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なおありはら
4 years ago
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1 がん診療オープンカンファレンス肝炎肝癌治療の現状について神戸市立医療センター中央市民病院消化器内科鄭浩柄

2 死因別にみた死亡率の年次推移

3 癌の主な部位別死亡率男性 1. 肺 2. 胃 3. 大腸 4. 肝臓女性 1. 大腸 2. 肺 3. 胃 4. 乳房 5. 肝臓平成 20 年度厚生労働省人口動態統計

4 都道府県別標準化死亡比 SMR( 肝癌 : 男性 ) 兵庫県

5 都道府県別標準化死亡比 SMR( 肝癌 : 女性 ) 兵庫県

6 肝細胞癌による死亡と原因の年次推移 ( 人口 10 万人対 ) 30 毎年約 35,000 人の方が肝臓癌で亡くなられています HBs 抗原陰性 HCV 抗原陽性 HBs 抗原陽性非 B 非 C 厚生労働省 : 人口動態統計日本肝癌研究会 : 全国原発性肝癌追跡調査報告

7 肝癌の原因肝癌の原因の 17% は B 型肝炎ウイルスによるその他約 11% B 型肝炎ウイルス約 17% C 型肝炎ウイルス約 72% 第 15 回原発性肝癌追跡調査報告

8 C 型慢性肝炎の線維化と発癌肝臓の線維化 F0 血小板 18 万以上 1 段上がるのに約 10 年 F1 血小板万 F2 血小板万 F3 血小板万 F4 血小板 10 万未満年間 0.5% 年間 1.5% 年間 5% 肝癌年間 7% 慢性肝炎肝硬変肝癌

9 ー C 型肝炎の治療ー

10 HCV 抗体陽性率 ( 初回献血者 ) 出生年 (2007 年時年齢 ) (32-35) (36-40) (41-45) (46-50) (51-55) (56-60) (61-65) (66-70) (71-75) (76-80) 男性女性対象 : 大阪府の初回献血者 197,600 名採血期間 : C 型慢性肝炎 HCV キャリアの推定数 150~200 万人 (%) Tanaka H et al : Cancer Causes and Control 1994;5:409 日本肝臓学会 : 慢性肝炎の治療ガイド 2006

11 都道府県別の HCV 感染者率 ( 節目検診 ) 平成 14 年度節目検診で現在 C 型肝炎に感染している可能性が極めて高いと判定された者の割合 0.9% 未満 0.9 以上 1.1% 未満 1.1 以上 1.2% 未満 1.2 以上 1.4% 未満 1.4% 以上田中隆ほか : 日本臨牀 2004;62( 増刊号 7):611 より作成

12 C 型慢性肝炎の治療目標と方法 1 ウイルス排除 :C 型肝炎の原因である C 型肝炎ウイルスを完全に排除して C 型肝炎を根本的に治すこと 2 肝癌進展抑制 : ウイルスの排除が難しい患者さんに対しては肝細胞の炎症と線維化を抑え肝癌への進展を抑制すること 1 ウイルス排除ペグインターフェロン + リバビリンペグインターフェロンインターフェロン + リバビリンインターフェロンペグインターフェロン + リバビリン + テラプレビル 2 肝癌進展抑制グリチルリチン製剤ウルソデオキシコール酸瀉血少量長期インターフェロン

13 発癌抑制を目指した血清 ALT 正常 C 型肝炎例への抗ウイルス治療ガイドライン ALT(GPT) 血小板数 15 万以上 15 万未満 30 以下 2 ~ 4 ヵ月毎に血清 ALT 値フォロー ALT 異常を呈した時点で完治の可能性発癌リスクを評価し抗ウイルス療法を考慮線維化進展例がかなり存在する可能なら肝生検を施行し F2A2 以上の例に抗ウイルス療法を考慮肝生検非施行例は 2~4 ヵ月毎に血清 ALT 値を測定し異常を示した時点で抗ウイルス療法を考慮 31~40 65 歳以下は抗ウイルス療法考慮慢性肝炎治療に準じる遺伝子型ウイルス量年齢などを考慮し通常の C 型慢性肝炎治療に準じて治療法を選択する出典 : 平成 21 年度厚生労働科学研究肝炎等克服緊急対策研究事業 ( 肝炎分野 ) 肝硬変を含めたウイルス性肝疾患の治療の標準化に関する研究 ~ 総括分担報告書より ~

14 インターフェロン濃度ペグインターフェロン (PEG-IFN) インターフェロン α IFNα 900 血中インターフェロン濃度ペグインターフェロン α2b (12kD) PEG ペグインターフェロン α2a (40kD) 時間インターフェロン PEG ペグインターフェロン

15 C 型肝炎のウイルスタイプセログループ Serological Group ジェノタイプ Genotype 日本人での割合 Ⅰ Ⅱ 1a 非常にまれ 1b 70% 2a 20% 2b 10%

16 インターフェロンの効果に影響する因子ウイルス側の因子血中ウイルス量ウイルス型宿主の因子年齢性別線維化効きやすい群少ない 2a/2b(2 型 ) 男性軽度ウイルス (RNA) 量ウイルス型性別線維化効きにくい群多い 1b(1 型 ) 女性進展

17 インターフェロンの治療効果 1 型高ウイルス量の C 型肝炎に対する治療効果の推移ウイルス陰性化率 (%) % ウイルス陰性化率 (%) % ウイルス陰性化率 (%) % ウイルス陰性化率 (%) % 0 インターフェロン単独療法 1) 24 週間 (1992 年 ) 0 ヘクインターフェロン単独療法 2) 48 週間 (2003 年 12 月 ) 0 インターフェロン + リハヒリン併用療法 3) 24 週間 (2001 年 12 月 ) 0 ヘクインターフェロン + リハヒリン併用療法 4) 48 週間 (2004 年 12 月 ) 1): イントロンA 添付文書 (2010 年 10 月改訂 ) 2): ペガシス添付文書 (2010 年 4 月 b 改訂 ) 3): レベトール添付文書 (2010 年 10 月改訂 ) 4): ペグイントロン添付文書 (2010 年 10 月改訂 )

19 3 剤併用療法の投与スケジュール投与開始 12 週 24 週テラプレビル 750mg 3 回 ( 毎食後 )/ 日ペグイントロン 1.5μg/kg/ 週レベトール 200~600mg 2 回 ( 朝夕食後 )/ 日テラビック錠添付文書

20 前治療歴別の 3 剤および 2 剤併用療法 : 臨床成績 (%) % (92/126) 88.1% (96/109) 3 剤併用療法 (T12/PR24) 2 剤併用療法 (PR48) オープンラベル並行群間比較試験 S V R 率 % (31/63) 34.4% (11/32) 20 0 初回治療前治療後再燃前治療無効テラプレビル国内臨床試験総括報告書より

21 平成 24 年の C 型慢性肝炎に対する初回治療ガイドライン高ウイルス量 5.0 Log IU/mL 300 fmol/l 1 Meq/mL Genotype 1 Genotype 2 Peg-IFNα2b:Peg-Intron +Ribavirin:Rebetol(24 週間 ) +Telaprevir:Telavic(12 週間 ) Peg-IFNα2b:Peg-Intron +Ribavirin:Rebetol (24 週間 ) IFNβ:Feron +Ribavirin:Rebetol(24 週間 ) 以上低ウイルス量 5.0 Log IU/mL 300 fmol/l 1 Meq/mL IFN (24 週間 ) Peg-IFNα2a:Pegasys (24-48 週間 ) IFN (8-24 週間 ) Peg-IFNα2a:Pegasys (24-48 週間 ) 未満 Genotype 1 高ウイルス量症例では治療効果に寄与するホスト側の因子であるIL28Bの遺伝子及びウイルス側の因子である遺伝子変異 (ISDR 及びCore 領域 aa70) 等を参考にして治療の開始を決定するのが望ましい年齢 Hb 値性別を考慮して Telaprevir を含む 3 者併用療法を行うことが困難と予測される場合は IFN+ Ribavirin 併用療法を選択する Genotype 1, 2 ともにうつ病うつ状態などの副作用の出現が予測される症例高齢者などの副作用出現のリスクが高い症例に対しては IFNβ+Ribavirin 併用療法を選択することが望ましい

22 平成 24 年の C 型慢性肝炎に対する再治療ガイドライン Genotype 1 Genotype 2 高ウイルス量 5.0 Log IU/mL 300 fmol/l 1 Meq/mL 以上低ウイルス量 5.0 Log IU/mL 300 fmol/l 1 Meq/mL 未満 Peg-IFNα2b +Ribavirin (24 週間 ) +Telaprevir(12 週間 ) 併用療法 Peg-IFNα2b+Ribavirin (36 週間 ) Peg-IFNα2a+Ribavirin (36 週間 ) IFNβ+Ribavirin (36 週間 )

23 3 剤併用療法で留意すべき副作用発現頻度 *1 発現頻度 (2 剤療法と比べて ) 程度 (2 剤療法と比べて ) 臨床現場において貧血高特に注意発疹薬疹等高頻度高 3 剤で重症化嘔吐悪心中要注意食欲減退中 3 剤で重症化血中尿酸増加血中クレアチニン増加高中 2 剤でほとんどなし要注意 3 剤で特徴的血小板数減少高要注意 3 剤で減少幅大倦怠感中不眠症中 ( )*2 発熱高 ( )*2 白血球数減少高頭痛中要注意 2 剤療法と同様に注意が必要脱毛症中味覚異常低 ( )*2 注意ヒアルロン酸増加中 ( 臨床所見なし ) *1 低 :30% 未満中 :30~60% 未満高 :60% 以上 *2 3 剤併用期間中の発現頻度では 10% 以上増加 23

24 貧血 Hb 減少の累積発現率治療開始 2 6 週後にかけて急激に減少がみられる

25 ヘモグロビン濃度の推移 ( 中央値 ) 3 剤併用療法では 2 剤併用療法より Hb 低下が顕著である 25

26 Peg-IFNα2b+Ribavirin+Telaprevir 3 者併用療法のヘモグロビン値からみた開始時の両薬剤の減量の目安開始時 Hb 量 (g/dl) Ribavirin Telaprevir 14.0 以上通常用量通常用量 (2250mg) 13.0~14.0 未満女性のみ 200mg 減量女性のみ減量 (1500mg) 12.0~13.0 未満 200mg 減量減量 (1500mg) 12.0 未満 3 者併用療法の安全性は保たれていない上記の Hb 値からみた Ribavirin および Telaprevir の開始使用量はあくまでも臨床成績からの推定量であって年齢体重などを考慮して専門医が判断し決定する必要がある

27 初回治療患者を対象とした国内第 Ⅲ 相臨床試験において出現した皮膚障害発現率 3 剤併用療法は 2 剤併用療法より発現時期が早い

Telaprevir の中止を要した皮膚症状中毒性皮疹 ( グレード 2):SVR 3

グレード2):SVR 1 3 剤中止 (44 日目 ): 体表面積 50% 超紅斑

3 リンパ節腫脹 2 3 剤中止 (T:9 日目 PR:15 日目 ): 体表面積 50%

2 3 Telaprevir 中止 PR 休薬 (36 日目 ): 体表面積 50% 以下

28 Telaprevir の中止を要した皮膚症状中毒性皮疹 ( グレード 2):SVR 3 多形紅斑 ( グレード 3): 再燃 2 SJS ( グレード 3):SVR 1 薬疹 ( グレード2):SVR 1 3 剤中止 (44 日目 ): 体表面積 50% 超紅斑粘膜の潰瘍びらん表皮剥離結膜発赤発熱 39.3 リンパ節腫脹 2 3 剤中止 (T:9 日目 PR:15 日目 ): 体表面積 50% 以下多発性びまん性紅斑発熱 Telaprevir 中止 PR 休薬 (36 日目 ): 体表面積 50% 以下多発性びまん性 4 Telaprevir 中止 PR 休薬 (44 日目 ): 体表面積 50% 以下多発性びまん性紅斑丘疹 4 テラプレビル開発治験皮膚症状報告書より抜粋

29 インターフェロン治療効果予測因子ウイルス側 Genotype(1a/2a/2b) HCV RNA( 低ウイルス量 ) Core70 番変異 ISDR( 変異数 2 以上 ) 患者側年齢 ( 非高齢者 ) 性別 ( 男性 ) 初回治療肝線維化 IL28B 2 剤併用時の RBV 総投与量 3 剤併用療法薬剤側

30 3 剤併用療法においてウイルス要因の Core アミノ酸置換と宿主要因の IL28B 遺伝子多型の組み合わせで治療効果が予測できる宿主側因子 Rs (IL28B) ( マイナー ) TG+GG (n=29) ウイルス側因子 Core aa 70 (Mutant 型 ) Gln70(His70) (n=17) (Wild 型 ) Arg70 (n=12) SVR 率 11.8% (2/17) 50.0% (6/12) (n=66) ( メジャー ) TT 83.8% (31/37) (n=37) Akuta, N et al. Hepatology, 52, , 2010

HCV に対する新規治療薬開発状況国内治験中 Telaprevir Vertex/JNJ/MTPC Boceprevir MSD ITMN-191/R-7227 InterMune/Roche TMC-435 Tibotec/Medivir/JNJ BI201335 Boehringer Ingelheim MK-7009 Merck SCH-900518 MSD BMS-650032

31 HCV に対する新規治療薬開発状況国内治験中 Telaprevir Vertex/JNJ/MTPC Boceprevir MSD ITMN-191/R-7227 InterMune/Roche TMC-435 Tibotec/Medivir/JNJ BI Boehringer Ingelheim MK-7009 Merck SCH MSD BMS Bristol-Myers Squibb ACH-1625 Achillion GS 9256 Gilead ABT-450 Abbot/Enanta IDX320 Idenix GS-9451 Gilead MK-5172 MSD ACH-2684 Achillion R7128 Pharmasset/Roche IDX184 Idenix PSI-7977 Pharmasset PSI-938 Pharmasset INX-184 Inhibitex GS-9190 Gilead Filibuvir Pfizer ANA-598 Anadys ABT-333 Abbott IDX375 Idenix BMS Bristol-Myers Squibb BMS Bristol-Myers Squibb GS-5885 Gilead PDI-461 Predidio

32 ー B 型肝炎の治療ー

33 慢性肝炎の治療ガイド 2008, Infectious Diseases Weekly Report Japan 2004 年第 15 週 (4 月 5 日 ~4 月 11 日 ): 通巻第 6 巻第 15 号年齢別の HBV キャリア数 (%) 3.0 日本の HBV キャリアは約 130~150 万人 ( 全人口の約 1%) です日本における HBs 抗原陽性率日赤血液センター初回献血者 ~ ,485,648 人 2000 年時点の年齢に換算 ( 歳 ) 厚生労働省 C 型肝炎疫学研究班

34 B 型肝炎ウイルスの構造 ( 模式図 ) ヘパドナウイルス科 DNA ウイルス血液や体液中に存在する B 型肝炎のウイルス量は C 型肝炎の約 1000 倍ウイルスの完全な排除は困難

35 HBV genotype の世界分布 A B C D E F デンマーク英国フランスチュニジアオランダイタリアエジプトスウェーデントルコウズベキスタンネパールイスラエルインドアルタイモンゴル中国香港韓国台湾日本カムチャッカ北米ドミニカケニアナイジェリアコートディヴォアールマラウイカメルーンバングラデシュタイマダガスカルインドネシアフィリッピンソロモン諸島パプアニューギニアオーストラリアハワイ中米ブラジル南アフリカアルゼンチン Intervirology 46, 329, 2003

36 杉山真也溝上雅史 ; 肝胆膵 62(2): ,2011 主な HBV ジェノタイプの特徴 Genotype Subtype 主な特徴 A B C D Aa( アフリカ型 ) Ae( 欧米型 ) Ba( アジア型 ) Bj( 日本型 ) Ce( 極東型 ) Cs( 東南アジア型 ) D1( 中央アジア型 ) D2( ロシア型 ) D3( アジア内陸型 ) D4( ヨーロッパアフリカ型 ) 急性肝炎後遷延化傾向がありキャリア化しやすい ( 約 10%) 発癌頻度は低く比較的予後良好だが長期的には不明 HCC の発症リスクが高く予後不良 Bj の病態は非常に穏やかで無症候性キャリアとして一生を終えることが多く肝癌発症頻度も非常に低いプレコア変異が入りやすい傾向にあり劇症肝炎に注意が必要 Ba 以上に肝癌発症リスクが高くかつ IFN 治療抵抗性 GenotypeA と比べて IFN 治療抵抗性で予後不良

37 B 型急性肝炎における HBV ジェノタイプの年代別推移近年外国種のジェノタイプ A が増加傾向にあります 100% 80% 60% 40% 20% G D Cs Ba Ae Aa Ce Bj ( 東南アジア型 ) ( アジア型 ) ( 欧米型 ) ( アジアアフリカ型 ) ( 東アジア型 ) ( 日本型 ) 0% 1982~1990 (n=42) 1991~1995 (n=50) 1996~2000 (n=92) 2001~2004 (n=117) Medical Practice vol.25 no

38 B 型肝炎の自然経過 0.1~0.4%/ 年肝細胞癌 HBe 抗体陽性無症候性キャリア多くは無症候性キャリアとなる 0.5~0.8%/ 年 1.2~8.1%/ 年 HBV 感染垂直感染乳幼児期水平感染 90% <10% 慢性 HBV 持続感染 (HBe 抗原陽性無症候性キャリア ) 慢性肝炎肝硬変ウイルス排除治癒

39 B 型慢性肝炎の経過 HBVDNA 多い少ないセロコンバージョン HBe 抗原陽性 HBe 抗体陽性無症候性キャリア慢性活動性肝炎無症候性キャリア肝硬変肝癌

40 日本消化器病学会肝機能研究班 : 肝疾患における肝炎ウイルスマーカーの選択基準 (4 版 ). 日消誌,2006 HBV キャリアの自然経過 < 良い症例 > ( 非活動性 )

41 HBV キャリアの自然経過 < 悪い症例 > 日本消化器病学会肝機能研究班 : 肝疾患における肝炎ウイルスマーカーの選択基準 (4 版 ). 日消誌,2006

42 HBs 抗原および HBe 抗原の有無と発癌率

泉並木黒崎雅之編すべての内科医に役立つ肝疾患 Q&A 羊土社 B 型慢性肝炎 HBe セロコンバージョン後の肝炎持続再燃例 HBe 抗原が陰性化し HBe 抗体が陽性化すること (Sero= 血清 conversion= 変換 ) HBe セロコンバージョンに伴い多くの場合肝炎は沈静化するが約 20-30%

43 泉並木黒崎雅之編すべての内科医に役立つ肝疾患 Q&A 羊土社 B 型慢性肝炎 HBe セロコンバージョン後の肝炎持続再燃例 HBe 抗原が陰性化し HBe 抗体が陽性化すること (Sero= 血清 conversion= 変換 ) HBe セロコンバージョンに伴い多くの場合肝炎は沈静化するが約 20-30% の例では自然経過でウイルスが再増殖し ALT の変動が始まる HBe セロコンバージョンが起こってもウイルス量が十分に低下しないまた再上昇する症例では活動性肝炎が持続し肝発癌の危険性が高い免疫寛容期 HBe 抗原 HBe 抗原陰性の慢性肝炎セロコンバージョン 20-30% HBe 抗原陰性の非活動性キャリア HBe 抗原陰性の慢性肝炎 HBe 抗体

44 肝硬変累積発症率 (%) Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130; HBV DNA 量で分けた肝硬変発症率肝硬変累積発症率 (n=3,582) ベースライン HBV DNA 量, copies/ml 10 6 (n=602) 10 5 <10 6 (n=333) 10 4 <10 5 (n=628) 300 <10 4 (n=1,150) <300 (n=869) 36.2% 23.5% 10 0 Log rank test of trend p< 年 9.8% 5.9% 4.5%

45 肝細胞癌累積発症率 (%) Chen C-J, et al. JAMA. 2006;295: HBV DNA 量で分けた肝細胞癌発症率肝細胞癌累積発症率 (n=3,653) ベースライン HBV DNA 量, copies/ml < < <10 4 < % 12.17% 3.57% 年 1.37% 1.30%

46 B 型慢性肝炎治療の目標 AST/ALTの正常化 HBe 抗原の消失 ( セロコンバージョン ) HBV DNAの陰性化 HBs 抗原の消失 ( セロコンバージョン ) 最終目標肝硬変肝癌への進展を防ぐ肝不全の発症を防ぐ生存率を延ばす

47 B 型慢性肝炎肝硬変の治療対象 HBe 抗原陽性症例 HBV-DNA 5log copies/ml ALT 31IU/L HBe 抗原陰性症例 HBV-DNA 4log copies/ml 肝硬変 HBV-DNA 3log copies/ml 平成 22 年度厚生労働科学研究肝炎等克服緊急対策研究事業 ( 肝炎分野 ) ウイルス性肝炎における最新の治療法の標準化を目指す研究に関する研究 ~ 総括分担報告書 ~ より改変

48 B 型肝炎の治療薬インターフェロン核酸アナログラミブジン ( ゼフィックス :2000 年 -) アデフォビル ( ヘプセラ :2003 年 -) エンテカビル ( バラクルード :2006 年 -) *C 型肝炎で有効な肝庇護療法 ( ウルソや強ミノ C) 瀉血療法は B 型肝炎では効かない!

49 インターフェロンと核酸アナログ製剤メリットデメリットインターフェロン免疫賦活作用をもつ投与中止が容易である有効例では治療中止後も効果が持続する耐性ウイルス出現はない非経口投与である発熱などの副作用があるウイルス増殖抑制効果が弱い遺伝子型により有効性が異なる核酸アナログ経口投与である副作用が少ない強力なウイルス増殖抑制遺伝子型による有効性の差はない治療中止後の再発が高頻度である耐性ウイルスが出現する投与中断や耐性の出現により時に致死的な増悪をきたす催奇形性の可能性がある

50 35 歳未満 B 型慢性肝炎の治療ガイドライン治療対象は ALT 31IU/L で : HBe 抗原陽性例は HBV DNA 量 5 Log copies/ml 以上 HBe 抗原陰性例は HBV DNA 量 4 Log copies/ml 以上肝硬変では HBV DNA 量 3 Log copies/ml 以上 HBe 抗原 HBV-DNA e 抗原陽性 7 Log copies/ml 1 Peg-IFNα2a(48 週 ) または IFN 長期投与 (24~48 週 ) 2 Sequential 療法 3 Entecavir < 7 Log copies/ml 1 Peg-IFNα2a(48 週 ) または IFN 長期投与 (24~48 週 ) 2 Entecavir e 抗原陰性 1 Sequential 療法 2 Entecavir 1 経過観察または Entecavir 2 Peg-IFNα2a(48 週 ) 血小板数 15 万未満または F2 以上の進行例には最初から Entecavir

51 インターフェロン ( 非活動性 )

52 IFN が効きやすい B 型肝炎症例若年者女性 ALT 値が高い組織学的炎症の程度が強い HBV-DNA 量が少ない (7logコピー以下 ) Genotype AまたはB ( 治療期間が1 年以上 )

53 B 型肝炎に対するペグインターフェロン ( ペガシス ) の効果 48 週間 24 週間複合評価で判定 : HBe セロコンバージョンかつ HBV-DNA 陰性化 (5.0 Log コピー /ml 未満 ) かつ ALT 正常化 (40 IU/L 以下 ) ペガシス皮下注 90μg 180μg 製品情報概要

54 B 型肝炎ウイルスの複製と核酸アナログ製剤の作用機序 HBV Core particle Cytosol Genomic DNA 逆転写核酸アナログ製剤 cccdna Pregenomic RNA Nucleus

55 核酸アナログの効果比較ラミブジン ( ゼフィックス ) アデフォビル ( ヘプセラ ) エンテカビル ( バラクルード ) Dienstag J.L,:Hepatology, 2009, 49(5 Suppl):S

56 核酸アナログに対する耐性出現頻度ラミブジン ( ゼフィックス ) アデフォビル ( ヘプセラ ) エンテカビル ( バラクルード ) 八橋弘 : 臨床研究プラクティス : vol.6 No.11: 2009, 28-34

57 35 歳以上 B 型慢性肝炎の治療ガイドライン治療対象は ALT 31IU/L で : HBe 抗原陽性例は HBV DNA 量 5 Log copies/ml 以上 HBe 抗原陰性例は HBV DNA 量 4 Log copies/ml 以上肝硬変では HBV DNA 量 3 Log copies/ml 以上 HBe 抗原 HBV DNA 7 Log copies/ml < 7 Log copies/ml e 抗原陽性 1 Entecavir 2 Sequential 療法 1 Entecavir 2Peg-IFNα2a(48 週 ) または IFN 長期投与 (24-48 週 ) e 抗原陰性 1Entecavir 2Peg-IFNα2a(48 週 ) 1 Entecavir 2 Peg-IFNα2a(48 週 )

58 ラミブジンによる肝病変進行遅延効果対象 : F3, F4 相当の進行 HBV 患者 Liaw YF, et al. NEJM 2004

59 ラミブジン投与により肝機能が著明に改善し肝癌に対する治療が可能になった非代償性肝硬変症例 Na 136 meq/l K 4.2 meq/l BUN 31 mg/dl Cr 0.8 mg/dl TP 6.4 g/dl Alb 3 g/dl T.Bil 4.1 mg/dl AST 101 IU/l ALT 47 IU/l γ-gtp 22 IU/l NH3 23 μg/dl FBS 112 mg/dl PT 55 % WBC 6200 /μl RBC 326 万 /μl Hb 10.4 g/dl Hct 32 % PLT 6.9 /μl AFP 52 ng/ml AFP-L3 <0.5 % PIVKA-II 36 mau/ml HBsAg + HBsAb HBeAg HBeAb + HBcAb + HBV- DNA HCV-Ab 7.8 LGE/ml 肝細胞癌

アデフォビル 10mg/day ラジオ波焼灼療法ラミブジン 100mg/day HBV-DNA 7.8 4.8 <3.7 <3.

60 アデフォビル 10mg/day ラジオ波焼灼療法ラミブジン 100mg/day HBV-DNA <3.7 <3.7 <3.7 < <3.7 (LGE/ml) PT (%) Alb (g/dl) T.Bil (mg/dl)

61 治療前治療後

HCC 累積発現率 (%) ラミブジンによる肝細胞癌発生率の低下 100 80 Control group (n=377) Lamivudine group (n=377) 60 40 Log-rank: P<0.

62 HCC 累積発現率 (%) ラミブジンによる肝細胞癌発生率の低下 Control group (n=377) Lamivudine group (n=377) Log-rank: P< % / year % / year 肝生検後期間 ( 年 ) Matsumoto A et al Hepatol Res 32, (2005)

63 B 型肝炎治療における問題点と対策薬剤耐性ウイルス対策 ( 核酸アナログ製剤 ) アデフォビルの併用 ( テノフォビルなど新規薬剤 ) 治療終了後の高い再燃率 Sequential therapy 併用療法核酸アナログ IFN 核酸アナログ IFN

64 核酸アナログ中止時の HBcrAg 量 /HBsAg 量と中止後の再燃厚生労働科学研究費補助金肝炎等克服緊急対策研究事業 ( 肝炎分野 ) 資料 Matsumoto A, et al. Hepatol Res 2011

65 PEG-IFN α-2b+ エンテカビル併用療法 Inclusion criteria 1. Age 30 years 2. Japanese 3. Genotype C 4. HBV infection (HBsAg positive for more than 6 months) 5. No experience with antiviral treatment (interferon or NA) 6. Compensated liver function 7. Lack of co-infection with HCV or HIV PEG-IFN α-2b (1.5μg/kg) エンテカビル (0.5mg/body) 0w 48w 72w 肝生検肝生検

66 PEG-IFN α-2b+ エンテカビル併用療法エンドポイント : 治療終了後 24 週時の ALT 正常化かつ HBV-DNA<4logcopies/ml n=10/15, 66.7% n=7/10, 70.0% n=3/5, 60.0% (%) Inuzuka T, Hagiwara S, Kudo M, et al. AASLD 2011

67 PEG-IFN α-2b+ エンテカビル併用療法 HBe セロコンバージョン HBs セロコンバージョン (%) Inuzuka T, Hagiwara S, Kudo M, et al. AASLD 2011

68 ー肝癌の治療ー

69 死亡者数肝癌による死亡者数の推移 ( ) 年齢 80y- -79y -69y -59y -49y -39y

70 肝細胞癌の特徴ハイリスク集団 (C 型,B 型肝炎患者など ) に対するスクリーニング検査により早期発見が可能背景肝に肝硬変が多い治療方針は肝機能にも左右される根治的治療を行っても再発しやすい治療法が多種多様

初発肝細胞癌に対する治療内容 100 2.4 2.0 0.9 0.8 0.5 3.4 2.8 4.6 4.9 5.5 80 34.5 37.1 36.4 29.6 31.7 60 Others 40 30.5 30.1 26.8 31.2 30.

71 初発肝細胞癌に対する治療内容 Others Chemotherapy TACE Ablation Resection 日本肝癌研究会原発性肝癌追跡調査報告

72 診断時ステージ別生存率 Survival rate IVB III II I I n=325 II n=657 III n=524 IVA n=238 IVB n=32 IVA years 10

73 肝細胞癌の主な治療法手術 ( 肝切除 ) ラジオ波焼灼療法肝動脈塞栓療法 (TACE) 肝動注化学療法 (HAIC) 全身化学療法放射線療法肝移植緩和治療

74 コンセンサスに基づく肝細胞癌治療アルゴリズム肝細胞癌肝外病変肝外病変なし肝外病変あり肝予備能 Child-Pugh A/B Child-Pugh C Child-Pugh B/C Child-Pugh A 脈管浸潤脈管浸潤なし脈管浸潤あり脈管浸潤なし脈管浸潤あり個数腫瘍径単発 1 3 乏血性早期肝がん 3cm 以下 3cm 超 4 個以上ミラノ基準内かつ 65 歳以下ミラノ基準外あるいは 65 歳以上治療厳重観察局所療法肝切除局所療法肝切除 TACE TACE+ 局所療法 TACE HAIC 肝切除局所療法 HAIC (Vp3,4) Sorafenib (Vp3,4) TACE (Vp1,2) 肝切除 (Vp1,2) 肝移植 TACE/ 局所療法 (Child-Pugh C) 緩和治療 Sorafemib Sorafenib (TACE 不応例, Child-Pugh A) Sorafenib (TACE/HAIC 不応例, Child-Pugh A)

75 肝細胞癌の主な治療法手術 ( 肝切除 ) ラジオ波焼灼療法肝動脈塞栓療法 (TACE) 肝動注化学療法 (HAIC) 全身化学療法放射線療法肝移植緩和治療

76 ラジオ波焼灼療法 (RFA) 高周波 ( ラジオ波 ) 電流を穿刺針 ( 電極 ) により生体組織に流し組織抵抗で発生する熱 ( ジュール熱 ) を利用して焼灼する治療法

77 RFA 治療対象 3cm 以下 3 個以内肝予備能 Child-Pugh A or B 血小板 5 万以上プロトロンビン時間 50% 以上コントロール不能の腹水がない

78 ラジオ波治療の効果判定治療前治療後

79 肝機能良好かつ最大径 3cm 以下腫瘍数 3 個以内の肝がんに対する治療後生存率治療後生存率年 5 年手術 80.5% 70.4% ラジオ波 90.1% 76.8% P= 治療後月数

80 肝細胞癌の主な治療法手術 ( 肝切除 ) ラジオ波焼灼療法肝動脈塞栓療法 (TACE) 肝動注化学療法 (HAIC) 全身化学療法放射線療法肝移植緩和治療

81 肝動脈化学塞栓療法 (TACE) 治療前治療後

82 肝細胞癌の主な治療法手術 ( 肝切除 ) ラジオ波焼灼療法肝動脈塞栓療法 (TACE) 肝動注化学療法 (HAIC) 全身化学療法放射線療法肝移植緩和治療

83 肝臓リザーバーカテーテルの仕組み肝動脈コイル大動脈

85 肝動注化学療法 (HAIC) ー報告例の治療成績ー CR PR SD PD (%) Low dose FP ) ) 5FU+IFN ) ) 40~50% 程度の奏功率 1) Ando E, et al. Cancer ) Ueshima K, et al. Oncology ) Nagano H, et al. Oncology ) Obi S, et al. Cancer 2006

86 治療前 HAIC 2 クール施行後

87 症例呈示初発時 RFA

88 症例呈示再発時 RFA

89 症例呈示再々発時 RFA

90 症例呈示 3 回目再発時肝動脈化学塞栓療法 (TACE)

91 症例呈示肝動注化学療法 (HAIC)

92 症例呈示

93 慢性肝炎肝硬変発癌抑制 ( 抗ウイルス治療肝庇護など ) 肝細胞癌 (Stage I-II) 局所根治 ( 肝切除 RFA など ) 再発抑制 ( 抗ウイルス治療など ) 肝細胞癌 (Stage III-IVA) 27.3%/y* TACE HAIC 肝細胞癌 (Stage IVA-IVB) 75.2%/y* *Ikeda K, et al Liver Int 2011 死亡

94 肝細胞癌の主な治療法手術 ( 肝切除 ) ラジオ波焼灼療法肝動脈塞栓療法 (TACE) 肝動注化学療法 (HAIC) 全身化学療法放射線療法肝移植緩和治療

95 肝細胞癌に対する全身化学療法アントラサイクリン系 :doxorubicin, epirubicin 代謝拮抗薬 : 5-fluorouracil, tegafur/uracil 白金製剤 : cisplatin VP-16 (etoposide) Gemcitabine Interferon (IFN) Octreotide Tamoxifen

96 ネクサバール ( ソラフェニブ ) 世界で初めて肝細胞癌に対して有効と認められた薬剤

97 ソラフェニブの作用機序腫瘍細胞血管内皮細胞 EGFR FLT-3 /c-kit VEGF-R PDGF-R ソラフェニブ RAS ミトコンドリアソラフェニブアポトーシスソラフェニブ RAS ミトコンドリア RAF RAF MEK アポトーシス MEK アポトーシス ERK 核 PDGF VEGF HGF 増殖生存 ERK 核ソラフェニブ血管形成分化増殖 97

98 Survival Probability ( %) SHARP study: Overall Survival Sorafenib (n=299) Median: 10.7 mo 95% CI: Placebo (n=303) Median: 7.9 mo 95% CI: Patients at Risk Sorafenib Placebo HR (95% CI): 0.69 ( ) P= * Months *O Brien-Fleming threshold for statistical significance was P= Llovet JM, et al. NEJM 2008; 359: 378-

99 SHARP: Response Assessment Overall response* Sorafenib (n=299) Patients (%) CR 0 0 Placebo (n=303) PR 7 (2.3) 2 (0.7) SD 211 (71) 204 (67) PD 54 (18) 73 (24) Median duration of treatment, weeks TTSP (as assessed by FHSI-8) No significant differences between treatment groups (P=0.77) *Independent review by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). CR = complete response, PR = partial response; SD = stable disease; PD = progressive disease. Llovet JM, et al. NEJM 2008; 359:

100 投与前ソラフェニブ 800mg/day 1 month 2 month 3 month 4 month ソラフェニブ 400mg/day 5 month 6 month 7 month

101 ソラフェニブ : 副作用腎細胞癌患者を対象とした国内第 Ⅱ 相臨床試験及び肝細胞癌患者を対象とした国内第 Ⅰ 相臨床試験において 145 例中 141 例 (97.2%) に副作用が認められた主な副作用の発現例数 ( 発現率 ) リパーゼ上昇 85 例 (58.6%) 手足症候群 80 例 (55.2%) アミラーゼ上昇 59 例 (40.7%) 発疹 59 例 (40.7%) 脱毛 53 例 (36.6%) 下痢 51 例 (35.2%) 高血圧 40 例 (27.6%) 疲労 23 例 (15.9%) 食欲不振 21 例 (14.5%) 掻痒 21 例 (14.5%) 体重減少 18 例 (12.4%) 嗄声 16 例 (11.0%) AST(GOT) 上昇 15 例 (10.3%) ネクサバール錠添付文書より

手足の皮膚の痛みを伴う腫脹または紅班またはその他不快な皮膚症状のうち日常生活に影響が及ぼすもの手

102 手足皮膚症候群 Hand-Foot-Skin Reaction(HFSR) Grade1 Grade2 Grade3 手足の皮膚の感覚異常しびれ感刺痛無痛性の腫脹または紅班またはその他不快な皮膚症状のうち日常生活に影響が無いもの手足の皮膚の痛みを伴う腫脹または紅班またはその他不快な皮膚症状のうち日常生活に影響が及ぼすもの手足の皮膚の湿性落屑潰瘍形成水泡形成または激しい疼痛またはその他不快な皮膚症状のうち仕事に支障をきすあるいは日常の活動を制限するもの

103 肝予備能別にみた副作用出現率 Marrero JA, et al. ASCO 2011 GIDEON 試験中間報告

104 慢性肝炎肝硬変発癌抑制 ( 抗ウイルス治療肝庇護など ) 肝細胞癌 (Stage I-II) ソラフェニブ STORM trial 局所根治 ( 肝切除 RFA など ) 再発抑制 ( 抗ウイルス治療など ) 肝細胞癌 (Stage III-IVA) SPACE trial, TACTICS trial TACE HAIC 肝細胞癌 (Stage IVA-IVB) *Ikeda K, et al Liver Int % risk of death 死亡

105 現在進行中の分子標的治療薬の Trials (PIII) First line Comparison study between sorafenib and single agent (Head to head): Brivanib Linifanib Combination with sorafenib and another agent: DXR, Erlotinib (SEARCH), Everolimus, CS-1008, etc. Second line ソラフェニブ無効例 : Brivanib, Everolimus (RAD001), Ramucirumab, Axitinib,S-1, etc. Combination with standard therapy Adjuvant setting after surgery or RFA: STORM Combination with TACE:SPACE, BRISK-TA, TACTICS, ECOG1208 Combination with HAIC: SILIUS

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BA_kanen_QA_zenpan_kani_univers.indd その他 B 型肝炎 15% C 型肝炎 68% 41 706 168 66 19 12 肝にはのか脂肪肝のでる () というもりまのくい肝の肝細胞のなかに脂肪のくがこなにたまっいま類洞正常な肝臓腸管からの栄養や不要物が流れていく肝細胞正常な肝臓脂肪肝の始まり類洞腸管からの栄養や不要物が流れていく類洞過剰な脂質糖質の流入肝細胞肝細胞のなかに中性脂肪がたまり始める