になり 45ml/min 未満となると HbA1c 低下の効果はみられなくなるしたがって腎機能の低下したケースには SGLT2 阻害薬の効果は期待しにくいこのように SGLT2 阻害薬は高血糖の場合にはより多くの糖が排泄される血糖値依存性と腎機能への依存性がある SGLT2 阻害薬は尿糖排泄に伴い浸透圧利尿をおこしてしまうため多尿頻尿や口渇動悸などの脱水症状を認めることがある脱水は脳梗塞や熱中症の発祥の危険性を高くするため在宅リハビリ患者やそのご家族への説明や注意喚起運動療法中の留意を必要とするなお SGLT2 阻害薬で増える尿量は約 500ml とされ 500ml のペットボトル1 本分多い飲水を指導したいが極端に多く水分を補給してしまうと循環器などに負荷がかかることも理解を促す必要がある尿糖により易尿路感染症などになりやすいため性器周囲の清潔の維持も促す 1, 2, 5, 15, 16) 患者によっては SGLT2 阻害薬の服用だけでのカロリーロスの効果があるため運動療法が軽視される傾向があるという SGLT2 阻害薬を投与したとしても食事療法や運動療法はただ減量だけを目的としたものではなく耐糖能の向上 ( 体質の改善 ) や運動習慣の確立 ( 生活習慣の改善 ) などのために行っていることを繰り返し患者に教育する必要があり運動療法食事療法薬物療法のバランスの取れた治療を推進しなければならない代表的な治療薬としてはスーグラ ( イプラグリフロジンL-プロリン ) フォシーガ ( ダパプリフロジンプロピレングリコール水和物 ) ルセフィ ( ルセオグリフロジン水和物 ) アプルウェイデベルザ ( トホグリフロジン水和物 ) カナグル ( カナグリフロジン水和物 ) などがある 1, 5-8, 12-18) H) 配合薬配合薬とは合剤やコンパウンドドラッグス (compound drugs) ともよばれ数種類の薬物が1つの薬剤に配合されたものを意味する複数の薬物を混ぜることによって単剤の併用療法よりも効果を強化したり持続時間を長くしたりリスクを低下させたりすることができるもちろん服薬する薬剤の種類や錠数が低減し患者のアドヒアランスが向上する OHA の配合剤は表 Xのようにメタクト配合錠ソニアス配合錠リオベル配合錠グ

10 神戸国際大学紀要第 90 号ルベス配合錠の 4 種類が発売されているこれらは 2 型糖脳病の第一選択薬としては使用されない ( 表 2) 1, 5-8, 12-16) 表 2 代表的な経口糖尿病治療薬の配合薬の一覧 ( 文献 1) より引用および改変 ) 商品名 ( 主なもの ) メタクト配合錠 LD/HD ソニアス配合錠 LD/HD リオベル配合錠 LD/HD グルベス配合錠一般名ピオグリタゾン塩酸塩 (Pio)/ メトホルミン塩酸塩 (Met) ピオグリタゾン塩酸塩 (Pio)/ グリメピリド (Gli) アログリプチン安息香酸塩 (Alo)/ ピオグリタゾン塩酸塩 (Pio) ミチグリニドカルシウム水和物 (Mit)/ ボグリボース Ⅲ まとめ糖尿病とは膵臓のランゲルハンス島 β 細胞で生成され分泌されるインスリンの作用不足による慢性の高血糖状態を主徴とする代謝性疾患群である日本人の多くはインスリンの分泌低下やインスリン抵抗性をきたす要因を含む複数の遺伝因子に過食 ( 特に高脂肪食 ) 運動不足肥満ストレスなどの環境因子と加齢が加わり発症する2 型糖尿病で全体の9 割を占めるインスリン非依存型とも呼ばれるそれに対して1 型糖尿病とは膵臓のランゲルハンス島の破壊と消失によるインスリン作用不足の主な原因とする病態のものであるインスリン依存型とも呼ばれる 2 型糖尿病でインスリン非依存性の場合で 2~3ヶ月間の食事療法運動療法を行いそれでも良好な血糖コントロールが得られない場合にはじめて OHA による治療が開始されるただし食事療法運動療法を実践しているのにもかかわらず血糖が改善しない場合には早期からの血糖降下薬の使用が開始され HbA1c(NGSP)7.0% 以上が続いても血糖降下薬の使用が行われる 1, 5-7, 15) 血糖降下薬は合併症抑制のエビデンス病態に適した作用機序禁忌でないことを考慮されて選択され患者の同意の下に開始される欧米では特に肥満者の第一選択薬に BG 薬が用いられているがわが国では個々のケースに対して総合的な判断により第一選択薬が選ばれている HbA1c の改善を指標とした血糖改善効果は欧米では SU 薬 TZD 薬 BG 薬がほぼ同等でありナテグリニド ( 速効型分泌促進薬 ) とα -GI 薬ではやや弱いと判断されている欧米人と比較しインスリン分泌低下の影響が大きい日本人においては SU 薬の HbA1c 改善効果を期待して汎用されている空腹時に比べて食後血糖値の改善作用が強い OHA は速効型分泌促進薬 α -GI 1, 2, 薬 DPP-4 阻害薬があり注射薬である GLP-1 受容体作動薬も同様の効果が認められている 5-8) また今回の調査では7 種類ある OHA のうち 4 種類の処方が確認されたそれらは DPP-4 阻害薬ジャヌビア ( ビルダグリプチン酸塩水和物 ) エクア ( ビルダグリプチン )SU 薬アマリールグルメピリド ( グリメピリド )BG 薬メトグルコ ( メトホルミン塩酸塩 )α-グルコシダーゼ阻害薬ベイスン ( ボグリボーズ ) であった

11 7 系統ある経口糖尿病治療薬 (OHA) のそれぞれのリハビリテーションにおけるリスクの考察参考文献 1) 一般社団法人日本糖尿病研究会編 (2014) 糖尿病治療ガイド文光堂ページ 2) 日本糖尿病協会編 (2014) 科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン南江堂ページ 3) アメリカ糖尿病協会編 (2000) 糖尿病コンプリートガイド医歯薬出版 5-24ページ 4) 糖尿病ネットワーク (2016) 糖尿病患者数が過去最多の316 万人超に増加 2014 年患者調査 dm-net.co.jp/(2016 年 3 月 10 日アクセス ) 5) 岩岡秀明 (2015) 糖尿病診療ハンドブック中外医学社ページ 6) 浦部昌夫 (2016) 今日の治療薬 2016 南江堂ページ 7) 高久史麿 (2015) 治療薬ハンドブック2015 ( 株 ) じほうページ 8) 龍原徹 (2016) ポケット医薬品集 2016 年度版白文舎ページ 9) 細田多穂 (1998) 理学療法ハンドブックケーススタディ協同医書出版ページ 10) 南場芳文, 友枝美樹, 武政誠一, 他 (2010) 薬物療法と理学療法リスクマネージメント神戸国際大学紀要第 87 号 71-79ページ 11) 糖尿病トライアルベータベース (2016) 第 9 回国際糖尿病連合西太平洋地区会議 (IDF-WPR)/ 第 4 回アジア糖尿病学会 (AASD) 学術集会年 3 月 16 日アクセス ) 12) 鯨津吾一 (2014) フィジカルアセスメント完全攻略 Book 彗文社 ) 宮野佐年 (1998) リハビリテーションにおける薬物療法ガイド医師薬出版ページ 14) 上野正博 (2010) リハビリスタッフに求められる薬栄養運動の知識内部障害ケアのために南江堂ページ 15) 医療情報科学研究所 (2015) 病気がみえる vol.3 糖尿病代謝内分泌第 4 版メデッィクメディアページ 16) 医療情報科学研究所 (2015) 薬がみえる vol2 メデッィクメディア 10-44ページ 17) 清野弘明 (2004) 実践糖尿病運動療法診断と治療者 41-76ページ 18) 板倉光夫 (2000) 糖尿病テキスト正しい知識と食事療法の実際南江堂 56-67ページ

虎ノ門医学セミナー

虎ノ門医学セミナー 2016 年 6 月 23 日放送新しい糖尿病治療薬の使い方虎の門病院内分泌代謝科部長森保道糖尿病の 90% 以上を占める 2 型糖尿病はインスリン作用の障害とインスリン分泌不全の 2 つの病態によって血糖調節機構が破たんし慢性の高血糖を呈する疾患ですインスリン抵抗性は肥満や内臓脂肪の蓄積および遺伝体質がその要因であり適切な体重となるような食事療法および運動療法が病態の改善に有効であります