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らむつちた
5 years ago
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1 平成 23 年度形態検査部門血液検査分野研修会大分赤十字病院平成 23 年度ホームページ症例解説 ~ 症例 1~ 大分県立病院矢田佳愛

2 症例 1 34 歳女性 2 3 日前から 38 度台の発熱あり白血球減少血小板減少あり紹介血液検査 WBC /μl RBC /μl HB 13.3 g/dl Hct 41.0 % MCV 83.5 fl MCH 27.1 pg MCHC 32.5 g/dl RDW 13.4 % PLT /μl 生化学検査 TP 7.0 g/dl ALB 4.2 g/dl A/G 比 1.50 TB 0.4 mg/dl GLU 87 mg/dl AST 23 IU/l ALT 21 IU/l ALP 136 IU/l LDH 206 IU/l γ-gtp 28 IU/l フェリチン 96.3 ng/dl CRE 0.72 mg/dl UA 4.3 mg/dl CRP 0.85 mg/dl 凝固検査 PT(%) 101 % PT(INR) 0.99 APTT( 秒 ) 33.0 sec Fib 324 mg/dl FDP 2.9 μg/dl D-タイマー 0.8 μg/dl

3 Aty Ly 活性化単球活性化単球用手法分類 Meta 1.0 % Stab 10.0 % Seg 12.0 % Lymph 44.0 % Mono 22.0 % Eosino 2.0 %

4 症例クイズ Q1 データと標本から推測される疾患をあげて下さい Q2 上記疾患にした理由をあげて下さい Q3 診断に必要な検査をあげて下さい Q4 骨髄検査から推測される疾患をあげて下さい

5 1. 検査データと末梢血標本から推測される疾患をあげて下さい血球減少症 ( 白血病,MDS, 再生不良性貧血, 脾機能亢進症等 ) 自己免疫性疾患ウィルス等の感染症薬剤性反応 ( 無顆粒球症等 ) 等 2. 上記疾患にした理由をあげて下さい白血球血小板 2 系統の血球減少血球減少症 ( 血液疾患脾機能亢進症 ) 等自己免疫性疾患好中球の減少顆粒球系左方推移 CRP のやや増加異型リンパ球活性化単球の出現慢性感染症薬剤性反応等

6 3. 診断に必要な検査をあげて下さい網赤血球数網血小板測定貧血血小板数の動向抗核抗体補体価等自己免疫性疾患各種ウィルス検査感染症 ( 急性慢性 ) 臨床所見経過の確認一過性 or 持続性? 薬剤使用状況脾腫の有無骨髄穿刺骨髄造血の評価

7 骨髄標本 MG 染色 NCC 77000/μ l Mgk 16/μ l

8 骨髄検査 Blast cell 0.2% Pro-Ery 0.6% baso-ery 0.2% poly-ery orth-ery 0.2% Total Erythroid 1.0% Neutrophil Pro 7.4% Mye 12.6% Meta 22.8% Stab 13.4% Seg 13.4% Total Myeloid 71.4% M/E ratio 71.40

9 大きさ ;RBC8~10 個大核形 ; 類円形核クロマチン構造 ; 粗顆粒状核小体 ; 沈んだ核小体 (+)~(-) N/C 比 ; 大細胞質 ; 好塩基性巨大前赤芽球

10 4. 骨髄検査から推測される疾患をあげて下さい赤芽球系 : 低形成巨大前赤芽球を認め好塩基性赤芽球以降の分化は殆ど見られない顆粒球系 : 相対的過形成右方推移を認め明らかな異形成は見られない巨核球系 : 正形成明らかな異形成は見られないリンパ系 :Aty-Ly が点在性に見られる Phagocyte 系 : マクロファージの軽度増加及び貪食像が見られる骨髄像からパルボウィルス B19 関連の赤芽球癆が考えられますパルボウイルス IgM 抗体の検査確認お願いします

11 症例 1 まとめ発熱好中球減少が主訴で貧血は認めなかった骨髄穿刺実施パルボウィルス B19 の感染による赤芽球癆が最も疑われたパルボウィルス B19 IgM 抗体検索 IgM 抗体陽性 (6.20) パルボウィルス B19 感染による赤芽球癆

12 赤芽球癆 (pure red cell aplasia:prca) とは? 正球性正色素正貧血と骨髄内赤芽球と網赤血球の著減を特徴とする症候群のこと病型 ; 先天性後天性特発性 ; 原因となる基礎疾患を認めない続発性 ; 様々な基礎疾患に起因発症様式 ; 急性型慢性型赤芽球癆は均一の病態ではなく多くの病因病型からなる

13 赤芽球癆の病型病因分類 ( 赤芽球癆診療の参照ガイド ( 平成 22 年度改訂版 ) より ) < 先天性 > Diamond-Blackfan anemia < 後天性赤芽球癆 > 1. 特発性 2. 続発性胸腺腫造血器腫瘍 (CLL LDGL HD MM NHL CML AML ALL MDS 等 ) 固形癌 ( 胃癌乳癌胆道癌等 ) 感染症 ( ヒトパルボウィルス B19 感染症 HTLV-Ⅰ 感染症 HIV 感染症等 ) 慢性溶血性貧血リウマチ性疾患 (SLE 関節リウマチ等 ) 薬剤化学物質妊娠重症腎不全重症栄養失調症 EPO 治療後の内因性抗 EPO 抗体その他 (ABO 不適合移植後自己免疫疾患等 )

14 日本における後天性赤芽球癆の病因別内訳 3% 10% ( 赤芽球癆診療の参照ガイド ( 平成 22 年度改訂版 ) より ) 3% 1% 特発性胸腺腫 7% 14% 39% リンパ増殖性疾患骨髄増殖性疾患固形腺腫自己免疫性疾患 23% 慢性腎不全薬剤性

15 赤芽球癆被疑薬の中止とともに 1 か月間は経過観察急性型パルボウィルス B19 初感染薬剤性等 1 か月以内に網赤血球の回復がみられ貧血の改善が 3 か月以内に認められるもの慢性型特発性赤芽球癆胸腺腫合併赤芽球癆 LGL 白血病に伴う赤芽球癆等長期に渡る免疫抑制療法が必要病因経過により治療が必要となるので急性型と慢性型の区別は重要となる

16 赤芽球癆の診断骨髄赤芽球著減正球性正色素性貧血網赤血球著減被疑薬の有無なしあり病型診断の為の検査胸部 CT MRI 大顆粒リンパ球数リンパ球サブセット T 細胞抗原受容体クロナリティーパルボウィルス B19DNA 自己抗体悪性腫瘍の有無被疑薬の中止他剤への変更 1 ヵ月間経過観察病型診断特発性胸腺腫大顆粒リンハ球白血病その他のリンパ系腫瘍自己免疫性疾患固形腫瘍パルボウィルス B19 感染症薬剤性 ( 赤芽球癆診療の参照ガイド ( 平成 22 年度改訂版 ) より )

17 赤芽球癆の起因薬剤及び起因物質 Allopurinol α-methyldopa Aminopyrine Anagyrine Arsphenamine Azathioprine Benzene hexachloride Calomel Carbamazepine Cephalothin Chenopodium Chroramphenicol Chlormadinone Chlorpropamide Cladribine Cotrimoxazole Diphenylhydantoin Erythropoietin Estrogens Fenbufen Fenoprofen FK506 Fludarabine Gold Halothane Interferon-α Lamivudine Leuprolide Linezolid Maloprim (dapsone and pyrimethamine) Mepacrine Methazolamide Mycophenolate mofetil D-Penicillamine Penicillin Pentachlorophenol Phenobarbital Phenylbutazone Procainamide Rifampicin Salicylazosulfapyridine Santonin Sodium dipropylacetate Sodium valproate Sulfasalazine Sulfathiazole Sulfobromophthalein sodium Sulindac Tacrolimus Thiamphenicol Tolbutamide Zidovudine

18 パルボウィルス B19 はなぜ赤芽球癆を起こすのか?

19 パルボウィルス B19 感染様式 1 ウィルス受容体 (P 抗原 ) に結合 2 細胞質内エントリー 3 脱核 4 ウィルスの DNA の複製 5RNA の転写 6 ウィルス蛋白に翻訳 7 ウィルス粒子の形成 8 細胞障害とウィルスの放出

20 パルボウィルス B19 感染症による合併症について溶血性貧血における aplastic crisis 免疫不全患者における慢性赤芽球癆胎児水腫等ウィルスそのものによる障害伝染性紅斑関節症状皮疹急性腎炎治療法について等免疫応答における障害ヒトパルボウィルス B19 感染症の場合は対処的に経過観察を行うしかし上記に挙げたように免疫不全患者の場合感染が蔓延化することがあるので γ - グロブリン製剤による治療を考慮する

21 パルボウィルス B19 感染経路通常の感染経路は鼻腔咽頭等を介してであるがその他に産道感染や輸血による感染もあるパルボウィルス B19 感染症の問題点流行期には小児だけでなく成人も罹患する感染後のウィルス血症の時期に健常成人では50% 前後の人が無症状であるそのため病院内等の施設内での感染源として紛れ込む場合がある免疫不全者では慢性的な造血不全を呈することがある妊娠中に感染し胎児水腫を生じることがある

22 ウィルス血症網状赤血球消失 IgG 巨大前赤芽球出現 IgM 感染 1 週間 2 週間 2 ヶ月 3 ヶ月 IgM (+) (-) IgG (-)or(+) (+) 結果の解釈感染中もしくは最近の感染 3 ヶ月以前の感染

23 症例提示

24 症例 61 歳女性好中球減少と貧血を認め MDS 疑いで紹介初診時検査データ血液検査 WBC /μl RBC /μl HB 5.7 g/dl Hct 17.9 % MCV fl MCH 34.9 pg MCHC 32.1 g/dl RDW 16.1 % PLT /μl 白血球機器分類 Seg 14.2% Ly 78.4% Mono 3.0% Eo 1.9% Baso 0.4% LUC 2.0% 生化学検査 TP 6.3 g/dl ALB 4.4 g/dl A/G 比 2.32 TB 1.0 mg/dl GLU 105 mg/dl AST 15 IU/l ALT 14 IU/l LDH 218 IU/l γ-gtp 15 IU/l CRE 0.56 mg/dl UA 3.6 mg/dl CRP 0.14 mg/dl

25 用手法分類 Seg 10.0 % Lymph 83.0 % Aty-Ly 1.0% Mono 2.0 % Eosino 2.0 % 背景に大型奇形血小板 (+)

26 初診時骨髄標本 ( ) NCC /μl Mgk 125/μL

27 初診時骨髄標本 M/E ratio 5.59 Blast cell 0.8% Neutrophil Pro-Ery 0.8% baso-ery 1.2% poly-ery 5.6% orth-ery 4.6% Pro 4.2% Mye 14.6% Meta 10.4% Stab 10.8% Seg 20.4% Total Erythroid 12.6% Total Myeloid 70.4%

28 巨核球系過形成単核 micro Mgk 等 ;10% 程度初診時骨髄標本

29 初診時骨髄検査所見赤芽球系 : 低形成各成熟段階の細胞を認める核融解像核形不整 (+) 顆粒球系 : 過形成各成熟段階の細胞を認める好中球核クロマチン塊粗大核縁不整 (+) (Ⅱ 型好中球 >Ⅲ 型好中球 ) 巨核球系 : 過形成単核 micro Mgk 等 (10% 程度 ) MDS(RA) の像として矛盾はしません臨床所見や染色体等の検査はいかがでしょうか

フォロー時骨髄標本 (2011.10.11 ) NCC 161000/μ L Mgk 16/μ L フォロー時血算 WBC 6.

30 フォロー時骨髄標本 ( ) NCC /μ L Mgk 16/μ L フォロー時血算 WBC /μl RBC /μl HB 5.8 g/dl Hct 17.6 % MCV 92.6 fl MCH 30.6 pg MCHC 33.0 g/dl RDW 14.7% PLT /μl 用手法分類 Seg 11.0 % Lymph 78.0 % Aty-Ly 1.0% Mono 2.0 % Eosino 2.0 % 大型奇形血小板 (+)

フォロー時骨髄検査 M/E ratio 43.50 Blast cell 1.2% Neutrophil Pro-Ery 0.4% baso-ery 0.8% poly-ery 0.

31 フォロー時骨髄検査 M/E ratio Blast cell 1.2% Neutrophil Pro-Ery 0.4% baso-ery 0.8% poly-ery 0.8% orth-ery Total Erythroid 2.0% Pro 5.4% Mye 11.4% Meta 7.6% Stab 15.6% Seg 38.2% Total Myeloid 87.0%

32 フォロー時骨髄検査所見赤芽球系 : 低形成前赤芽球 ~ 好塩基性赤芽球は散見されるが多染性正染性赤芽球は殆ど認めない顆粒球系 : 相対的過形成右方推移を認める好中球核クロマチン塊粗大 (+) (Ⅱ 型好中球 >Ⅲ 型好中球 ) 巨核球系 : 正形成単核 micro Mgk 等 (10% 程度 ) MDS 増悪の所見は認めない臨床所見等はいかがでしょうか

初診時骨髄分類 NCC 151500μ l Mgk 125/μ l Blast cell 0.8% Pro-Ery 0.8% baso-ery 1.2% poly-ery 5.6% orth-ery 4.6% Total Erythroid 12.6% Neutrophil Pro 4.2% Mye 14.6% Meta 10.4% Stab 10.8% Seg 20.

33 初診時骨髄分類 NCC μ l Mgk 125/μ l Blast cell 0.8% Pro-Ery 0.8% baso-ery 1.2% poly-ery 5.6% orth-ery 4.6% Total Erythroid 12.6% Neutrophil Pro 4.2% Mye 14.6% Meta 10.4% Stab 10.8% Seg 20.4% Total Myeloid % M/E ratio 5.59 フォロー時骨髄分類 NCC /μ l Mgk 16/μ l Blast cell 1.2% Pro-Ery 0.4% baso-ery 0.8% poly-ery 0.8% orth-ery Total Erythroid 2.0% Neutrophil Pro 5.4% Mye 11.4% Meta 7.6% Stab 15.6% Seg 38.2% Total Myeloid 87.0% M/E ratio 43.5 赤芽球系の低下が進んでいる赤芽球癆の病態?

34 ( 10 3 /μl) 10 6 好中球絶対数 1500/μL 以下リンパ球絶対数 5000/μL 以上白血球数の推移 /5/28 8/31 11/ /3/15 7/9 10/25 WBC( 10 3 /μ L) WBC( 10 3 /μl) N-Seg( N-Seg(%) 絶対数 ) % % % % % % Ly( Ly(%) 絶対数 ) 83% % % % % % 6.81

35 大きさ ;RBC1 個半 ~2 個大核形 ; 類円形核クロマチン構造 ; ブロック状核小体 ; 不明瞭 N/C 比 ; 大細胞質 ; 微細なアズール顆粒 (+) Seg 11.0 % Lymph 2.0 % 顆粒 Ly 76.0% Aty-Ly 1.0% Mono 2.0 % Eosino 2.0 % 背景に奇形血小板 (+)

36 末梢血細胞表面マーカー CD2 97.2% CD3 98.9% CD4 7.8% CD5 20.5% dim CD7 65.3% dim CD8 91.4% CD10 0.2% CD11c 31.1% dim CD16 0.8% CD19 0.2% CD20 1.3% CD23 0.1% CD25 3.5% CD30 0.2% CD34 0.2% CD56 0.4% kappa 0.5% lambda 0.4%

37 症例 T-LGL CLPD-NK ANKL (T 細胞性 LGL 白血病 ) ( 慢性 NK 細胞増加症 ) ( アクレッシフ NK 細胞白血病 ) CD2 CD3 CD4 CD8 CD16 CD56 CD (80% 以上 ) - + (80% 以上 ) /dim ( 多くは ) CD5 dim CD7 dim まれに CD4-CD8- CD5 や CD7 の低発現欠失 cycd3 はしばしば陽性 CD2 CD5 CD7 弱いか陰性のことが多い TCR 遺伝子再構成を認めない EBV clonality の証明 TCRβ 遺伝子再構成を示す TCR 遺伝子再構成免疫 glb 遺伝子は胚芽型

38 TCRβ 遺伝子再構成を認めた TCRγ 遺伝子再構成を認めた

39 Reti(%) 0.9 診断後網状赤血球の推移 2.2 Reti( 10 6 / μl) /10/25 11/1 11/29 12/ /11/1~11/29 エンドキサン 100mg 2011/11/30~12/13 エンドキサン 50mg 2012/1/ /12/27~1/9 シクロスポリン 100mg 2012/1/10~2/8 シクロスポリン 120mg 2012/2/8~2/22 シクロスポリン 150mg

( フォロー時 ) を実施したところ成熟赤芽球は殆ど認めなかった ( 初診時から赤芽球低形成であった ) 赤芽球癆の病態?

40 症例まとめ好中球減少と貧血で紹介され MDS としてフォローされていた初診時骨髄標本末梢血 ; 奇形血小板赤芽球核融解像好中球核クロマチン粗大 Micro Mgk 貧血が遅延し輸血依存であった MDSの増悪を疑い骨髄検査 ( フォロー時 ) を実施したところ成熟赤芽球は殆ど認めなかった ( 初診時から赤芽球低形成であった ) 赤芽球癆の病態? 末梢血の Ly 絶対数増加顆粒 Ly(++) 好中球減少 (<1000/μ L) 末梢血細胞マーカー TCR 再構成等により T-LGL による赤芽球癆

41 T 細胞性 LGL 白血病 (T-LGL) とは? 明らかな原因のない 6 か月以上持続する末梢血の顆粒リンパ球の増殖症

42 大顆粒リンパ球 (Large granular lymphocyte) とは? 胞体に 3 個以上のアズール顆粒を認めるリンパ球のことその多くは赤血球の 2 倍 ( 約 15μ m) 前後の大きさであるアズール顆粒の大きさは問わない 2000 /μl 以上を顆粒リンパ球 (+) と記載する ( 日本臨床検査技師学会 : 血液形態検査に関する勧告法 1996 一部改定より ) 今回の症例で認めた顆粒リンパ球 N/C 比 ; 大細胞質 ; アズール顆粒微細

43 T-LGL における赤芽球癆合併のメカニズム γδ 型 T 細胞のクローナルな増殖 HLA Class Ⅰ; 発現正常 HLA Class Ⅰ; 発現低下抑制性 KIR TCR TCR-L 抑制性 KIR LGL 赤芽球系細胞非赤芽球系細胞細胞障害

44 T-LGL 検査所見末梢血中のリンパ球が2000~20000/μ L 位の症例が多い著明な好中球減少や貧血を認めるそのうちの約半数が赤芽球癆であるが血小板減少は認めない末梢血での顆粒リンパ球の確認細胞マーカー及び TCR 再構成の検索

45 まとめホームページ症例 1 は骨髄中に特徴的な巨大赤芽球を認めたことによりパルボウィルス B19 の感染による赤芽球癆と診断を得ることが出来た発熱白血球減少血小板減少は感染によるものと考えらえた提示症例は MDS の増悪を疑ったが再評価の骨髄検査では赤芽球癆の所見であった末梢血中のリンパ球絶対数増多に注目したことが T-LGL による赤芽球癆の診断を得るきっかけとなったリンパ球数を絶対数で捉えること詳細に形態観察を行うことの重要性を再認識した後天性赤芽球癆の病型病因は多様であり長期に渡り免疫抑制療法を必要とする場合もある臨床所見末梢血所見骨髄所見等様々な所見を総合的に捉えることが重要であると考えられた

46 参考文献 WHO 分類第 4 版による白血病リンパ系腫瘍の病態学澤田賢一高後裕小松則夫ほか赤芽球癆診療の参照ガイド ( 平成 22 年度改訂版 ) 藤島直人廣川誠澤田賢一赤芽球癆細胞 42 号熊野浩太郎人パルボウィルス B19 感染症の様々な病態會田志乃ほか 17 年間の経過中に赤芽球ろうおよび骨髄異形成症候群を合併した T 細胞大顆粒リンパ球性白血病 (T-LGLL) の 1 例山形済生館医誌第 29 巻第 1 号

血糖高いのは朝食後のため検査項目下限値上限値単位名称 9 月 3 日 9 月 6 日 9 月 15 日 9 月 18 日 9 月 21 日 9 月 24 日 9 月 28 日 10 月 1 日 10 月 3 日 10 月 5 日 10 月 9 日 10 月 12 日 10 月 15 日 10 月

血糖高いのは朝食後のため検査項目下限値上限値単位名称 9 月 3 日 9 月 6 日 9 月 15 日 9 月 18 日 9 月 21 日 9 月 24 日 9 月 28 日 10 月 1 日 10 月 3 日 10 月 5 日 10 月 9 日 10 月 12 日 10 月 15 日 10 月検査項目下限値上限値単位名称 7 月 9 日 7 月 10 日 7 月 11 日 7 月 12 日 7 月 13 日 7 月 17 日 7 月 20 日 7 月 23 日 7 月 25 日 7 月 27 日 7 月 30 日 8 月 3 日 8 月 6 日 8 月 8 日 8 月 10 日 8 月 12 日 8 月 15 日 8 月 17 日 8 月 20 日 8 月 22 日 8 月 24 日