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速報市販直後調査のご報告第 4 回中間報告 ( 発売開始 4 ヵ後 ) 市販直後調査期間 :204 年 5 23 204 年 22 謹啓時下ますますご清栄のこととお慶び申し上げます平素は弊社製品につき格別のご配を賜り厚く御礼申し上げますさてフォシーガ錠は5 23 の発売以来市販直後調査を実施し

を速報としてまとめましたのでご報告申し上げますなお次回の第 5 回中間報告は初旬ごろを予定しておりますの使に際しましては添付書新医薬品の使上の注意の解説適正使のしおり等をご参照のうえ適正にご使いただきますようお願い申し上げますまたをご処

1 速報市販直後調査のご報告第 4 回中間報告 ( 発売開始 4 ヵ後 ) 市販直後調査期間 :204 年年 22 謹啓時下ますますご清栄のこととお慶び申し上げます平素は弊社製品につき格別のご配を賜り厚く御礼申し上げますさてフォシーガ錠は5 23 の発売以来市販直後調査を実施しな副作情報の早期発と重症化防のため確実な副作情報の収集に努めております先におかれましては市販直後調査へのご協を賜り重ねて御礼申し上げます今般承認 (204 年 3 24 ) から発売開始 4ヵ後 (204 年 9 22 ) までに先よりご報告いただきました副作を速報としてまとめましたのでご報告申し上げますなお次回の第 5 回中間報告は初旬ごろを予定しておりますの使に際しましては添付書新医薬品の使上の注意の解説適正使のしおり等をご参照のうえ適正にご使いただきますようお願い申し上げますまたをご処された患者さんで有害事象が認められた場合は速やかに医薬情報担当者までご連絡いただきますようお願い申し上げます今後とも適正使のための情報収集に努める所存でございますので引き続き市販直後調査にご協を賜りますようよろしくお願い申し上げます 204 年 0 謹製造販売元ブリストルマイヤーズ株式会社販売提携販売アストラゼネカ株式会社野薬品業株式会社

2 副作用の収集状況 204 年 3 月 24 日 ( 承認日 ) から発売 4ヵ月後 (204 年 9 月 22 日 ) までに報告された副作用は302 例 48 件でしたなお発売日までに入手した副作用は試用医薬品 ( 製剤見本又は臨床試用医薬品 ) によるものです承認日 (204 年 3 月 24 日 )~ 発売日前日 (204 年 5 月 22 日 ) に第一報を入手した症例 :4 例 9 件発売日 (204 年 5 月 23 日 )~ 発売 3ヵ月後 (204 年 9 月 22 日 ) に第一報を入手した症例 :298 例 409 件副作用名非合計感染症および寄生虫症膀胱炎 0 0 毛包炎性器カンジダ症 6 6 単純ヘルペス帯状疱疹肺炎腎盂腎炎急性腎盂腎炎敗血症性ショック尿道炎 3 3 尿路感染 9 0 腟感染 2 2 外陰部腟カンジダ症 4 4 性器感染 7 7 血液およびリンパ系障害播種性血管内凝固謝および栄養障害脱水コントロール不良の糖尿病糖尿病性ケトアシドーシス低血糖症食欲亢進食物渇望食欲減退 6 6 精神障害うつ病不相応な情動抑うつ症状神経系障害脳梗塞 7 7 浮動性めまい体位性めまい味覚異常頭痛 2 3 感覚鈍麻 2 2 記憶障害錯感覚傾眠 2 2 一過性脳虚血発作眼障害複視網膜静脈閉塞耳および迷路障害耳鳴 2 2 心臓障害狭心症 2 2 不整脈冠動脈疾患動悸心室細動血管障害動脈血栓症副作用名非合計高血圧低血圧 2 呼吸器胸郭および縦隔障害呼吸困難 2 3 間質性肺疾患肺障害咽頭浮腫胃腸障害腹部不快感腹部膨満腹痛下痢 5 5 舌炎悪心 7 7 口腔内分泌物嘔吐 2 2 肝胆道系障害肝障害薬物性肝障害皮膚および皮下組織障害脱毛症冷汗接触性皮膚炎薬疹 7 8 湿疹 6 6 紅斑 4 5 多汗症 3 3 光線過敏性反応痒疹 2 2 そう痒症発疹 7 7 全身性皮疹丘疹性皮疹そう痒性皮疹 2 2 皮膚硬化症皮膚臭異常蕁麻疹 3 4 全身紅斑全身性そう痒症筋骨格系および結合組織障害関節痛背部痛 3 3 筋痙縮 3 3 筋骨格痛筋肉痛 2 2 頚部痛四肢痛横紋筋融解症筋骨格系胸痛 2 2 筋硬化症腎および尿路障害排尿困難 2 2 血尿 2 2 2

3 副作用名非合計夜間頻尿 3 3 頻尿多尿 4 4 腎尿細管壊死尿閉 2 2 腎機能障害生殖系および乳房障害亀頭包皮炎 9 9 性器発疹陰部そう痒症 8 8 腟分泌物外陰腟そう痒症 6 6 外陰部びらん一般全身障害および投与部位の状態無力症胸部不快感 2 2 悪寒死亡 ) 2 2 2) 異常感空腹 3 3 局所腫脹倦怠感 3 3 ) 突然死されたとの報告である 2) 気分不良と報告された症例である副作用名非合計発熱口渇 0 0 臨床検査アラニンアミノトランスフェラーゼ増加血中クレアチニン増加 2 2 血中ブドウ糖増加血圧低下血中ナトリウム減少血中トリグリセリド増加 3 3 糸球体濾過率減少尿中ブドウ糖陽性肝機能検査異常 2 2 血小板形態異常体重減少 4 4 体重増加 3 3 血中ケトン体増加血中アルカリホスファターゼ増加レンサ球菌検査陽性傷害中毒および処置合併症手首関節骨折熱中症 MedDRA version 7.0 にて集計副作用の収集状況を参照される際には以下の点にご留意ください先生方から自発的にご報告いただいた症例 ( 自発報告 ) を含む副作用情報の集計のため発現頻度は不明です医薬品ごとに患者数や特性等が異なりますそのため副作用の報告件数をもって単純に医薬品の安全性を評価または比較することはできません調査中の症例も含めて集計していますので今後追加情報により副作用名や性等が変わる可能性があります本情報はとの関連が否定できないと判断された事象の一覧のため以外の要因も疑われる症例や情報不足の症例など事象ととの因果関係が明確でない症例も含まれています表中の副作用名は報告された副作用名を ICH 国際医薬用語集 (MedDRA) の基本語に読み替えています症例で複数の副作用を発現している場合それぞれの副作用としてカウントされますとは死亡生命を脅かす事象永続的又は顕著な障害機能不全に陥る事象治療のための入院又は入院期間の延長が必要となる事象その他医学的に重要な状態先天異常先天性欠損をきたす事象に該当すると医師または企業が判断した事象です 3

4 副作用の概要および適正使用のお願い以下に主な副作用の概要および特にご注意いただきたい点について記載しておりますの使用に際しましては添付文書新医薬品の使用上の注意の解説適正使用のしおり等をご参照のうえ適正にご使用いただきますようお願い申し上げますなお以下の副作用の詳細につきましては別冊副作用症例一覧をご用意しておりますのでそちらをご参照ください低血糖症薬疹関連頻尿尿量増加関連体液量減少関連 ( 脱水等 ) 心血管系事象 ( 血栓塞栓症 ) 糖尿病性ケトアシドーシスな腎尿路感染その他の副作用腎機能障害を有する患者さんへの投与についての効果は糸球体濾過量に依存しており重度の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者では効果が期待できませんのでを投与しないでください中等度の腎機能障害のある患者ではの効果が十分に得られない可能性がありますので投与の必要性を慎重に判断してくださいまた投与に際しては患者の状態を観察しながら慎重に投与してくださいさらにの排泄が遅れるため曝露量が増加し体液量減少により脱水や血圧低下等があらわれるおそれがあります投与後早期に腎機能が低下するおそれがありますので特にご留意いただき投与中は腎機能を定期的に検査してください低血糖症 27 例 29 件高齢者に限らず低血糖および低血糖症状が認められております他の糖尿病用薬剤との併用により低血糖のリスクが増加するおそれがあります併用する際には低血糖に十分ご留意いただきそれらの用量を減じるなどの処置をご検討ください SGLT2 阻害薬の適正使用に関する Recommendation もご参考の上用量の調節をお願いいたします低血糖症年齢別割合経口血糖降下薬併用状況不明 4% 高齢者 (65 歳以上 ) 37% 65 歳未満 63% フォシーガのみ 33% SU 剤併用 30% 他の糖尿病薬併用 33% 薬疹関連 63 例 66 件当該期間に入手した症例のほとんどは投与当日 ~ 約ヵ月以内に発症しております発現部位は局所 ( 顔四肢腹部腋等 ) 全身と様々です他の SGLT2 阻害薬で薬疹が発現しに切り替えた後に再び発現した症例も報告されています問診を行い体質や過去の既往歴等をご確認の上皮疹紅斑などが認められた場合には速やかに投与を中止してください薬疹関連副作用投与開始から発現までの期間 ( 発現日が特定できない症例を除く ) (件 )0 副作用件数投与開始から発現までの期間 ( 日 ) 全身 2% 薬疹関連副作用発現部位別割合不明 38% 局所 50% * 約週後約 2 週後と報告されている症例は 7 日 4 日として集計した 4

5 頻尿尿量増加関連 3 例 34 件浸透圧利尿作用により頻尿尿量増加がみられることがあります通常 SGLT2 阻害薬の継続投与によって増加する尿量は日あたり 200~600mL 程度と言われており海外臨床試験 2 において投与初期に一過性に尿量増加が認められています尿意を我慢したり自己判断で投薬を中止すると治療効果が不十分となりますので気になる際は主治医にご相談いただくよう患者さんへご説明をお願いいたします利尿剤との併用により利尿作用が増強されるおそれがあるため必要に応じ利尿薬の用量を調整するなどご注意ください体液量減少関連 ( 脱水等 ) 8 例 8 件高齢者に限らず脱水口渇が認められております体液量の減少を防止するため適度な水分補給をこまめに継続して行うよう指導してくださいアルコール飲用時についても同様に水分補給を行うよう患者さんへご指導をお願いいたします発熱下痢嘔吐などがある食事が十分に摂れないような場合 ( シックデイ ) には脱水を引き起こす可能性があることから必ず医師の診断を受けるよう患者さんに事前にご説明の上休薬をご検討ください脱水血圧低下等の異常が認められた場合は休薬や補液等の適切な処置を行ってください体液量減少関連副作用年齢別割合 ( 年齢不明症例除く ) 高齢者 (65 歳以上 ) 22% 65 歳未満 78% 心血管系事象 ( 血栓塞栓症 ) 9 例件との関連性は明らかではありませんが当該期間にな脳梗塞等の血栓塞栓症が報告されています高齢者だけでなく血栓塞栓症等の発現に注意し十分に観察してくださいな血栓塞栓症年齢別報告割合 70 33% 50 34% 60 33% 糖尿病性ケトアシドーシス例件インスリン分泌能が低下している患者さんが旅行中にインスリングラルギンを中断された症例が報告されていますインスリン分泌能が低下している患者さんにおいてはインスリン投与継続の必要性についてご指導くださいの作用機序により血糖コントロールが良好であっても尿中ケトン体陽性又は血中ケトン体増加がみられることがあります患者さんの症状血糖値等の臨床検査値を確認しインスリンの作用不足によるケトン体増加と区別して糖尿病の状態を総合的に判断してください Ferrannini E, et al.: Nat. Rev. Endocrinol. 8: , ブメタニドとの薬物相互作用試験 [ 海外試験 ] (MB02057 試験 ) 5

尿路性器感染関連 75 例 78 件な腎尿路感染症が報告されております尿路感染および性器感染はによる尿中グルコース排泄促進に関連している可能性がありますな感染症を発症した場合には適切な処置を行うとともに状態に応じての休薬等を考慮してください男女別の尿路性器感染関連副作用報告件数女性男性

6 尿路性器感染関連 75 例 78 件な腎尿路感染症が報告されております尿路感染および性器感染はによる尿中グルコース排泄促進に関連している可能性がありますな感染症を発症した場合には適切な処置を行うとともに状態に応じての休薬等を考慮してください男女別の尿路性器感染関連副作用報告件数女性男性陰部そう痒症性器カンジダ症亀頭包皮炎性器感染性器発疹尿道炎尿路感染腎盂腎炎膀胱炎外陰腟そう痒症陰部そう痒症性器カンジダ症外陰部腟カンジダ症腟感染性器感染尿道炎尿路感染急性腎盂腎炎膀胱炎 ( 件 ) でない尿路性器感染について女性での発現が多く報告されております今日からはじまるあたらしいお薬 ( 女性患者さん向け資材 ) に女性に特に気をつけていただきたい事項や症状についてのチェックシートを掲載しておりますので症状の予防発見にお役立てくださいフォシーガ錠の安全性およびリスクは本中間報告書の情報のみに基づいて判断できるものではありませんフォシーガ錠の副作用に関する詳細な情報については総合製品情報概要インタビューフォーム新医薬品の使用上の注意の解説適正使用のしおり等もご参照いただきますようお願い申し上げます SGLT2 阻害薬の適正使用に関する委員会から発出されている SGLT2 阻害薬の適正使用に関する Recommendation が 204 年 8 月 29 日に改訂されておりますのであわせてご参照ください 6 204/0/8 改訂

7 別冊副作用症例一覧 (204 年 9 月 22 日時点 ) 副作用症例一覧を参照される際には以下の点にご留意ください調査中の症例も含めて集計していますので今後追加情報により副作用名や性等が変わる可能性があります本情報はとの関連が否定できないと判断された事象の一覧のため以外の要因も疑われる症例や情報不足の症例など事象ととの因果関係が明確でない症例も含まれています表中の副作用名は報告された副作用名を ICH 国際医薬用語集 (MedDRA) の基本語に読み替えていますとは死亡生命を脅かす事象永続的又は顕著な障害機能不全に陥る事象治療のための入院又は入院期間の延長が必要となる事象その他医学的に重要な状態先天異常先天性欠損をきたす事象に該当すると医師または企業が判断した事象です副作用については例で複数事象発現している症例もあり掲載場所が異なる場合がございますので以下をご参照ください年齢副作用名詳細の参照先番号女 50 低血糖症低血糖症女 70 低血糖症低血糖症 2 男 60 低血糖症低血糖症 3 狭心症死亡男 40 紅斑薬疹関連蕁麻疹呼吸困難男 70 薬疹薬疹関連 2 男 50 脱水体液量減少関連 ( 脱水等 ) 心室細動熱中症男 60 脱水体液量減少関連 ( 脱水等 ) 2 男 50 脳梗塞心血管系事象 ( 血栓塞栓症 ) 女 70 脳梗塞心血管系事象 ( 血栓塞栓症 ) 2 男 50 脳梗塞心血管系事象 ( 血栓塞栓症 ) 3 男 70 脳梗塞心血管系事象 ( 血栓塞栓症 ) 4 女 60 脳梗塞心血管系事象 ( 血栓塞栓症 ) 5 動脈血栓症網膜静脈閉塞男 60 一過性脳虚血発作心血管系事象 ( 血栓塞栓症 ) 6 男 50 脳梗塞心血管系事象 ( 血栓塞栓症 ) 7 男 60 冠動脈疾患心血管系事象 ( 血栓塞栓症 ) 8 年齢副作用名詳細の参照先番号男 70 脳梗塞心血管系事象 ( 血栓塞栓症 ) 9 女 60 糖尿病性ケトアシドーシス糖尿病性ケトアシドーシス女 60 急性腎盂腎炎な腎尿路感染 (65 歳以上 ) 敗血症性ショック横紋筋融解症腎尿細管壊死播種性血管内凝固肺障害発熱男 70 腎盂腎炎な腎尿路感染 2 尿路感染男 50 頭痛その他の副作用発熱女 50 腎機能障害その他の副作用 2 50 肺炎 50 発熱男 50 低血圧その他の副作用 3 女 60 薬物性肝障害その他の副作用 4 (65 歳以上 ) 男 50 間質性肺疾患その他の副作用 5 女 60 死亡その他の副作用 6 男 70 狭心症その他の副作用 7 女 60 手首関節骨折その他の副作用 8 (65 歳以上 )

8 低血糖症 27 例 29 件番号性別年齢副作用名低血糖の症状血糖値性発現時期日投与量対処法転帰他の併用糖尿病用薬 (* は被疑薬 ) 備考女 50 低血糖症不明 ( 入院 ) 2 女 70 低血糖症ボーっとする感じ日後 5mg 継続インスリン中止回復メトホルミン ( 投与量不明 ) シタグリプチンリン ( 投与量不明 ) ミグリトール ( 投与量不明 ) インスリンデグルデク ( 投与量不明 ) 低血糖で搬送された症例インスリン中止し回復された詳細調査中日後 5mg 中止回復なし ( ナテグリニドからに切替 ) ボーっとするなどの低血糖と思われる症状がありその後自動車を自宅の車庫に入れようとして車体を破損した報告医より他の要因として高齢 (70 後半 ) であることが挙げられている 3 男 60 低血糖症 ( 狭心症 ) 低血糖症状の詳細不明血糖値 : 60mg/dL 約 2ヵ月約 2ヵ月 5mg - 不明不明グリメピリド (mg) ボグリボース (0.6mg) シタグリプチン (00mg) ( 死亡 ) ( 死亡 ) 約 2ヵ死亡月 4 女 50 低血糖症脱力感でない 39 日後 5mg 継続軽快 * グリメピリド (0.5~2mg -2 回 ) * イプラグリフロジン ( 投与量不明 ) 5 女 30 低血糖症ふらつきでない 3 日後 5mg 中止回復ピオグリタゾン (5mg) ピオグリタゾシタグリプチン (00mg) ン減量メトホルミン (2250mg) 6 男 60 (65 低血糖症 - でない不明 0mg 継続回復不明歳以上 ) 7 女 70 低血糖症ふらつき発汗でない 7 日後 5mg 中止回復ビルダグリプチン ( 投与量不明 ) 元々服薬コンプライアンス不良で血糖値が乱高下していた投与約 2 ヵ月後患者自身が低血糖症状を訴えて来院血糖値測定するも 60mg/dL で低血糖の可能性は低いと判断しグリメピリド中止 4 日後倒れて救急車で搬送され搬送先の病院で死亡したとの情報を得た死因不明剖検有無不明詳細調査中イプラグリフロジンが併用薬として報告されているがおそらく切替例と思われる 8 男 50 低血糖症 - でない不明 5mg 継続グリメピリド減量 9 女 50 低血糖症 - でない不明 5mg 継続インスリン減量回復 * グリメピリド (2mg) メトホルミン (4 錠 ) 回復シタグリプチン ( 投与量不明 ) インスリン ( 投与量不明 ) 0 女 60 低血糖症冷汗でない 7 日後 5mg 中止回復グリメピリド (2mg) アログリプチンピオグリタゾン配合剤 (30mg) メトホルミン (750mg) オルメサルタンメドキソミル (20mg) 女 70 低血糖症 SMBG * にて低血糖を確認した ( 患者からの報告 ) 2 男 70 低血糖症 SMBG * にて低血糖を確認した ( 患者からの報告 ) でない不明 5mg 継続不明ヒューマンモノコンポーネントインスリン (6 単位 ) でない不明 5mg 継続不明シタグリプチン (00mg) インスリングラルギン (26 単位 )

9 番号年齢副作用名低血糖の症状血糖値性発現時期日投与量対処法転帰他の併用糖尿病用薬 (* は被疑薬 ) 備考 3 男 40 低血糖症手顔がビリビリする 4 女 70 低血糖症冷汗気を失った感じ頻尿でない 7 日後 5mg 中止回復テネリグリプチン (40mg) グリメピリド (mg) ピオグリタゾン (30mg) でない当日 5mg 中止グリメピリド減量回復 * グリメピリド (2mg mg) シタグリプチン (00mg) ミグリトール (50mg) メトホルミン (500mg 500mg) 5 男 70 低血糖症発汗不快感でない不明 0mg 継続回復ボグリボース (0.9mg) 低血糖症発汗不快感でない不明継続回復グリメピリド (3mg) 低血糖症発汗不快感でない不明継続回復シタグリプチン (50mg) 報告医によりでないに変更された 6 女 40 低血糖症振戦でない 40 日後 5mg 継続回復 * インスリンリスプロ ( 投与量不明 ) * インスリングラルギン ( 投与量不明 ) 7 男 50 低血糖症発汗振戦血糖値 :54mg/dL でない日後 5mg 継続回復 * ビルダグリプチン ( 投与量不明 ) * インスリングルリジン ( 投与量不明 ) 8 女 60 低血糖症不明でない 7 日後 0mg 継続回復ビルダグリプチン (00mg) 9 女 60 低血糖症倦怠感でない 9 日後 5mg 継続回復 * インスリングルリジン ( 投与量不明 ) * インスリングラルギン ( 投与量不明 ) * ビルダグリプチン ( 投与量不明 ) 20 男 60 低血糖症血糖値 :56mg/dL でない日後 5mg 継続回復 * インスリンリスプロ ( 投与量不明 ) 2 男 60 低血糖症発汗心拍数増加動機呼吸困でない 34 日後 5mg 継続回復 * インスリンデテミル ( 投与量不明 ) * インスリンアスパルト ( 投与量不明 ) 難感 22 女 40 低血糖症振戦めまい / 頭でない 6 日後 5mg 継続回復 * インスリンリスプロ ( 投与量不明 ) 部ふらふら感倦怠感 23 女 70 低血糖症視覚異常でない日後 5mg 継続回復 * インスリンデグルデク ( 投与量不明 ) * ビルダグリプチン ( 投与量不明 ) 24 女 80 低血糖症空腹感脱力感でない不明 5mg 中止回復ピオグリタゾングリメピリド配合剤 ( 投与量不明 ) 25 女 60 低血糖症発汗蒼白でない 33 日後 5mg 継続回復 * インスリンアスパルト ( 投与量不明 ) * インスリングラルギン ( 投与量不明 ) 26 男 70 低血糖症血糖値 :2mg/dL でない 25 日後 5mg 継続回復インスリンデグルデク (8 単位 ) インスリンリスプロ (4 単位 ) 27 男 40 低血糖症振戦でない 40 日後 5mg 継続回復 * インスリンリスプロ ( 投与量不明 ) * インスリンデテミル ( 投与量不明 ) *SMBG: 血糖自己測定 ( ) の副作用は同時に報告された副作用補食にて回復 2

10 薬疹関連 63 例 66 件番号年齢副作用名性発現時期日投与量発現部位投与処置転帰備考男 40 紅斑蕁麻疹 2 日後 2 日後 5mg 5mg 首両腋両大腿内側首両腋両大腿中止中止回復回復歯科受診中に首の腫れかゆみ息苦しさがあり中止 ( 最終投与 : 前日 ) 2 日後上記症状にて救急搬送ヒドロコルチゾン抗ヒスタミン剤点滴等の処置を実施し回復 ( 呼吸困難 ) * 2 日後 5mg 内側中止回復 <DLST 検査結果 > ( ダパグリフロジン ) トピロキソスタット: 陰性 2 男 70 薬疹 4 日後 5mg 全身中止軽快ベポタスチンステロイド経口剤にて治療 3 女 70 全身紅斑でない 7 日後 5mg 全身中止回復ステロイド経口剤外用剤にて治療 4 女 40 丘疹性皮疹でない 5 日後 5mg 全身中止軽快紅色丘疹ウイルス性の可能性もあるとのこと 5 女 50 薬疹でない 2 日後 5mg 不明中止軽快他の SGLT2 阻害薬からの切替 6 男 60 薬疹でない 3 日後 5mg 全身中止不明 7 男 40 発疹でない 2 日後 5mg 顔腕中止不明 8 男 60 薬疹でない 26 日後 5mg 全身中止回復他の要因 : イオヘキソール ( 造影剤 ) ステロイド外用剤抗アレルギー剤にて治療 9 男 50 そう痒性皮疹でない 5 日後 5mg 前腕部継続軽快他の要因 : 生活環境 ( 農業従事者 ) 0 男 60 (65 歳以上 ) 発疹でない当日 5mg 膝下 ( 片側 ) 中止回復女 50 薬疹でない 2 日後 5mg 全身中止回復他の SGLT2 阻害薬で全身に痒み発赤呼吸困難の既往があったが患者の強い希望で処方 2 女 60 発疹でない当日 5mg 手中止軽快他の要因 : イプラグリフロジンワルファリンカリウム 3 男 60 (65 歳以上 ) 薬疹でない 0 日後 5mg 膝下 ( 両側 ) 中止回復 4 女 60 (65 歳以上 ) 発疹でない 34 日後 5mg 上肢中止回復 5 不 60 (65 歳以上 ) 薬疹でない不明 5mg 顔手足継続不明投与開始前に発疹を繰り返し起こしていた患者明 6 女 40 薬疹でない当日 5mg 不明中止回復他の SGLT2 阻害薬からの切替 7 男 70 そう痒性皮疹でない約週後 5mg 顔腕臀部中止不明寒冷蕁麻疹を有する患者紅斑でない約週後 5mg 顏中止不明他の SGLT2 阻害薬 2 剤で発疹痒みがありに切替一旦軽快するも顔の赤み臀部のかゆみが発現し中止 8 女 60 (65 歳以上 ) 湿疹でない 25 日後 5mg 不明中止回復蕁麻疹のような湿疹 9 男 60 そう痒性皮疹でない 4 日後 5mg 耳 ( 両側 ) 額継続軽快 20 男不明発疹でない不明不明不明不明不明 2 女 50 そう痒性皮疹でない約 4 日後 5mg 足中止回復 22 男 30 薬疹でない 4 日後 5mg 顔腹中止軽快メペンゾラートによる薬疹の既往あり他の要因 : オメガ-3 脂肪酸エチル 23 女 70 薬疹でない 9 日後 5mg 不明中止回復 24 女 60 (65 歳以上 ) 薬疹でない不明 5mg 不明中止回復 25 女 60 (65 歳以上 ) 薬疹でない不明 5mg 不明中止回復 26 男 50 そう痒性皮疹でない不明 5mg 腕 ( 付け根付近内側 ) 首中止未回復ヵ月間使用し他の SGLT2 阻害薬切替後に重度の発疹が発現再度に変更その後一旦消失するも投与開始後に軽度の発疹が出現元々肌が弱かったのでストレスが原因かもしれないとのこと <DLST 検査結果 > イプラグリフロジンルセオグリフロジン : 陽性 ( ダパグリフロジン ) トホグリフロジン: 陰性 27 女 70 発疹でない 9 日後 2.5mg 足膝中止回復他の要因 : 接触性皮膚炎の可能性もある 28 男 40 そう痒性皮疹でない 3 日後 5mg 上腕部中止回復 3

11 番号年齢副作用名性発現時期日投与量発現部位投与処置転帰備考 29 男 40 発疹でない 6 日後 5mg 不明中止軽快中止抗アレルギー剤投与にて軽快 30 男 60 発疹でない ~2 ヶ月後 5mg 不明中止回復 3 女 70 薬疹でない当日 5mg 不明中止回復 32 女 50 蕁麻疹でない 2 日後 5mg 全身中止回復他の SGLT2 阻害薬からの切替他の要因 : シタグリプチン 33 女 30 湿疹でない 6 日後 5mg 額中止回復他の SGLT2 阻害薬投与中に額に湿疹が発現したために切替額の湿疹が少し残存しているため中止 34 女 60 そう痒性皮疹でない 2 日後 5mg 首中止回復紅斑でない 2 日後 5mg 首中止回復 35 男 60 薬疹でない 57 日後 5mg 不明中止不明 36 男 60 (65 歳以上 ) そう痒性皮疹でない 3 日後 5mg 下肢中止回復抗アレルギー剤にて治療 37 女 70 痒疹でない当日 5mg 胸 ~ 大腿部中止回復ステロイド外用剤抗アレルギー剤にて治療 38 男 50 湿疹でないヶ月後 5mg 不明中止不明ステロイド経口剤抗アレルギー剤にて治療報告医はバルサルタンヒドロクロロチアジド配合剤の副作用の疑いが強いと報告している 39 男 70 湿疹でない 26 日後 5mg 体幹 ~ 四肢中止回復症状 : 紅斑落屑汁が出る抗アレルギー剤ステロイド外用剤にて治療 40 男 40 薬疹でない不明 5mg 不明中止軽快 4 女 50 発疹でない 56 日後 5mg 不明中止不明 42 男 40 そう痒性皮疹でない不明不明不明中止軽快飲酒時に発疹が出るとの報告他の SGLT2 阻害薬で発疹の既往あり 43 男 50 発疹でない不明 5mg 不明中止回復 44 男 80 発疹でない約 2 週後 5mg 背中臀部中止回復ステロイド外用剤抗ヒスタミン剤鎮痒消炎外用剤等にて治療 45 女 40 蕁麻疹でない 2 日後 5mg/2 不明中止回復中止後回復他の SGLT2 阻害剤に切替後再発なし日 46 女 60 (65 歳以上 ) 発疹でない 56 日後 5mg 大腿部継続未回復アレルギー体質の患者抗アレルギー剤にて治療 47 男 60 (65 歳以上 ) そう痒性皮疹でない 39 日後 5mg 頭背中中止未回復抗アレルギー剤抗生剤にて治療 48 男 60 そう痒性皮疹でない 49 日後 5mg 背中中止軽快アレルギー体質の患者他の SGLT2 阻害剤で発疹の既往ありに変更後一旦かゆみは治まるものの再発ステロイド外用剤鎮痒消炎外用剤にて治療 49 女不明紅斑でない不明 5mg 手の内側中止回復咽喉仏の腫れも見られたとのこと 50 男 70 湿疹でない 6 日後 5mg 脇中止回復他の SGLT2 阻害剤に切替後回復 5 女 70 そう痒性皮疹でない 9 日後 5mg 腕中止軽快ステロイド外用剤にて治療 52 男 50 発疹でない 86 日後 5mg 顔頭中止不明ステロイド外用剤抗アレルギー剤にて治療 53 女 50 薬疹でない 5 日後 5mg 首胸中止軽快 54 女 40 蕁麻疹でない 28 日後 5mg 不明中止回復他の要因 : メトホルミンビルダグリプチン乾燥甲状腺ボグリボースミチグリニドボグリボース配合剤メコバラミンイコサペント酸エチルファモチジン 55 男不明湿疹でないヶ月以上 5mg 不明中止回復 56 男 50 発疹でない 59 日後 5mg 不明中止不明 57 女 50 紅斑でない 74 日後 5mg 足中止軽快 58 女 40 発疹でない不明 0mg 不明継続不明 59 男 60 (65 歳以上 ) 発疹でない不明不明膝継続回復かゆみなし他の SGLT2 阻害剤でかゆみを伴う発疹 ( 膝 ) の既往あり 60 男 60 発疹でない不明 5mg 不明中止不明 6 男 30 薬疹でない 2 週後 5mg 不明中止不明他の SGLT2 阻害剤に切替 62 女不明薬疹でない不明不明不明継続不明 63 女 60 (65 歳以上 ) 全身性皮疹でない不明不明体幹腕など不明不明 ( ) の副作用は同時に報告された副作用 4

12 体液量減少関連 ( 脱水等 ) 8 例 8 件番号年齢副作用名性発現時期日投与量投与処置転帰備考男 50 脱水 ( 死亡 ) 46 日後 5mg 不明死亡高血圧脂質異常症メタボリック症候群 ( 体重 :99.4kg) 関節リウマチを有する患者 ( 熱中症 ) ( 死亡 ) 46 日後 5mg 不明死亡併用被疑薬 : 糖尿病薬 ( グリメピリドビルダグリプチンメトホルミン ) プラバスタチンテルミサルタンヒド ( 心室細動 ) ( 死亡 ) 46 日後 5mg 不明死亡ロクロロチアジド配合剤ニフェジピンセンノシド酸化マグネシウム抗リウマチ薬 ( ステロイド剤免疫抑制剤 ( 詳細不明 )) 開始 46 日後下痢嘔吐倦怠感発汗あり補液開始 5 分後眼球上転下顎呼吸脈触知不能となり心臓マッサージ及び人工呼吸開始救急隊要請その間アドレナリン mg 筋注を 3 回右上腕に施行救急隊到着心室細動を確認し AED 施行 3 回目に NSR になり他院に搬送約 9 時間後死亡 2 男 60 脱水 ( 入院 ) 不明 5mg 中止不明調査協力得られず詳細不明 3 男 40 口渇でない日後 5mg 中止回復 4 男 60 脱水でない 20 日後 5mg 中止回復嘔気嘔吐あり補液制吐剤投与 (65 歳以上 ) 5 男 60 口渇でない 7 日後 2.5mg 中止回復再投与後再発なし 6 男 40 脱水でない数日間に 2 回 ( アルコール飲用時 ) 7 男 70 口渇でない 3 日後 5mg 中止軽快 5mg 中止回復脱水によると思われる倦怠感発現との報告アルコール飲用時に発現 8 男 50 口渇でない当日 5mg 中止未回復他の SGLT2 阻害薬から切替後多飲多尿となったから他の SGLT2 阻害剤に切り替えたが全ての SGLT2 阻害剤で口渇頻尿が発現したとのこと 9 男 50 脱水でない 29 日後 5mg 中止回復体重減少 (-2.7kg) 血圧低下(0/80mmHg) 脈拍数増加(2/ 分 ) を認め動悸息切れを自覚していたため脱水症と判断 0 女 40 口渇でない当日 5mg 継続回復倦怠感あり男 40 脱水でない約 3 週後 5mg 中止回復 2 男 50 口渇でない不明 5mg 中止不明心血管系事象 ( 血栓塞栓症 ) No.3 と同一症例 3 女 60 口渇でない不明 5mg 中止不明心血管系事象 ( 血栓塞栓症 ) No.5 と同一症例 4 女 70 口渇でない不明 5mg 継続不明 5 男 50 口渇でない 3 日 5mg 中止不明 6 男 50 口渇でない不明 5mg 継続未回復 7 女 50 脱水でない 44 日 5mg 中止回復倦怠感あり利尿剤併用あり 8 男 60 (65 歳以上 ) 脱水でない 2 週間以内不明中止不明 ( ) の副作用は同時に報告された副作用 5

13 心血管系事象 ( 血栓塞栓症 ) 9 例件番号年齢男 50 2 女 70 3 男 50 4 男 70 5 女 60 6 男 60 合併症副作用名症状検査値等性動脈硬化症脳梗塞右麻痺 ( 入院その他 ) 高血圧脂質異常症 ( 高コレステロール血症 ) 高血圧症胆嚢ポリープ脂質謝異常変形性腰椎症右変形性膝関節症高血圧症便秘症慢性胃炎慢性動脈閉塞症不眠症前立腺肥大症排尿障害動脈硬化症睡眠時無呼吸症候群脳梗塞脳梗塞めまい MRI 等の精密検査実施されておらず左足麻痺言語明瞭頭部 MRI: 橋右下部内側梗塞 ( 脳幹梗塞 ) ( 入院その他 ) 脳梗塞右麻痺 ( 入院障害 ) 発現時期日投与量対処法 8 日後 5mg 中止 TPA( 血栓溶解療法 ) 実施転帰併用薬 ( 日投与量 ) 不明ピオグリタゾン ( 投与量不明 ) シロスタゾール ( 投与量不明 ) 75 日後 5mg 中止回復グリメピリド (0.5mg) シタグリプチン (50mg) ピオグリタゾン (5mg) プラバスタチン (0mg) テルミサルタン (40mg) 4 日後 5mg 中止退院時処方薬 : ミチグリニド / ボグリボース配合錠アムロジピンカプトプリル酸化マグネシウムクロピドグレルレバミピド回復 8 日後 5mg 中止回復したが後遺症あり不明動脈血栓症脳梗塞右目の視野異常頭部 MRI: 右前頭葉に新 ( 入院 ) ( 入院 ) 不明不明 5mg 中止抗血小板療法補液投与不明不明鮮梗塞巣網膜静脈閉塞右網膜静脈分岐閉塞症 ( 入院 ) 不明回復したが後遺症あり不明一過性脳虚血発作不明ボグリボース (0.6mg) エナラプリル (5mg) アムロジピン (5mg) アログリプチン (25mg) グリメピリド (mg) 不明クレストール錠 (5mg) ランソプラゾール (5mg) オルメサルタンメドキソミル (0mg) 備考脳梗塞疑いと報告された症例症状 ( めまい ) のみで確定診断されていない夏場屋外作業時に左足麻痺を自覚翌朝左上肢にも広がったため来院体液量減少関連 ( 脱水等 ) No.2 と同一症例風呂場で脳梗塞発症し他院へ搬送血栓溶解療法が実施されたか不明左脳梗塞により右半身不随会話可能体液量減少関連 ( 脱水等 ) No.3 と同一症例不明 5mg 不明不明不明追加情報にて脳梗塞と診断されたとの情報を入手した詳細調査中 6

14 番号年齢 7 男 50 8 男 60 9 男 70 合併症副作用名症状検査値等性発現時期日投与量対処法転帰併用薬 ( 日投与量 ) 不明脳梗塞不明 ( 入院 ) 46 日後 5mg 中止未回復不明詳細調査中狭心症冠動脈疾患胸部違和感もともと狭心症があり 3 か所ステント挿入となった不明脳梗塞不明 ( 入院 ) 0 日後 5mg 中止軽快不明詳細調査中不明 5mg 不明不明シタグリプチン (50mg) エパルレスタット ( 投与量不明 ) 詳細調査中備考糖尿病性ケトアシドーシス ( 例件 ) 番号性別年齢合併症症状検査値等性女 60 脂質異常症 CPR*:0.2ng/mL 口渇食欲低下全身倦怠感意識レベル低下随時血糖値 98mg/dL PH: 7. 尿ケトン体 3+ ( 投与前 : 2+) *CPR: C-peptide reactivity ( 入院 ) **: の開始量は5mg/ であるがイプラグリフロジンで効果不分と判断され 0mg/ で開始された ***: イプラグリフロジンの投与終了は明らかでないが併ではなくへの切替と思われる発現日時期投与量対処法 5 日後 0mg** 経口糖尿病薬中止補液グルコースヒトインスリン投与その後インスリン強化療法開始転帰他の糖尿病薬投与状況 ( 日投与量 ) 回復イプラグリフロジン (50mg) *** グリメピリド (0.5mg) アログリプチン (25mg) メトホルミン (500mg) インスリングラルギン 4 単位 ( 途中中断あり ) エゼチミブ (0mg) イコサペント酸エチル (800mg) 備考インスリン分泌能が低下している患者さんが旅行中にインスリングラルギンを中断された症例 7

15 な腎尿路感染 (2 例 3 件 ) 番号女 60 (65 歳以上 ) 年齢合併症副作用名区分高血圧症高コレステロール血症高尿酸血症胃潰瘍過活動膀胱有痛性筋けいれん 2 男 70 閉塞性動脈硬化症高尿酸血症 ( ) の副作用は同時に報告された副作用急性腎盂腎炎 ( 障害 ) ( 敗血症性ショック ) ( 障害 ) ( 発熱 ) ( 横紋筋融解症 ) ( 播種性血管内凝固 ) ( 障害 ) ( 肺障害 ) ( 障害 ) ( 腎尿細管壊死 ) ( 障害 ) 発現時期日投与量転帰症状検査値等対処法併用薬備考 2 日後 3 日後 2 日後 3 日後 3 日後 5mg 軽快回復回復回復回復気分不良発熱 (39 ) で緊急搬送来院時所見頭部 CT で急性期病変は否定的脱水による腎機能増悪尿路感染腸炎を疑い抗生剤投与内服薬投与中止炎症所見 (WBC:5980/μl CRP:5.6mg/dl Cr:4.72mg/dl) CK:2838U/I と高値であり横紋筋融解症を疑う 3 日後回復 3 日後回復入院時所見 BT:36.5 Plt:5.9 万 /μl( 目視 :6.3) FDP:8.4μg/ml(DIC score:7 点 ) 浅呼吸頻呼吸 SpO2 低下 (O 2 =5L/min で 87%) WBC:9200/μl CRP:2.94mg/dl CT: 右腎背部の脂肪織混濁ありで腎盂腎炎を疑う CK: 5078IU/l で横紋筋融解症による腎不全ではないと判断中止抗生剤免疫グロブリンノルアドレナリン投与 BIPAP 療法 CPAP 療法 ( 経鼻的持続陽圧呼吸療法 ) 実施シベレスタットナトリウム投与持続的血液濾過透析 (CHDF) 実施血液透析施行テルミサルタンソリフェナシンフェブキソスタットプラバスタチンファモチジンピオグリタゾンテネリグリプチン芍薬甘草湯ロキソプロフェンインスリン導入を拒否され内服薬でのコントロールを希望され投与された症例投与前の SCr:.96mg/dL 退院後の SCr: 4.62mg/dL 人工透析に移行することなく外来受診腎盂腎炎 ( 障害 ) 4 日後 5Mg 軽快不明中止不明詳細調査実施中尿路感染 ( 障害 ) 4 日後 5Mg 軽快 8

16 その他の副作用 (8 例件 ) 番号年齢合併症副作用名性男 50 不明頭痛 ( 入院 ) 発熱 ( 入院 ) 2 女 50 不明発熱肺炎腎機能障害 3 男 50 脂質異常症低血圧高血圧症糖尿病腎症 2 期 4 女 60 (65 歳以上 ) 高血圧高脂血症橋本病薬物性肝障害 5 男 50 高血圧間質性肺疾患 ( 入院 ) 発現時期日投与量転帰症状検査値等対処法併用薬 (* は被疑薬 ) 日後日後 5mg 5mg 未回復軽快採血にて炎症反応 : 陰性抗核抗体 : 陰性胸腹部造影 CT: 特に所見なし心エコー : 弁膜症や感染性心内膜炎の所見なし頭部 CT: 異常なし中止中止 * シタグリプチン不明 5mg 回復不明中止不明患者はシックデイらしかったまた暑い場所で作業していた不明 5mg 回復不明 5mg 回復 28 日後 5mg 回復飲酒後に低血圧 (50 台まで低下 ) 周囲がぼやけて転倒し救急車で病院に搬送 97 日後 5mg 軽快 AST:77 ALT:996 γ-gtp:406 肝障害による全身掻痒感日光過敏の疑いあり中止中止不明 5mg 回復不明を含む 5 剤を中止ステロイド投与 * オルメサルタンメドキソミルメトホルミンアログリプチンアトルバスタチンベザフィブラートクレストールリラグルチドレボチロキシンオルメサルタンメドキソミルベポタスチンメトホルミンビルダグリプチンテルミサルタンその他不明詳細調査中備考 9

17 番号年齢合併症副作用名性 6 女 60 腰椎滑り症高血圧高コレステロール血症骨粗鬆症糖尿病性の合併症 ( 網膜症腎症神経障害 ): なし脳梗塞や心筋梗塞狭心症の既往歴 : なし心電図異常 : なし CVRR: 測定していない肝機能腎機能に関する血液検査 : 異常所見なし発現時期日投与量転帰症状検査値等対処法死亡 ( 死亡 ) 50 日後 5mg 死亡身長 :56.cm 体重:70kg の患者自宅の布団の中で死亡しているのを家人が発見死亡直前の服薬状況 : 不明死因 : 不明剖検実施有無 : 不明 < 生前の診察時所見 > 脂質異常症高血圧薬剤によって良好にコントロールされていた頸動脈エコー検査 : 陳旧性プラーク所見を認めたため脳梗塞予防のためにバイアスピリンを投与していた日常生活 : 歩いて診察に来ており食事や排せつは問題なし受け答えも問題なし 7 男 70 不明狭心症 ( 入院 ) 不明 5mg 回復詳細不明中止ニトログリセリン投与 8 女 60 (65 歳以上 ) 高血圧めまい手首関節骨折 ( 入院 ) 30 日後 5mg 不明屋外活動中にめまいを感じ地面に手をついたところ左手首を骨折し入院 - 中止併用薬 (* は被疑薬 ) * イルベサルタントリクロルメチアジド配合剤 * アスピリン * ニフェジピン * ピタバスタチン * アレンドロン酸ナトリウム不明インスリンアスパルトインスリングラルギンアジルサルタンアムロジピン備考 < 家人の証言 > 胸が苦しい手足がしびれるといったことは言っていなかった腰椎滑り症でほとんど寝たきりであり食欲はなかった患者自身が来院できずその後は家族が薬を取りにきていた < 報告医意見 > 死因については全くわからない突然死としか言いようがないがフォシーガとの因果関係についても不明である詳細調査中もともとめまいを持っていた患者水分十分摂っており食事摂取直後だったため患者は低血糖脱水を否定 0

市販直後調査の実施状況デベルザ錠アプルウェイ錠一般的名称イプラグリフロジン L- プロリンダパグリフロジンプロピレングリコール水和物ルセオグリフロジン水和物トホグリフロジン水和物調査実施期間製造承認 2014/04/30 製造承認 2014/08/22 製造承認 2014/0

市販直後調査の実施状況デベルザ錠アプルウェイ錠一般的名称イプラグリフロジン L- プロリンダパグリフロジンプロピレングリコール水和物ルセオグリフロジン水和物トホグリフロジン水和物調査実施期間製造承認 2014/04/30 製造承認 2014/08/22 製造承認 2014/0 市販直後調査の副作用集計市販直後調査期間 : 各販売元市販直後調査第三回中間報告より市販直後調査の実施状況デベルザ錠アプルウェイ錠一般的名称イプラグリフロジン L- プロリンダパグリフロジンプロピレングリコール水和物ルセオグリフロジン水和物トホグリフロジン水和物調査実施期間製造承認 2014/04/30 製造承認 2014/08/22 製造承認 2014/08/14 製造承認