熊本大学薬学部附属育薬フロンティアセンター 臨床薬理分野平田純生
腎機能別薬剤投与方法一覧 直近4号分 1,450薬 を1冊にした特別号を2016年1月に発刊 2018年２月には1,500以上の薬剤の情報を載せて発刊予定 370ページ 腎機能別至適投与量, 透析性, 腎障害で禁忌の有無, 薬剤性腎障害の有無, CL, Vd, fe, BA, PBR, t1/2β, 代謝 CYP トランスポータ, 特記事項を掲載
egfr20ml/min の 高度腎機能低下患者です 処方介入しますか?
egfr20ml/min の症例の処方 処方介入しますか? 〇 フロモックス R 錠 100mg 3 錠 1 日 3 回毎食後 200mg/ 日にトランサミン錠 R 500mg 3 錠 1 日 3 回毎食後 250~500mg/ 日に
egfr20ml/min の症例の処方 処方介入しますか? レニベース R 錠 10mg 1 錠 1 日 1 回朝食後低用量から開始ワーファリン錠 1mg 3 錠 1 日 1 回朝食後 新規処方 バクタ R 配合錠 4 錠 1 日 2 回朝夕毎食後 2~4 錠 / 日にロルカム R 錠 4mg 3 錠 1 日 3 回毎食後アルダクトン R A 錠 50mg 1 回 1 錠朝食後 高カリウム血症 ワルファリンの血中濃度上昇 腎機能の読み違え 腎機能悪化
egfr20ml/min の症例の処方 処方介入しますか? ザイロリック R 錠 100mg 1 錠 1 日 2 回朝食後 50mg/ 日? コルヒチン錠 0.5mg 1 回 1 錠発作予感時 1 日 8 回まで リポバス R 錠 20mg 1 錠 1 日 1 回朝食後 ジゴキシン錠 0.125mg 1 錠 1 日 1 回朝食後 新規処方クラリス R 錠 200mg 2 錠 1 日 2 回朝夕毎食後 200~400mg/ 日 リポバス R コルヒチン ジゴキシンの血中濃度上昇
ハイリスク薬もあれば安全な薬もある 麻薬 抗がん薬 抗凝固薬 麻薬 インスリン ペニシリンは安全な薬 怖いとすればペニシリンショックなどのアレルギー性副作用
添付文書の腎機能表記 が変わりつつある 10 の鉄則も変えねば
ロキソニン R の添付文書は? 通常 成人にロキソプロフェンナトリウム ( 無水物として ) 1 回 60mg 1 日 3 回経口投与する 頓用の場合は 1 回 60~120mg を経口投与する 添付文書は固定用量がほとんどだけど これでいいの? 綾戸智絵稀勢の里 147cm, 38kg 170cm, 63kg 187cm, 157kg
米国では Jaffe 法から IDMS 法に準じた測定法に 米国では 2010 年 12 月 31 日よりクレアチニン測定法を Jaffe 法から IDMS(istope dilution mass spectrometry) に準じた方法に全面的に変更 これにより正常腎機能者の egfr が過大評価された Calvert 式に IDMS 法による正確な egfr を代入すると至適用量を超え 毒性が現れる 最大カルボプラチン用量 (mg/body) = AUC(mg ml/min) {GFR(mL/min)+25} GFR には 125mL/min を超えないこと 血清 Cr 値が 0.6mg/dL 以上であることを条件に Calvert 式を用いることを推奨 http://ctep.cancer.gov/content/docs/carboplatin_information_letter.pdf
IDMS も Jaffe 法だが正確な酵素法と差がない IDMS-traceable IDMS-traceable Cheuiche AV, et al: Clin Biochem 2013; 46(15):1423-1429
現在の添付文書では CCr 別の投与基準が収載されているがほとんどの治験データは海外で血清 Cr 値は Jaffe 法によって測定されており 20~30% 高めの値になっており CCr の正常値は 100mL/min が用いられている したがって添付文書の表の CCr GFR と考えてよい ( 最近の日本での治験データは酵素法で測定されているため除く ) 1 回 20mg 1 日 2 回投与を基準とする場合 ( ガスター ROD 錠 ) クレアチニンクリアランス (ml / min) CCr 60 60 > CCr > 30 30 CCr 透析患者 投与法 1 回 20mg 1 日 2 回 1 回 20mg 1 日 1 回 1 回 10mg 1 日 2 回 1 回 20mg 2~3 日に 2 回 1 回 10mg 1 日 1 回 1 回 20mg 透析後 1 回 1 回 10mg 1 日 1 回 鉄則その 2: 添付文書用量が CCr ごとに記載されていてもハイリスク薬には egfr(ml/min) を使うべき
国では egfr 推算 CCr Jaffe である Stage GFR (ml/min/1.73 m2 ) CCr (ml/min) G1 正常または高値 90 90 G2 正常または軽度低下 60-89 60-89 G3a 軽度 ~ 中等度低下 45-59 45-59 G3b 中等度 ~ 高度低下 30-44 30-44 G4 高度低下 15-29 15-29 G5 末期腎不全 (ESKD) <15 保存期 <15 保存期 透析 透析 http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm204959.pdf より引用
血清クレチニンではなく今後は egfr で 2016 年 4 月 8 日 FDA から医薬品安全性情報 We are also recommending that the measure of kidney function used to determine whether a patient can receive metformin be changed from one based on a single laboratory parameter (blood creatinine concentration) to one that provides a better estimate of kidney function in patients with kidney disease (i.e., glomerular filtration rate estimating equation (egfr)).
血清 Cr 値ではなく今後は egfr で 2016/5/12 ビグアナイド薬の適正使用に関する Recommendation メトグルコは中等度以上の腎機能障害患者では禁忌である SCr 値 ( 酵素法 ) が男 1.3mg/dL 女性 1.2mg/dL 以上の患者には投与を推奨しない 高齢者では SCr 値が正常範囲内であっても実際の腎機能は低下していることがあるので egfr 等も考慮して腎機能の評価を行う ショック 急性心筋梗塞 脱水 重症感染症の場合やヨード造影剤の併用では急性増悪することがある 尚 SCr がこの値より低い場合でも添付文書の他の禁忌に該当する症例などで 乳酸アシドーシスが報告されている メトホルミンの適正使用に関する Recommendation 腎機能を egfr で評価し egfr が 30(mL/min/1.73m 2 ) 未満の場合にはメトホルミンは禁忌である egfr が 30~45 の場合にはリスクとベネフィットを勘案して慎重投与とする 脱水 ショック 急性心筋梗塞 重症感染症の場合などやヨード造影剤の併用などでは egfr が急激に低下することがあるので注意を要する egfr が 30~60 の患者では ヨード造影剤検査の前あるいは造影時にメトホルミンを中止して 48 時間後に egfr を再評価して再開する 尚 egfr が 45 以上また 60 以上の場合でも 腎血流量を低下させる薬剤 ( レニン アンジオテンシン系の阻害薬 利尿薬 NSAIDs など ) の使用などにより腎機能が急激に悪化する場合があるので注意を要する
添付文書の腎機能表記が変わった 今年発売された JAK 阻害剤のオルミエント錠ですが 添付文書に下記の記載があります 用法及び用量に関連する使用上の注意 腎機能障害の程度 : 正常又は軽度推算糸球体ろ過量 (egfr:ml/ 分 /1.73m 2 ):egfr 60, 投与量 :4mg を 1 日 1 回投与腎機能障害の程度 : 中等度推算糸球体ろ過量 (egfr:ml/ 分 /1.73m 2 ):30 egfr<60, 投与量 :2mg を 1 日 1 回投与腎機能障害の程度 : 重度推算糸球体ろ過量 (egfr:ml/ 分 /1.73m 2 ):egfr<30, 投与量 : 投与しない メーカーの DI に なぜ体表面積 1.73 m2の補正 egfr で投与量を決定するのか 問い合わせたところ あまりすっきりした回答がありませんでした どうすればよいのでしょうか? 腎機能が正常で体表面積が 1.25 倍の 2.16m 2 なら 5mg/ 日 1.5mg/ 日 30 egfr<60で体表面積が0.75 倍の1.3m 2 なら egfr(ml/min/1.73m 2 ) の表記によって体格用量に進化した
223cm,236kg のこの人なら 3.69m 2 なので腎機能が正常なら オルミエント錠は 8.5mg 必要です
CKD の重症度分類 (CKD 診療ガイド 2012)
CKD の重症度分類 (CKD 診療ガイド 2012) 補正 egfr は CKD の腎機能ではなく診断指標 体格用量 (mg/kg や mg/m 2 あるいは補正 egfr 表記 ) の時は腎機能として扱える
1eGFR CCr で ml/min/1.73m 2 は CKD 重症度分類のために使う 固定用量の薬物投与設計には ml/min を使う ただし抗菌薬 抗がん薬などで投与量が mg/kg や mg/m 2 などの体格用量になっている場合には ml/min/1.73m 2 を使う 体格を考慮した egfr(ml/min) では大きい人は過大投与 小さい人は過小投与になるため 体格を考慮していない egfr(ml/min/1.73m 2 ) を体格用量に用いる
患者個々の腎機能を正確に予測するには? 日本人向けGFR 推算式 : Cr 年齢性別 egfr (ml/min/1.73m 2 ) =194 Cr -1.094 Age -0.287 0.739 ( 女性 ) Cr 年齢性別体重 Cockcroft & Gault 法推算 CCr(mL/min)= (140 年齢 ) 体重 (kg) 0.85( 女性 ) 72 血清 Cr(mg/dL) ただし体表面積 (m 2 )= 体重 (kg) 0.425 身長 (cm) 0.725 0.007184 Du Bois D, Du Bois EF; Nutrition, 5(5), 303-313, 1989 未補正 GFR 推算式 (ml/min) Cr 年齢性別体重身長 Cystatin C による新しい日本人向け GFR 推算式 : egfr (ml/min/1.73m 2 ) ={104 CysC -1.019 0.996 Age 0.929( 女性 )-8
体重と CCr GFR の関係 85 歳女性血清 Cr 値 1.0mg/dL 身長 150cm の場合 50 50 eccr (ml/min) 40 40 egfr (ml/min/1.73m 2 ) egfr (ml/min) 30 30 ダビガトラン禁忌領域 30 40 50 60 70 80 体重 (kg) 標準化 egfr は CKD の診断指標であり薬物投与設計には使えない 推算 CCr は肥満患者で過大評価する
③肥満患者のＣＧ式CCr算出のための 体重は補正体重または理想体重を用いる 私ってCG式CCr が300mL/min アミカシンは3g/日 使ってね egfrcysでもよい 理想体重 男性 =50+ 2.3 身長 152.4 /2.54 理想体重 女性 =45.5+ 2.3 身長 152.4 /2.54 補正体重 kg 理想体重 0.4 実測体重 理想体重
egfrと推算 CCrは元気な高齢者か虚弱な高齢者かによって使い分けるべき?
クレアチンとクレアチニンの関係 クレアチン 主に骨格筋に貯蔵平均約 100g/body だが筋肉量に比例する 筋肉 クレアチニン 1 日約 1g が尿中に排泄 約 1% 合成 Cr は骨格筋由来で尿中に排泄されなかった最終代謝産物 ( 老廃物 ) の血清 Cr 値として測定腎機能評価に用いている
小柄な高齢者には egfr は要注意 有料老人ホームに長期入居の男性 年齢 90 歳 体重 37.7kg 身長 150cm 血清 Cr 0.34mg/dL BUN 15.1mg/dL 血清アルブミン 1.7g/dL の MRSA 敗血症患者に対し バンコマイシンの投与設計を行った場合 1 日本人向け GFR 推算式によると egfr (ml/min/1.73m 2 )=194 Cr -1.094 Age -0.287 =173.6mL/min/1.73m 2 のような高値が算出されるが 上記 egfr の値の単位は ml/min/1.73m 2 であり 体表面積補正されているため Du Bois の式を用いて体表面積補正を外すと BSA(m 2 )= 体重 (kg) 0.425 身長 (cm) 0.725 0.007184=1.27m 2 となり 173.6mL/min/1.73m 2 を 1.27m 2 で割ると 127.4mL/min となり バンコマイシンの目標トラフ濃度を 15μg/mL に設定しても 実測血清バンコマイシンのトラフ濃度は 28μg/mL と高値になり バンコマイシンによる腎障害により 血清 Cr 値が 7.6mg/dL に上昇し透析導入が必要となった
バンコマイシン腎症の悪循環 高齢者 最低濃度を 10μg/mL 未満を目標に 長期臥床 フレイル血清 Cr 低下 免疫能低下 MRSA 低感受性株の増加 院内感染 最低濃度を 10~20μg/mL を目標に 腎機能の過大評価 ハ ンコマイシンの投与量増加 介入可能 腎障害が増加? 腎機能の低下 VCM 濃度がさらに上昇
小柄な高齢者は egfr が高く推算されることがある MRSA 感染症に罹患しやすい症例は長期臥床の筋肉量が少ない高齢者が多い バンコマイシンの投与設計ではこのような症例では過量投与になる危険性がある
CG 式作成に用いられた 249 名の年齢 腎機能と血清 Cr 値 年齢の範囲平均年齢 n 平均血清 Cr 濃度 (mg/dl) 平均実測 CCr (ml/min) 平均 Cr 排泄量 (mg/kg/24hr±sd) 18-29 24.6 22 0.99 114.9 23.6±5.0 30-39 34.6 21 1.08 98.6 20.4±5.1 40-49 46.2 28 1.17 95.4 19.2±5.8 50-59 54.4 66 SCr 1.49 は上がらずCCr 77.9 は低下 16.9±4.6 60-69 64.6 53 1.39 57.6 15.2±4.0 70-79 74.4 42 1.78 38.6 12.6±3.5 80-92 85.1 17 1.39 37.4 12.1±4.1 *:Jaffe 法で測定しているため 酵素法の値は 0.2mg/dL 低めに測定される **: Jaffe 法で測定しているため 酵素法の場合は 20~30% 高く測定される Cockcroft DW, Gault MH: Nephron 16: 31-41, 1976 より引用
年齢とサルコペニアの割合 70 歳以下の高齢者の 13-24% 男性 女性 60 割 合 ( % ) 50 40 30 20 10 0 70 以下 70 ~ 74 75 ~ 80 80 以上 年齢 ( 歳 ) Baumgartner RN, et al. Am J Epidemiol 147 : 755-763, 1998
年齢別の CKD 頻度 (%) 50 40 高齢者を見たら腎機能低下を疑え! 腎機能が不明のまま腎排泄性ハイリスク薬を投与してはならない! 男性 (n=240.594) GFR(ml/ 分 /1.73 m2 ) 50~59 40~49 <40 頻度 30 20 10 女性 (n=333.430) GFR(ml/ 分 /1.73 m2 ) 50~59 40~49 <40 0 20 ~ 29 30 ~ 39 40 ~ 49 50 ~ 59 60 ~ 69 70 ~ 79 80 ~ ( 歳 ) 年齢 日本腎臓学会編 : CKD 診療ガイド 2012 を改変
egfr および CCr 推算式の問題点 血清クレアチニン値 0.6mg/dL 未満の高齢者では egfr または推算 CCr が大きな値になりがちである もともと egfr または推算 CCr ともに高齢者や小児には適応しにくい式であり 腎機能がよくて血清 Cr 値が低いのか? 栄養状態が悪くて血清 Cr 値が低いのか? 上記の見極めは数値のみでは困難であり 症例ごとに対応していくしかない 血清 Cr 値が 0.6mg/dL 未満であり 明らかに筋肉量の減少した症例では血清 Cr 値 0.6 を代入して補正するとほとんどの場合 予測精度が向上するが 可能な限り実測 CCr 値 0.715 またはシスタチン C により egfr を算出して投与設計する
イヌリンクリアランス測定プロトコール 1% イヌリン投与開始 投与前 300mL/hr 100mL/hr 30 分 45 分 60 分 75 分 90 分 105 分 120 分 飲水 500mL 飲水 180mL 採血 1 完全排尿 採血 2 採尿 1 1) 検査当日は絶食 ただし 飲水は自由 2) イヌリンリード注 1 バイアル (40mL: イヌリン 4g を含む ) を添付の生理食塩水 360mL に希釈 3) 投与前に飲水 500mL 4) 希釈したイヌリンを静脈内注入する 輸液ポンプを用いて 開始 30 分は 300mL/hr その後は 100mL/hr で 90 分間投与する 5)60 分蓄尿を目安に尿意があった時点で採尿 採尿時に採血 6) 蓄尿時間を正確に記録 7) イヌリンの血中濃度は 2 点の採血の平均を用いる
長期寝たきりの高齢者の症例における egfr 85 歳女性身長 145 cm 体重 30 kg 長期臥床 経管栄養 血清 Cr 値 0.2 mg/dl 腎機能が良いのか? 骨格筋量が少ないだけ? egfrcr 233.0 ml/min CG 式 CCr 141.2 ml/min egfrcys 26.5 ml/min 正常の 2 倍以上?
虚弱 (Frailty) Fried らは, 身体的な特徴に基づいて, 簡便に特定できる虚弱の表現型を定義した. すなわち, 意図しない体重の減少, 疲労, 衰弱, 歩行速度の低下, および身体活動の減少などの特徴のうち 3 つ以上を有することで虚弱を定義した. Fried LP, et al: Frailty in olderadults: evidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001; 56: M146-156. サルコペニアの診断基準 1. 筋肉量の低下 最重要 2. 筋力の低下 その他の基準 3. 身体能力の低下 その他の基準 サルコペニアは身体的な障害と健康障害の状態につながる. つまり, 運動障害, 転倒 骨折の危険性の増大, 日常生活の活動能力 (ADL) の低下, 身体障害, 自立性の喪失, および死亡する危険性の増大である European Working Group on Sarcopenia in Older People(EWGSOP)
予備能力 フレイル (Frailty) は介入により再び健常な状態に戻るという可逆性が含まれる ( 老年医学会のステートメント ) Aging ( 加齢 ) フレイル サルコペニア 疾患 ストレス No Frailty ( 健康 ) Frailty ( 虚弱 ) 健康寿命 要支援 要介護の危険が高い状態 生物学的寿命 Disability ( 身体機能障害 ) 要支援 要介護状態 看取り 出典 : 長寿医療研究センター病院レター第 49 号虚弱 ( フレイル ) の評価を診療の中に http://www.ncgg.go.jp/hospital/pdf/news/hospitalletter49.pdf
フレイルサイクル 加齢に伴う食欲不振 歯の喪失 食事量低下 慢性的な低栄養 サルコペニア 加齢に伴う筋肉量低下 疾患 エネルギー消費量低下 筋力低下 活動量低下 身体機能低下 Fried L.P et al: J Gerontology 56: M146-157, 2001 を改変
年齢と eccr egfr の関係体重 40kg の女性血清 Cr 値 1.0mg/dL 身長 150cm の場合 CG 式による eccr (ml/min) 50 40 50 40 egfr (ml/min/1.73m 2 ) egfr (ml/min) 30 30 20 ティーエスワンダビガトラン禁忌領域 30 40 50 60 70 80 年齢 egfr はやせた高齢者の腎機能を過大評価する
腎機能の見誤りによって ダビガトランによる出血 TS-1による骨髄抑制カルボプラチンによる血小板減少 ピルシカイニドによる心停止 グリメピリド グリベンクラミドによる重症低血糖 バンコマイシンによる腎障害から透析導入
腎機能の見誤りによって ダビガトランによる出血 TS-1による骨髄抑制カルボプラチンによる血小板減少 ピルシカイニドによる心停止 医師が十分カバーできない動態 相互作 用を薬剤師がカバーすることによって薬物 グリメピリド グリベンクラミドによる重症低血糖 の有効性と安全性を担保する 今後 腎機能の正しい評価も薬剤師の重 バンコマイシンによる腎障害から透析導入 要な役割になるのでは?