Young P, Saxena M, Bellomo R, Freebairn R, Hammond N, van Haren F, Holliday M, Henderson S, Mackle D, McArthur C, McGuinness S, Myburgh J, Weatherall M, Webb S, Beasley R; HEAT Investigators; Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. N Engl J Med. 2015 Dec 3;373(23):2215-24 2016.01.26 慈恵 ICU 勉強会 研修医船 隆司
アセトアミノフェン オーストラリアとニュージーランドの 38 ICU 2 間の point prevalence study 結果 感染症を疑う 48.9% で使 解熱薬として最も使 頻度が い薬剤 Crit Care Resusc 2013; 15: 228-33.
感染症による熱を下げるメリット
Effect of cooling on oxygen consumption in febrile critically ill patients 重症患者 12 の検討 Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 10-4. *VO 2 =oxygen consumption 体温 酸素消費量
Fever control using external cooling in septic shock a randomized control trial Am J Respir Crit Care Med 2012; 185:1088-95 的 : クーリングによる早期の解熱は ICU の敗 症患者にとって有益か 法 :multicenter, RCT, France, 7 ICU 期間 :February 2008~October 2009 Patients: 昇圧剤 呼吸器 鎮静を必要とする敗 症患者 200 Primary outcome:48 時間後までの昇圧剤の使 量が 50% 減少出来た患者の割合 Secondary outcome:14 以内の死亡率
Temperature 48 時間以降は cooling せず
Primary outcome 12 時間後と 24 時間後で有意差あり
14 以内の死亡率 14 までの死亡率 :cooling あり <cooling なし
感染症による熱を下げないメリット
感染症による熱を下げないメリット 熱が免疫機能を増強する 病原体の発育を抑制する 抗菌薬の活性を める Am J Trop Med Hyg 1981; 30: 318-21. J Virol 1982; 41: 353-9. J Lab Clin Med 1926; 57: 665-76. Infect Immun 1986; 52: 484-7. Am J Clin Pathol 1981; 76: 57-62
Early temperature and mortality in critically ill patients with acute neurological diseases : trauma and stroke differ from infection Intensive Care Med 2015; 41:823-32 的 :ICU 内での最 体温と急性神経疾患の院内死亡率に関係があるのか 法 :Retrospective cohort design Australia and New Zealand (ANZ) 148 ICU+UK 236 ICU 期間 :2005 to 2013 Patients: データベースに登録されている traumatic brain injury, stroke or CNS infection (meningitis or encephalitis) の患者 traumatic brain injury and stroke(anz:38679 UK:45038) ( ) CNS infection(anz:2463 UK:6396)( ) outcome:icu 室 24 時間以内の最 体温毎に急性神経疾患の院内死亡率を評価
中枢神経の感染症 :ICU 室 24 時間以内での最 体温有意な死亡リスクの上昇無し
Early temperature and mortality in critically ill patients with or without infection Intensive Care Med 2012; 38:437-44 的 : 発熱は感染症を持った ICU 室患者の死亡率と関係があるのか 法 :Retrospective cohort design ANZ 129 ICU+UK 201 ICU 期間 :2005 to 2009 Patients: データベースに登録されている患者 Infection(ANZ:29083 UK:103191) VS Non-infection(ANZ:239995 UK:263782) outcome: 感染症の有無で分け ICU 室 24 時間以内の最 体温毎に死亡率を評価
Infection group ICU 室 24 時間以内で最 体温が低い が感染症患者は死亡率が増加する 感染症による発熱の場合 体温を下げることは有害?
Non-infection group ICU 室 24 時間以内で最 体温の上昇を認めた 感染症患者は 38.9 まででは死亡率が減少 感染症による発熱の場合 36.5 38.9 が良い?
どっちが正解? RCT: 熱を下げた が昇圧剤の使 量が低下 14 以内の死亡率も低下 後ろ向き観察研究 : 熱が低いと死亡率が上昇 ICU に感染症が疑われる患者が来た場合 熱を下げるべきか分からない アセトアミノフェンを使うことが本当に良いのか?
Young P, Saxena M, Bellomo R, Freebairn R, Hammond N, van Haren F, Holliday M, Henderson S, Mackle D, McArthur C, McGuinness S, Myburgh J, Weatherall M, Webb S, Beasley R; HEAT Investigators; Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. N Engl J Med. 2015 Dec 3;373(23):2215-24
Methods デザイン :multicenter, blinded, randomized, controlled trial 期間 :2013 年 2 から 2014 年 7 場所 : オーストラリアとニュージーランドの ICU 23 施設
Patients Inclusion criteria 16 歳以上 12 時間以内に 38 度以上の発熱 既知もしくは感染症疑いに対して抗菌薬を処
Exclusion criteria AST, ALT が正常値の 5 倍以上 ビリルビンが正常値の 2 倍以上 NSAIDs を使 する必要性がある (300mg/day 以上 ) 低体温療法を う ICU 室症例 ( 停 後 ) もしくは低体温療法を う可能性がある症例 院時に急性脳障害を認める ( くも膜下出 脳梗塞 脳内出 頭蓋内出 ) 熱症候群 ( 熱中症 甲状腺機能亢進症 悪性症候群 悪性 熱症 薬剤誘発性 体温 ) 治療制限もしくは積極的な治療をしない 24 時間以内に死亡すると考えられる 治療介 が必要な横紋筋融解症 他の ICU から 12 時間以上かけて搬送 妊娠 以前 exclusion criteria によって除外されている
Temperature measurement 測定機器 : プロテック BX/144 デジタル温度計 (Wellington, New Zealand) 測定部位 : 腋窩 測定時間 :0 時 6 時 12 時 18 時の 4 回
Temperature control Drugs:6 時間毎 アセトアミノフェン 1g もしくは 5% ブドウ糖液を静注する ( どちらも 100ml の容器 ) Physical cooling:39.5 以上で許容 ( 他の体温を下げる治療はプロトコルにのっとって使 しない ) アルゴリズム ( 次のスライド )
6 時間ごとに 1g 静注 割り付け を day0 とし day2 の午前 8 時に体温測定 完了
マスキングされたアセトアミノフェンの中断基準 アルゴリズムでコースを完了 抗菌薬を中断 死亡 Exclusion criteria に引っかかる
Outcome Primary outcome ICU free days to day 28 (28-ICU 滞在 数 ) (ICU 再 室は含めず 28 以内の死亡は 0 とする ) Secondary outcome Mortality at day 28 and day 90 Number of days alive from randomization until day 90 ICU and hospital length of stay Hospital free days Days free from mechanical ventilation Days free from inotropes or vasopressors Days free from renal-replacement therapy Days in the ICU that were free from support
解析 盲検化 :multicenter, blinded, randomized, controlled trial 割付 法 :encrypted Web-based system involving block randomization (block size:6)( 治験責任者は block size を知らない ) 解析 法 :SAS statistical software, version 9.3 (SAS Institute)
サンプルサイズの算出 法 対照群での ICU free days を 16.0±9.2 と仮定 絶対差 :2.2 ICU-free days α 危険度 :5% 検出 :80% サンプルサイズ :700
Results
Base line character
APACHE Ⅱ スコアは約 19 点
Primary site of infection 感染部位で多かったのは肺 ( 約 45%) と腹部 ( 約 13%)
Pathogen 原因微 物は acetaminophen 62.5%, Placebo 群 62.2% で特定
Maximum temperature
Mean temperature
Outcome
Outcome 全て有意差なし
Survivor-Nonsurvivor 死亡した患者の平均在院 数 ICU 数を有意に伸ばした
有害事象 肝機能障害 Acetaminophen 群 :28/347(8.1%) Placebo 群 :34/344(9.9%) Placebo 群で 1 例死亡に関係する著しい体温上昇を認めた
discussion
本 Discussion 感染症を疑う ICU 患者の発熱に対するアセトアミノフェンの使 を評価した研究として これまでに無い 患者数の多い RCT アセトアミノフェン投与による体温低下は 他の研究と同様 4 時間以内に 0.26 の有意差 その後 20 時間に渡って効果は継続 Neurology 2003; 61: 677-9. acetaminophen 群 :-0.86 vs placebo 群 :-0.56 ( 患者数少なく有意差なし ) J Crit care 2010; 25(2): 363.e1-363.e7.
Limitation マスキングされたアセトアミノフェンの投与期間の平均が アセトアミノフェン群で 8 プラセボ群で 9 と短い 1/3 の患者は研究終了時点でもマスキングされてないアセトアミノフェン投与を継続 より 期間 マスキングされた試薬の投与を続ければ 有意差がでる可能性 研究前後のアセトアミノフェン投与に関する情報が無い
バイアスを少なくする努 多施設 既存の研究より患者数が多い 静脈注射のため腸管吸収の影響を受けない 試薬のマスキング 割り付け ランダム化を か所で っている 統計解析の論 を作り それに沿って進めた Statistical analysis plan for the HEAT trial: a multicentre randomised placebo-controlled trial of intravenous paracetamol in intensive care unit patients with fever and infection. Crit Care Resusc 2013; 15: 279-86.
批判的吟味
研究の意義 妥当性 感染症の早期に対し 解熱剤を使うべきかどうかの研究 結果的には 期に予後に与える結果はなし 短期的にも 昇圧剤に関して差はなし
臨床応 解熱しても予後は悪化させない 患者の快適度に合わせて使 訴えが無ければ使 する必要は無い ほんとに解熱するかどうか 解熱する ただし研究での投与量 (4g) が 本より多い 使うならこれまでより投与量を増やす事を検討
今後の研究 患者の快適度を加味した効果は? Non-survivor の QOL に影響を与えるのか? より 期に使 するとどうか? 最後までマスキングしたアセトアミノフェンを使 した場合差は出る可能性? 他の解熱剤の可能性は? NSAIDs との 較では?
私 感染症の早期でアセトアミノフェンを使う必要は無い しかし発熱による苦痛を取るという意味では 使 する意味はあるのではないか 39.5 以上ではクーリングをしているため 熱の場合の有効性はわからない 39.5 以上になったらアセトアミノフェンを含め 解熱を うことは有効な可能性がある