トリアムシノロンアセトニド マキュエイド硝子体内注用 40mg 医薬品製造販売承認事項一部変更承認申請書 添付資料 CTD 第 2 部 ( 資料概要 ) 2.6 非臨床試験の概要文及び概要表 2.6.4 薬物動態試験の概要文 わかもと製薬株式会社 1
2.6.4 薬物動態試験の概要文マキュエイド硝子体内注用 目次 2.6.4 薬物動態試験の概要文... 4 2.6.4.1 まとめ... 4 2.6.4.2 分析法... 4 2.6.4.3 吸収... 4 2.6.4.4 分布... 5 2.6.4.5 代謝... 7 2.6.4.6 排泄... 7 2.6.4.7 薬物動態学的相互作用... 7 2.6.4.8 その他の薬物動態試験... 7 2.6.4.9 考察及び結論... 7 2.6.4.9 図表... 8 2.6.4.10 参考文献... 8 2
2.6.4 薬物動態試験の概要文マキュエイド硝子体内注用 略語一覧 用語及び略号 AUC 0-t AUC 0- C max LC/MS/MS TA T max T 1/2 WP-0508ST 内容最終測定時間までの組織中濃度 時間曲線下面積無限大時間までの組織中濃度 時間曲線下面積最高組織中濃度液体クロマトグラフィー / タンデム質量分析トリアムシノロンアセトニド (triamcinolone acetonide) 最高組織中濃度到達時間消失半減期トリアムシノロンアセトニドテノン嚢下注用の開発コード番号 3
2.6.4 薬物動態試験の概要文マキュエイド硝子体内注用 2.6.4 薬物動態試験の概要文 2.6.4.1 まとめ WP-0508ST の有効成分であるトリアムシノロンアセトニド ( 以下,TA) の薬物動態試験の概要は, マキュエイド 硝子体内注用 40mg の製造販売承認取得時の提出資料 [1.13.1.1-3-7] で既に報告している 今回, テノン嚢下投与を新投与経路として追加するにあたり,WP-0508ST を単回テノン嚢下投与後の TA の全身への吸収及び眼内への分布について, 白色ウサギを用いて検討した 雄性白色ウサギに WP-0508ST 40 mg を単回テノン嚢下投与後, 血漿中及び眼組織中 TA 濃度を測定した結果, 血漿中 TA は投与後 5 時間で C max (736.96 ng/ml) に達し,T 1/2 は 24.4 日,AUC 0- は 1018.99 ng day/ml であった 一方, 房水, 硝子体及び網 脈絡膜のいずれにおいても,TA は投与後 5 時間で C max に達し, また, 網 脈絡膜において最も高い濃度を示した 眼内からの消失は房水で最も早く, 次いで硝子体, 網 脈絡膜の順に遅くなることが示された 網 脈絡膜では投与後 91 日まで TA が検出されており,TA は長期間にわたり, 網 脈絡膜中に分布することが示された 2.6.4.2 分析法 ( 概要表 2.6.5.2, 資料番号 4.2.2.1-1: 試験番号 P-TAT-1301-VL 4.2.2.1-2: 試験番号 P-TAT-1302-VL 4.2.2.1-3: 試験番号 P-TAT-1303-VL) 白色ウサギ血漿及び眼組織中 TA 濃度は LC/MS/MS 法により測定した 分析条件を表 2.6.4.2-1 に記載した 表 2.6.4.2-1 分析条件 生体試料 前処理 定量下限 添付資料 血漿 固相抽出 1 ng/ml 4.2.2.1-1 房水 除蛋白 1 ng/ml 4.2.2.1-2 硝子体 除蛋白 1 ng/ml 4.2.2.1-2 網 脈絡膜 液 - 液抽出 0.2 ng * 4.2.2.1-3 *: 網 脈絡膜 (1 眼分 ) あたりの絶対量として表記 2.6.4.3 吸収 ( 概要表 2.6.5.3, 資料番号 4.2.2.2-1: 試験番号 P-TAT-1301-PK) 雄性白色ウサギに WP-0508ST 40 mg を単回テノン嚢下投与し, 投与後 5,8 時間,1,3,5,7, 14,28,56 及び 91 日の血漿中 TA 濃度を LC/MS/MS 法により測定した ( 各時点 n=6) 薬物動態 4
2.6.4 薬物動態試験の概要文マキュエイド硝子体内注用 パラメータを表 2.6.4.3-1 に, 血漿中 TA 濃度推移を図 2.6.4.3-1 に示す 血漿中 TA は投与後 5 時間で C max (736.96±803.36 ng/ml, 平均値 ± 標準偏差, 以下同様 ) に達したが, 投与後 1 日では C max の約 5%(36.74±16.40 ng/ml) まで速やかに減少し, その後消失した (T 1/2 :24.4 日 ) また, 血漿中 TA の AUC 0- は 1018.99 ng day/ml であった 表 2.6.4.3-1 雄性白色ウサギにWP-0508ST 40 mgを単回テノン嚢下投与後の血漿中薬物動態パラメータ T max C max T 1/2 AUC 0-t AUC 0- (day) (ng/ml) (day) (ng day/ml) (ng day/ml) 0.208(5hr) 736.96 24.4 863.64 1018.99 10000 血漿中 TA 濃度 (ng/ml) 1000 100 10 1 0.1 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91 経過時間 (day) 図 2.6.4.3-1 雄性白色ウサギに WP-0508ST 40 mg を単回テノン嚢下投与後の 血漿中 TA 濃度推移 ( 平均値 + 標準偏差, 各時点 n=6) 2.6.4.4 分布 ( 概要表 2.6.5.4, 資料番号 4.2.2.2-1: 試験番号 P-TAT-1301-PK) 雄性白色ウサギに WP-0508ST 40 mg を単回テノン嚢下投与し, 投与後 5,8 時間,1,3,5,7, 14,28,56 及び 91 日の房水, 硝子体及び網 脈絡膜中 TA 濃度を LC/MS/MS 法により測定した ( 各時点 n=6) 各眼組織における TA 濃度推移を表 2.6.4.4-1 及び図 2.6.4.4-1, 薬物動態パラメータを表 2.6.4.4-2 に示す 5
2.6.4 薬物動態試験の概要文マキュエイド硝子体内注用 各眼組織中 TA は投与後 5 時間で C max に達した 最も高い C max を示したのは網 脈絡膜 (4428±7602 ng/g) であり, 房水, 硝子体ではそれぞれ 95.13±89.48 ng/ml,90.18±120.04 ng/ml であった また, 各眼組織からの消失は房水が最も早く (T 1/2 :1.9 日 ), 次いで硝子体 (T 1/2 :7.0 日 ), 網 脈絡膜 (T 1/2 :23.8 日 ) の順であった 最も消失が遅かった網 脈絡膜では, 投与後 91 日においても 2/6 例で TA が検出された 眼組織 網 脈絡膜 (ng/g) 硝子体 (ng/ml) 房水 (ng/ml) 表 2.6.4.4-1 雄性白色ウサギにWP-0508ST 40 mgを単回テノン嚢下投与後の 各眼組織中 TA 濃度 ( 上段 : 平均値, 下段 : 標準偏差, 各時点 n=6) 経過時間 5 時間 8 時間 1 日 3 日 5 日 7 日 14 日 28 日 56 日 91 日 4428 2070 1657 1946 2389 2759 953 471 170 74 7602 1434 1186 2044 1851 2292 686 796 191 90.18 15.32 5.55 18.14 18.39 16.21 6.41 1.97 <LLOQ <LLOQ 120.04 18.63 4.17 18.64 18.55 8.45 7.93 2.74 95.13 36.99 23.50 3.02 1.30 5.55 <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ 89.48 54.82 43.94 6.25 1.15 11.84 <LLOQ: 定量下限未満 : 未算出 眼組織中 TA 濃度 (ng/ml or g ) 100000 10000 1000 100 10 1 網 脈絡膜 硝子体 房水 0.1 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91 経過時間 (day) 図 2.6.4.4-1 雄性白色ウサギに WP-0508ST 40 mg を単回テノン嚢下投与後の 各眼組織中濃度推移 ( 平均値 + 標準偏差, 各時点 n=6) 6
2.6.4 薬物動態試験の概要文マキュエイド硝子体内注用 眼組織網 脈絡膜硝子体房水 表 2.6.4.4-2 雄性白色ウサギにWP-0508ST 40 mgを単回テノン嚢下投与後の各眼組織中薬物動態パラメータ薬物動態パラメータ T max C max T 1/2 AUC 0-t AUC 0- (day) (ng/ml) (day) (ng day/ml) (ng day/ml) 0.208 (5 hr) 4428 23.8 51400 53938 0.208 (5 hr) 90.18 7.0 255.58 275.53 0.208 (5 hr) 95.13 1.9 76.01 91.27 2.6.4.5 代謝 2.6.4.6 排泄 2.6.4.7 薬物動態学的相互作用 2.6.4.8 その他の薬物動態試験 2.6.4.9 考察及び結論雄性白色ウサギに WP-0508ST を単回テノン嚢下投与後,TA の全身への吸収及び眼内への分布について評価した 血漿中 TA は WP-0508ST 投与後 5 時間で C max に達した後, 投与後 1 日には C max の約 5% まで速やかに減少し, その後消失した (T 1/2 :24.4 日 ) また,AUC 0- は 1018.99 ng day/ml であった 一方, 房水, 硝子体及び網 脈絡膜中 TA はいずれも投与後 5 時間で C max に達し, 薬効発現部位である網 脈絡膜において最も高い値を示した 眼内からの TA の消失は房水で最も早く, 次いで硝子体, 網 脈絡膜の順に遅くなり, 網 脈絡膜では投与後 91 日まで TA が分布することが示 7
2.6.4 薬物動態試験の概要文マキュエイド硝子体内注用 された 今回の試験成績を白色ウサギにおける単回硝子体内投与後の組織中濃度の測定結果 [1.13.1.1-3-7 表 2.6.4-7] と比較すると, テノン嚢下投与の血漿中 TA の T max は 5 時間と硝子体内投与 (T max :2 日 ) よりも早く,C max (736.96 ng/ml) も約 600 倍高値を示した ( 硝子体内投与の C max :1.191 ng/ml) テノン嚢下投与の血漿中 TA 濃度が硝子体内投与と比較して高値を示したのは, 投与量 ( テノン嚢 :40 mg/eye, 硝子体 :1.2 mg/eye) の違いに加え, テノン嚢周辺部が硝子体周辺部と比較して血管組織が多く存在している 1) ことにより,TA が血液中へ移行しやすいことに起因したと推察された 一方, テノン嚢下投与の硝子体中 TA 濃度は硝子体内投与の 1000 分の 1 以下で推移した テノン嚢下に投与された TA は強膜, 網 脈絡膜を通過して眼内に移行すると考えられる 2),3) ため, 硝子体内に TA を直接投与した場合と比較して, 硝子体中 TA 濃度に差異が認められたと考えられた また, 房水中 TA 濃度は, 投与後 1 日までは両投与間で著しい違いは認められなかったが, 投与後 3 日以降はテノン嚢下投与では硝子体内投与より低値を示したことから, 房水中 TA 濃度は硝子体中 TA 濃度差を反映していると推察された また, 網 脈絡膜については, 両投与間の薬物の移行経路の違いに起因すると考えられる組織中濃度推移の相違が認められた 以上より,WP-0508ST をテノン嚢下投与した場合,TA は速やかに血漿及び各眼組織に移行し, 作用部位である網 脈絡膜に長期にわたって分布することが確認された 2.6.4.10 図表 図表は本文中の該当箇所に記載した 2.6.4.11 参考文献 1) 友廣雅之. 第 1 章眼各部の解剖と生理. 獣医 実験動物眼科学 獣医臨床とヒトに外挿できる医薬品の眼毒性評価のための基礎知識. サイエンティスト社 ;2013. p.6-7 and p.18-9. [ 資料番号 :4.3-41] 2) Thomas ER, Wang J, Ege E, Madsen R, Hainsworth DP. Intravitreal triamcinolone acetonide concentration after subtenon injection. Am J Ophthalmol. 2006;142:860-1. [ 資料番号 :4.3-54] 3) Nan K, Sun S, Li Y, Qu J, Li G, Luo L, et al. Characterisation of systemic and ocular drug level of triamcinolone acetonide following a single sub-tenon injection. Br J Ophthalmol. 2010;94:654-8. [ 資料番号 :4.3-55] 8
トリアムシノロンアセトニド マキュエイド硝子体内注用 40mg 医薬品製造販売承認事項一部変更承認申請書 添付資料 CTD 第 2 部 ( 資料概要 ) 2.6 非臨床試験の概要文及び概要表 2.6.5 薬物動態試験の概要表 わかもと製薬株式会社 1
2.6.5 薬物動態試験の概要表マキュエイド硝子体内注用 目次 2.6.5 薬物動態試験概要表... 4 2.6.5.1 薬物動態試験 : 一覧表... 4 2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験... 5 2.6.5.3 薬物動態試験 : 吸収... 6 2.6.5.4 薬物動態試験 : 分布... 7 2.6.5.5 薬物動態試験 : 蛋白結合... 8 2.6.5.6 薬物動態試験 : 妊婦又は授乳動物における試験... 8 2.6.5.7 薬物動態試験 : その他の分布試験... 8 2.6.5.8 薬物動態試験 : 代謝... 8 2.6.5.9 薬物動態試験 : 排泄... 8 2.6.5.10 薬物動態試験 : 薬物相互作用... 8 2.6.5.11 薬物動態試験 : その他... 8 2
2.6.5 薬物動態試験の概要表マキュエイド硝子体内注用 略語一覧 用語及び略号 AUC 0-t AUC 0- C max LC/MS/MS T max T 1/2 WP-0508ST 内容最終測定時間までの組織中濃度 時間曲線下面積無限大時間までの組織中濃度 時間曲線下面積最高組織中濃度液体クロマトグラフィー / タンデム質量分析最高組織中濃度到達時間消失半減期トリアムシノロンアセトニドテノン嚢下注用の開発コード番号 3
2.6.5 薬物動態試験の概要表マキュエイド硝子体内注用 2.6.5 薬物動態試験概要表 2.6.5.1 薬物動態試験 : 一覧表被験物質 : トリアムシノロンアセトニド (WP-0508ST) 一覧表 記載箇所 試験の種類 動物種 / 系統 投与方法 実施施設 試験番号 Vol. Section 吸収白色ウサギにおける WP-0508ST テノン嚢下 ウサギ / 日本白色種 テノン嚢下 わかもと製薬株式会社 P-TAT-1301-PK 4 4.2.2.2-1 投与後の血漿及び眼組織移行性評価 分布白色ウサギにおける WP-0508ST テノン嚢下投与後の血漿及び眼組織移行性評価 ウサギ / 日本白色種 テノン嚢下 わかもと製薬株式会社 P-TAT-1301-PK 4 4.2.2.2-1 4
2.6.5 薬物動態試験の概要表マキュエイド硝子体内注用 2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験被験物質 : トリアムシノロンアセトニド ( 標準物質 ) 測定方法 動物種 / 系統 ウサギ / 日本白色種 測定方法 LC/MS/MS 記載箇所 生体試料 使用量 前処理 定量範囲 試験番号 Vol. Section 房水 0.1 ml 除蛋白 1~200 ng/ml P-TAT-1302-VL 4 4.2.2.1-2 硝子体 0.1 ml 除蛋白 1~1000 ng/ml P-TAT-1302-VL 4 4.2.2.1-2 網 脈絡膜 1 組織 液 - 液抽出 0.2~2000 ng * P-TAT-1303-VL 4 4.2.2.1-3 血漿 0.1 ml 固相抽出 1~200 ng/ml P-TAT-1301-VL 4 4.2.2.1-1 * : 網 脈絡膜 (1 眼分 ) あたりの絶対量として表記 5
2.6.5 薬物動態試験の概要表マキュエイド硝子体内注用 2.6.5.3 薬物動態試験 : 吸収 白色ウサギにおける WP-0508ST のテノン嚢下投与後の血漿移行性評価 動物種 / 系統 ウサギ / 日本白色種 性別 ( 雄 / 雌 )/ 例数 雄 /6 溶媒 / 投与形態 生理食塩液 / 懸濁液 投与方法 テノン嚢下 投与回数 1 回 試料 血漿 測定対象 トリアムシノロンアセトニド 測定方法 LC/MS/MS 投与量 (mg/eye) 40 薬物動態パラメータ ( 平均値 ) T max (day) 0.208 C max (ng/ml) 736.96 T 1/2 (day) 24.4 AUC 0-t (ng day/ml) 863.64 AUC 0- (ng day/ml) 1018.99 被験物質 : トリアムシノロンアセトニド (WP-0508ST) 資料番号 :4.2.2.2-1 試験番号 :P-TAT-1301-PK 6
2.6.5 薬物動態試験の概要表マキュエイド硝子体内注用 2.6.5.4 薬物動態試験 : 分布被験物質 : トリアムシノロンアセトニド (WP-0508ST) 資料番号 :4.2.2.2-1 試験番号 :P-TAT-1301-PK 白色ウサギにおける WP-0508ST のテノン嚢下投与後の眼組織移行性評価 動物種 / 系統 ウサギ / 日本白色種 性別 ( 雄 / 雌 )/ 例数 雄 /6 溶媒 / 投与形態 生理食塩液 / 懸濁液 投与方法 テノン嚢下 投与回数 1 回 試料 房水, 硝子体及び網 脈絡膜 測定対象 トリアムシノロンアセトニド 測定方法 LC/MS/MS 投与量 (mg/eye) 40 薬物動態パラメータ ( 平均値 ) 眼組織 房水 硝子体 網 脈絡膜 T max (day) 0.208 0.208 0.208 C max (ng/ml or g) 95.13 90.18 4428 T 1/2 (day) 1.9 7.0 23.8 AUC 0-t (ng day/ml or g) 76.01 255.58 51400 AUC 0- (ng day/ml or g) 91.27 275.53 55938 7
2.6.5 薬物動態試験の概要表マキュエイド硝子体内注用 2.6.5.5 薬物動態試験 : 蛋白結合 2.6.5.6 薬物動態試験 : 妊婦又は授乳動物における試験 2.6.5.7 薬物動態試験 : その他の分布試験 2.6.5.8 薬物動態試験 : 代謝 2.6.5.9 薬物動態試験 : 排泄 2.6.5.10 薬物動態試験 : 薬物相互作用 2.6.5.11 薬物動態試験 : その他 8