第 52 回神奈川腎炎研究会 LCAT (lecithin cholesterol acyltransferase) 欠損症の一例 1 平松里佳子 1 山内真之 1 冨永直人 1 住田圭一 1 竹本文美 3 大橋健一 1 乳原善文 1 早見典子 1 与那覇朝樹 1 星野純一 1 高市憲明 1 諏訪部

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せいいさやま
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1 LCAT (lecithin cholesterol acyltransferase) 欠損症の一例平松里佳子山内真之冨永直人住田圭一竹本文美 3 大橋健一乳原善文早見典子与那覇朝樹星野純一高市憲明諏訪部達也山内淳司長谷川詠子澤直樹 2 原茂子 LCAT 欠損症とは血清 LCAT (lecithin cholesterol acyltransferase) 低下, 欠損による稀な遺伝子病本邦では約 4 家系の報告コレステロールのエステル化障害による著明な低 HDL コレステロール血症臨床的に 3 徴候 ( 角膜混濁, 貧血, 腎障害 ) を主徴本報告 LCAT 欠損症発見の背景本邦で初となった家族性 LCAT 欠損症症例本症例発見の経緯 ( 姉の診断が契機 ) 2 症例提示 3 診断時及び 4 年経過後の腎生検組織 ( 自然経過 ) を提示背景 (LCAT 欠損症の発見 ) 938 年血清コレステロールが LCAT により血漿中でエステル化されることが発見されたが, その意味付けについては重要視されなかった 967 年 Norum と Gjone らは角膜混濁, 貧血, 蛋白尿, 高脂血症を呈した,33 歳ノルウェー人女性に対して腎生検を施行糸球体に泡沫細胞が目立ち, 脂質検索で, コレステロールの大部分が遊離型であり,LCAT 活性の消失が判明他の二人の姉妹も同特徴を有した同様な症例がスウェーデンからも紹介されるに至り,LCAT 欠損症という遺伝性の疾患概念が初めて確立された本症例発見の経緯 ( 発端者は姉 ) 姉の病歴 2 歳角膜輪や眼球, 皮膚の黄染に母親が気付く 5 歳意識障害を伴わない tonic cramp が出現 6 歳 Wilson 病が疑われ他院に精査入院したが,Wilson 病は否定 30 歳 (976 年 ) 繰り返す黄疸の精査で他院入院高間接ビリルビン血症, 貧血を認め溶血性貧血と診断血清総コレステロール値が 42 mg/dl と低値診断は確定せず国際血液学会のため京都に来ていたノルウェーの Dr. Evensen に診察を依頼 LCAT 活性の低下を認め, 診断が確定家族検索にて弟 2 名も LCAT 欠損症と診断その後, 弟 ( 本症例 ) が 990 年 9 月 (42 歳 ) 当院を受診 ( 虎の門病院腎センター (2 虎の門病院健康管理センター (3 虎の門病院病理部 37 Key Word:LCAT 欠損症, 腎障害, ネフローゼ症候群, 病理

2 腎炎症例研究 26 巻 200 年症例症例 :42 歳男性主訴 : 精査目的既往歴 :6 歳 : 虫垂炎手術施行生活歴 : 喫煙 :7 本 / 日飲酒 : なし家族歴 : 父母がいとこ婚姉 (44 歳 ), 弟 (40 歳 ) がいずれもLCAT 欠損症と診断現病歴 :976 年姉がLCAT 欠損症と診断されたのを契機に同疾患と診断蛋白尿を認めたため, 腎生検 ( 供覧 ) 施行他院にて保存的管理 985 年両側下腿浮腫が出現し, ネフローゼ症候群と診断, 他院で入退院を繰り返し, 徐々に腎機能が増悪 990 年高血圧, 肺水腫にて他院へ緊急入院, シャント増設術が施行され回 / 週の血液透析が開始腎症の精査目的に当院転院入院時現症 : 身長 :67cm, 体重 :60.5 kg, 血圧 : 58/80 mmhg, HR 72/min. reg., BT 36.5, 皮膚 : 体幹部に黄色腫散在, 頭頸部 : 眼瞼結膜に貧血 (+) 眼球結膜に黄染なし, 両側角膜混濁を認める, 胸部 : 心音 :I II III(-)IV(-), 呼吸音正常, 腹部 : 腸雑音正常平坦かつ軟圧痛腫瘤筋性防御なし, 肝脾腎 : 触知せず腹部鼡径に血管雑音なし, 四肢 : 両側下腿浮腫橈骨足背動脈 : 触知, リンパ節 : 頸部鎖骨上腋窩鼡径 : 触知せず入院時検査所見血算 WBC 3700 /μl RBC /μl Hb 8.0 (MCV 00fl) g/dl Ht 25.0 % Plt /μl 標的奇形多染赤血球生化学 TP 5.9 g/dl Alb 3.6 g/dl UN 64 mg/dl Cre 2.6 mg/dl UA 7.3 mg/dl Na 44 mmol/l K 3.8 mmol/l Cl 09 mmol/l Ca 4. meq/dl ip 4.6 mg/dl T.Bil.3 mg/dl 間接 Bil 0.8 mg/dl AST 7 IU/l ALT 3 IU/l LDH 84 IU/l ALP 36 lu/i γgtp 68 IU/l 葉酸 3.7 μg/l VitB2 437 ng/l CRP 0. mg/dl Fe 97 μ g/dl フェリチン 225 μg/l 免疫ハプトグロビン 40 mg/dl クームス定性陰性 ( 直接法, 間接法 ) 抗核抗体陰性内分泌 TSH 2.6 μiu/ml F-T4 0.8 ng/dl F-T3 320 pg/dl 随時尿所見尿定性比重.05 ph 5.5 糖 (-) 蛋白 (3+) 潜血 (2+) 尿沈査赤血球 6-0 /HPF 白血球 -5 /HPF 24 時間蓄尿所見尿量 764 ml/ 日尿蛋白定量 6. g/ 日クレアチニン 0.8 g/ 日 Na 3 meq/ 日 K meq/ 日 Cl 9 meq/ 日 β2mg 242 μg/ 日 Ccr 20.5 ml/ 分 38

図図3 図2 図4 脂質分析総コレステロール 08 mg/dl コレステロール-エステル比 2

3 % スフィンゴミエリン 2.7 % リゾレシチン感度以下 LCAT 活性 0.

07 μ g/ml リポ蛋白分画 α pre β pre β 2 β アポ蛋白分画 Apo-A Apo-A2

3 図図3 図2 図4 脂質分析総コレステロール 08 mg/dl コレステロール-エステル比 % 中性脂肪 27 mg/dl HDL-コレステロール 2 mg/dl mg/dl LDL-コレステロール 46.2 mg/dl mg/dl HDL/LDL レシチン 97.3 % スフィンゴミエリン 2.7 % リゾレシチン感度以下 LCAT 活性 0.0 U/ml 長崎 - 赤沼法 LCAT 抗原量 0.07 μ g/ml リポ蛋白分画 α pre β pre β 2 β アポ蛋白分画 Apo-A Apo-A2 Apo-B 分離不能分離不能 Apo-C2 Apo-C3 00 % Apo-E mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl

4 腎炎症例研究 26 巻 200 年図5 図8 図6 図9 図7 図 0 40

5 図図 4 図 2 図 5 図 3 図 6 4

6 腎炎症例研究 26 巻 200 年図 7 図 20 図 8 図 2 図 9 図 22 42

7 病理像の特徴 LM: 早期では軽度のメサンギウムの拡大と GBMの点刻像 (bubble appearance) 或は spiculationを伴った不規則な肥厚像と vacuolation. 進行するとメサンギウムと係蹄は拡大し, 内部に泡沫化尿細管間質や血管壁にも空胞化がみられることもある IF: 免疫グロブリンや補体の沈着は陰性のことが多い時に IgMや C3 が陽性 apo Bと apoeが強陽性,hdlの主要アポ蛋白であるapoa は陰性 EM: 不規則な小空胞状構造を伴う脂質の沈着が GBM, 上皮下, 内皮下, パラメサンギウム, ボウマン嚢の上皮下にみられる進行すると内皮下やメサンギウムに広範に拡大, 係蹄腔を充満強拡大では二重の膜様構造物 (striated membranous structure) が出現本症例のその後の臨床経過 990 年 LDLがHDL に対して相対的に高いことに注目し,/ 週のHDに加え,LDL 吸着療法を 3 回 / 月開始 993 年 / 週 HD 2/ 週 HDへ 997 年 2/ 週 HD 3/ 週 HDへ / 月 LDL 吸着療法へ 999 年 4 回 PTA と 4 回目のシャント再建術 2000 年シャント閉塞予防で ticlopidine 投与後高コレステロール血症 (TC 02 mg/dl 002 mg/dl) 発症その後も9 回 PTA 施行 200 年溶血性貧血が進行凍結血漿の輸注により改善 2003 年 LDL 吸着終了 2005 年汎血球減少症出現骨髄穿刺で骨髄異型性症候群と診断 LCAT 欠損症 LCAT の低下, 欠損による遺伝性 ( 常染色体劣性遺伝 ) の脂質代謝異常検査所見著明な HDL 低下, 遊離コレステロール増加が特徴的 apoa-,apoa-2 の減少臨床症状幼少時より出現する角膜混濁, 視力障害は少ない貧血は, 溶血性貧血像をとり, 標的赤血球が出現腎症は全例が発症するわけでなく, 発症年齢や経過も多彩蛋白尿が主体で, 進行例での透析導入時期は最年少は 2 歳だが,40-50 代が多い早発動脈硬化症, 腱黄色腫は見られない治療食事療法, 輸血, 腎移植まとめ常染色体劣性型の家族性 LCAT 欠損症を経験した角膜混濁, 溶血性貧血, 蛋白尿, 腎機能障害を主徴とした低 HDLコレステロール血症が特徴的であった腎生検ではメサンギウム領域と係蹄内皮下中心に空胞化を伴い強拡大では膜様構造物が確認される沈着物が大量にみられ, 係蹄壁は膜性腎症様の病変がみられた LDL-chol の沈着が腎臓病変に寄与しうるのではないかと考え,LDL 吸着療法を約 3 年施行した本症の 58 歳までの観察によると肝腫大を認めない脾腫 ( 中等度 ), 軽度の心肥大を認めるのみで透析経過は良好である 43

8 腎炎症例研究 26 巻 200 年討論平松よろしくお願いします今回,LCAT 欠損症の一例を経験しましたので, 報告いたしますまず初めに LCAT 欠損症とは, 血清 LCAT の低下および欠損による, まれな遺伝子病で, 本邦では現在までに約 4 家系の報告がありますコレステロールのエステル化障害による著明な低 HDL コレステロール血症を特徴としまして, 臨床的には角膜混濁, 貧血, 腎障害の 3 徴候を主徴といたします今回の報告では, まず LCAT 欠損症発見の背景について次に今回の症例となります本邦で初となりました家族性 LCAT 欠損症の症例について, 本症例発見の経緯次に症例を呈示し, 最後に診断時および4 年経過後の 2 回の腎生検組織について呈示いたしますまず背景ですが,938 年, 血清コレステロールが LCAT により血漿中でエステル化されることが発見されましたが, その意味づけについては重要視されることがありませんでした 967 年,Norum らが角膜混濁, 貧血, 蛋白尿, 高脂血症を呈した 33 歳のノルウェー人女性に対し腎生検を行い, 糸球体に泡沫細胞が目立ち, 脂質検索を行いましたところ, コレステロールの大部分が遊離型であり,LCAT 活性の消失が判明いたしましたほかの2 人の姉妹も同特徴を有しまして, 同様な症例がスウェーデンからも紹介されるに至り,LCAT 欠損症という遺伝性の疾患概念が初めて確立されましたまず本症例, 発見の経緯ですが, 発端者は姉でしたので, まず姉の病歴について簡単に述べます姉は 2 歳のときに角膜輪や眼球, 皮膚の黄染に母親が気づいていましたが, 放置していました 5 歳のときに意識障害を伴わない touic cramp が出現 6 歳時に Wilson 病が疑われ, 他院に精査入院いたしましたが,Wilson 病は否定されました 30 歳,976 年のときに繰り返す黄疸の精査で再び他院に入院し, 高間接ビリルビン血症, 貧血を認め, 溶血性貧血と診断されましたこのとき, 血清の総コレステロール値は 42 と低値でしたが, 診断が確定しませんでした国際血液学会のために京都に来ていたノルウェーの医師に診察を依頼し,LCAT 活性の低下が認められ診断が確定しました家族検索を行い, 弟 2 名も LCAT 欠損症と診断され, その後, この弟 2 名のうちの人が 990 年 9 月,42 歳のときに当院を受診しましたこれが他院での本家系の脂質像および臨床像をまとめた表ですが, こちらの 3 名がLCAT 欠損症と診断された 3 名で, こちらがトータルコレステロール, 遊離コレステロール, コレステロールエステル比,LCAT ですが,3 名とも著明なコレステロールエステル比の低下と LCAT 活性の低下を認めます臨床像については, 姉が角膜混濁, 黄疸, 貧血を認めまして, ほかの弟 2 名に関しては, それに加えて蛋白尿の出現を認めています症例ですが,42 歳の男性既往歴に 6 歳のときに虫垂炎があります生活歴はこちらに示したとおりです家族歴で父母がいとこ婚先ほど申しましたように, 姉と弟がいずれも LCAT 欠損症と診断されていますこちらが本家系の家系図になりますが, 両親がいとこ婚の関係でしたこちらに示した3 名がLCAT 欠損症患者で, 姉, 本症例の弟, さらにその下の弟が LCAT 欠損症患者でした現病歴です繰り返しになりますが,976 年, 姉が LCAT 欠損症と診断されたのを契機に同疾患と診断されましたこのときに軽度の蛋白尿を認めたために腎生検が施行されていますその後, 他院で保存的管理となっています 985 年, 両側の下腿浮腫が出現し, ネフローゼ症候群を呈し, 他院で入退院を繰り返しましたが, 徐々に腎機能が増悪しました 990 年になって, 高血圧, 肺水腫で他院へ緊急入院シャント造設が行われ, 週回の血液透析が開始されました腎症の精査目的に当院へ転院され, 入 44

9 院後に腎生検 2 回目が行われました入院時の現症ですが, 身長 67cm, 体重は 60.5kg, 血圧は 58/80 でした皮膚では体幹部に黄色腫が散在していましたまた眼瞼結膜に貧血を, 両側の角膜混濁を認めました胸腹部に明らかな異常所見はありませんでした四肢には両側の下腿浮腫を認めましたこちらは入院時の検査所見ですが, 血算では Hb が8.0 と低下を認め, 末梢血に標的, 奇形, 多染赤血球の出現を認めていますまた後ほど申しますが, 間接ビリルビンの上昇も認めておりまして, 溶血性貧血の像と考えられました生化学ではアルブミンが 3.6, 腎機能では BUN が64, クレアチニンが 2.6 と腎機能の増悪を認めていますトータルビリルビンが.3 とやや上昇し, 間接ビリルビンが有意でした haptoglobin の方は一応基準値以内でした内分泌は甲状腺機能は正常でした尿所見で蛋白が 3 +, 潜血が2 +, 沈渣赤血球は 6 ~ /HPF でした 24 時間蓄尿の所見ですが, 蛋白定量が6.g/day,CCrは20.5 でしたこちらが本患者の腹部エコー所見ですが, 腎臓のサイズが約 3cmと両側ともにやや腫大しておりまして, 通常の CGN パターンとは異なり, 皮質の厚みは保たれ, 皮質の最外層が hypo echoic, 内部がhyper echoicを示すという所見を呈していました腹部 CTですが, こちらも腎臓の腫大, 両側腎臓の腫大を認めました血管の方は特に石灰化等は認めず, 動脈硬化を示唆するような所見はありませんでした脂質分析ですが, 総コレステロールが 08 とやや低値コレステロールエステル比が 2% と著明な低下を認めましたまた HDLコレステロールも 2 と, こちらも著明な低値を認めています脂質分画ではレシチンが 97.3% と非常に上昇しておりまして, 逆にリゾレシチンが感度以下という結果でした LCAT 活性は検出されず, 抗原量についても0.07と, こちらも著明な低値を認めましたリポ蛋白分画ではαおよび pre-βが分離不能,βが00% の所見でしたアポ蛋白分画に関しましては,Apo-A,A2 の減少を認めましたが, そのほかのアポ蛋白に関しましては基準値内でしたこちちは LCAT 反応を図式したものですが, LCAT は Apo-A を活性化因子として持ち, レシチンのβ 位の脂肪酸を遊離コレステロールに転移することにより, コレステロールエステルを生成します LCAT が欠損することにより, 酵素の反応がうまくいかなくなりますので, レシチンの上昇, 遊離コレステロールの上昇, 逆にリゾレシチンとコレステロールエステルが低下するという結果になり, 本症例もこのような結果となりました確定診断のために LCAT のコーディング領域を解析しましたけれども, 4 番目のコドンにGGC という三塩基が挿入されるという変異で, こちらの方もホモ接合体でした次に腎生検の組織をお示ししますこちらが 976 年, 軽度の蛋白尿, 腎機能は正常でしたそのときに行われた腎生検ですが, 係蹄壁の肥厚と空胞化が目立つという所見ですこちらは 990 年,6g の蛋白尿, 血清クレアチニンが 2.6 の時点で行われた 2 回目の腎生検ですが, 糸球体が 28 個で3 個が全節性の硬化, 保たれた糸球体も腫大しているものが多いです好酸性の matrix の増加や空胞状の変化が認められますこちらも別の糸球体ですが, 同様の変化を認めますこちらも好酸性のmatrixの増加と空胞状の変化を認めています PAM 染色では係蹄壁が不規則に肥厚しておりまして,spike 様に見える部分, あるいは bubble appearance に見えるところもあります沈着物が増えてmesangium 領域, あるいは係蹄腔の介在により微小血管瘤様に見える部分もあります大粒の微小血管瘤状の構造物の内部に好酸性の部位と大小さまざまな空胞病変の部位が見られます尿細管間質にも泡沫細胞の浸潤と関係した空胞化が目立ちます 45

10 腎炎症例研究 26 巻 200 年こちらは IF の所見ですが, 本疾患では有意な免疫染色では染まらないという報告が多いのですが, 時折,IgMや C3 が染まるというものもありまして, 本例では C3 がやや染まっていますアポ蛋白を染めたものでは,ApoEが非常に強陽性に染まっていますこちらは電顕の所見ですが,mesangium と係蹄壁の内皮下を中心に小空胞状の構造物を伴った沈着物が見られますこれですこちらを拡大しますと, 内部に二重の膜様構造物が充満していることが分かりますこちらも小空胞を伴った蛇行した二重の膜様構造物が確認されますこちらはさらに拡大したものですが, 同様の所見ですこちらは報告されている本疾患の病理像の特徴ですが, まず光顕像では, 早期の段階では軽度のmesangium の拡大と GBM の点刻像, あるいは aspiration を伴った不規則な肥厚像やバキュキレーションを認める進行すると,mesangium と係蹄は拡大し, 内部に泡沫化を認めます尿細管の間質や血管壁にも空胞化が認められることがあります IF では免疫グロブリンや補体の沈着は陰性のことが多いのですが, ときに IgMやC3が陽性となることがありますアポ蛋白を染めますと,ApoBと ApoEが強陽性,HDLの主要アポ蛋白である ApoA-は陰性です電顕では不規則な小空胞状の構造を伴う脂質の沈着が GBM, 上皮下, 内皮下,paramesangium, ボーマン嚢の上皮下に見られます進行すると内皮下やmesangium に広範に拡大し, 係蹄腔を充満するようになりますこれを強拡大で見ますと, 二重の膜様構造物が出現していましすスライド本症例ではこちらの色に示した部分が病理像で認められました本症例のその後の臨床経過について簡単にお話ししますが, 990 年, 当院に転院されてから,LDL が HDL に対して, 相対的に高いことに注目し, 週回のHDに加え,LDL 吸着療法を開始しましたその後も徐々に透析の回数が増えまして,LDL 吸着の方は月に回定期的に行っていましたその後,999 年以降, 頻回なシャント閉塞予防を来しまして,2000 年にシャント閉塞予防でチクロピジンを投与したところ, トータルコレステロールが 02 ~ 002 と著明な高コレステロール血症を来したというエピソードがありますその後も 9 回の PTA を施行しました 200 年になり溶血性貧血が進行し, これは凍結血漿の輸注により改善しました 2003 年, LDL 吸着を終了し,2005 年になり汎血球減少が出現し, こちらは骨髄穿刺で骨髄異形成症候群との診断をされていますまず最後に LCAT 欠損症についてですが, LCAT の低下, 欠損による遺伝性の脂質代謝異常です検査所見では本症例でもありましたように著明な HDLの低下, 遊離コレステロールの増加が特徴的でして,ApoA-,ApoA-2 の減少も認められます臨床症状は幼少時から出現する角膜混濁で, これは視力障害は少ないとのことです貧血は溶血性貧血像を取り, 標的赤血球が出現します腎症に関しては全例が発症するわけではなく, 発症年齢や経過も多彩です蛋白尿が主体で, 進行例での透析導入時期に関しては, 報告では最年少は 2 歳ということでしたが, 多くは 40 ~ 50 代が多いです早発動脈硬化症や腱黄色腫は一般には見られません治療ですが, 食事療法や輸血または腎移植などが挙げられていますまとめですが, 常染色体劣性型の家族性 LCAT 欠損症を経験しました角膜混濁, 溶血性貧血, 蛋白尿, 腎機能障害を主徴としました低 HDL コレステロール血症が特徴的でした腎生検では mesangium 領域と係蹄内皮下を中心に空胞化を伴い, 強拡大では膜様構造物が確認される沈着物が大量に見られ, 係蹄壁は膜性腎症様の病変が見られました LDL コレステロールの沈着が腎臓病変に寄与しうるのではないかと考え,LDL 吸着を約 3 年施行いたしました本症の 58 歳までの観察によりますと, 脾腫 46

11 と軽度の心肥大を認めるのみで透析経過自体は良好で経過していますありがとうございました座長ありがとうございました大変貴重な症例だと思いますが, 診断とか, そのへんについては疑う余地はないのかなと思いますが, 臨床の先生方へ何かご質問はどうぞ木村聖マリアンナ医科大学の木村です貴重な症例をどうもありがとうございます教えていただきたいのですが,LCAT 欠損症は動脈硬化は進まないということがさっき書いてありましたが, それでLDL 吸着をやられたのは, これは腎疾患の進行を抑制しようということでやられたわけですか平松そうです木村その結果は, 先生方はどういうふうに評価されていますか平松 LDL 吸着を行った前後での腎生検の組織があればよかったのですが, 今回は残念ながらされていません結局, その後, 途中で他院に転院されてしまいまして, その後の吸着療法について効いたか, 効かないかという詳細な検討ができていないのが実情です乳原共同演者の虎の門病院の乳原ですが, 先ほど動脈硬化を起こしにくいと書いてありますそれが分かったのは今回の演題をつくっているときであって, その当時は記載がほとんど書かれていないのですこれが本当に動脈硬化と予後の関係はほとんど成害には記載されていないほとんどの報告は遺伝子異常が見つかりましたよ, そこで止まってしまっている木村ありがとうございます座長原先生, どうぞ原虎の門病院の原です LDL 吸着療法をやった当時にかかわっていました実は LDL 吸着療法をやる前とやってからのある期間では, クレアチニンクリアランスは改善しましたですから治療効果はあったと思いますが,LDL apheresis をやるときに, どうしてもカラムを生食で洗いますそうしますと概略で計算しますと塩分が 0g ぐらい入ってしまう心機能も少し悪く浮腫を来しやすくて, そのために LDL を途中であきらめたということがあります腎と脂質代謝研究会で当時報告しております上杉筑波大学病理の上杉と申しますわたしは LCAT 欠損症の症例を集めていた時期があって, そのときにいろいろ勉強しました LCAT 欠損症は脂質代謝異常の中では動脈硬化を伴わないことで, 非常に昔からわりと有名だったということがありますので, わりと最初から分かっていたことではないかなと思うのとそのときに調べたときに, 酸化 LDL の値をずっと測っていたのですが,LCAT 欠損症は酸化 LDL が非常に多くなる病気で, 血清を正常人と比べても, 明らかに高い濃度の酸化 LDL が血沈の中にあって, しかもそれが糸球体の中にも沈着するということで調べたことがありましたわたしの調べた症例も確かにそういうのがあることで LDL 吸着をやりましたが, やっぱり効果は全然なかったです治療は何となく合目的な気がしますが, やっぱり全然効果がなかったというのは同じです座長お願いします山口ちょっと教えてほしいのですが, 赤血球のいろいろな変形が出てきたり, 溶血性の貧血が出てくる理由は何ですか平松言われていますのは赤血球の膜の構成です山口膜の構成に絡んでいるわけですね平松膜の脂質の構成に絡んでいて, 遊離コレステロールとか, レシチンが増加することによって, 膜が非常に脆弱化することで壊れてしまうということが言われています山口そうすると変形赤血球による臓器障害というのは何かあるのですか脾腫が来るとか平松脾腫は見られます山口脾腫ぐらい平松はい溶血性貧血自体は軽度のものが多いそれほどひどくないものが多いなぜかは 47

12 腎炎症例研究 26 巻 200 年ちょっと分からないのですが今まで言われているのは脾腫ぐらいです山口あと,MDSになったというのは何か関係があるのですか平松それについては検索しましたが, そういった文献は見つかりませんでした平和横浜市大医療センターの平和ですありがとうございましたちょっと教えてほしいのですが, これは同胞の方,2 人が同じように LCAT 欠損症ということですねその方たちは蛋白尿とか, 腎病変はどうだったのでしょうか平松姉と弟の 2 名が LCAT 欠損症だったのですが, 腎生検ができたのは今回のわれわれの症例だけです姉と弟, 三男についてですが, 蛋白尿の出現については, 弟 2 人にはありましたが, 姉には蛋白尿は認められませんでした実際, 三男の方は診察はしていないのですが, 聞きますとその後, 透析導入はされていたということです平和文献的には多くの方, よく分からないのですが, どの程度腎臓に病変が出てくるのかなということと, あと, どういう人が腎機能障害を起こすのですか要は同じような遺伝欠損があるけれども, ある人は腎障害が出て, ある人は出ないということですよねそのへんは何かありますか教えていただければと思いましたが平松 LCAT 欠損症自体が非常にまれな病気ということで, 例えば何パーセントの症例が腎障害を来しましたという報告はないのです同一の遺伝異常を, つまり同一家系で同じ遺伝子異常があるにもかかわらず, 軽度の蛋白尿にとどまる症例と, もしくは透析にまで至ってしまうような症例と, 臨床像は非常に多彩でして, この病気の進展には遺伝子異常だけではなく, 例えば食事の内容といった, ほかの修飾因子が絡んでいるのではないかと思われます例えば, 同一の家系の兄弟の症例でも, 菜食主義の人は蛋白尿は全くないのに, 脂質を好んで食べる方は腎障害が来たという報告もありますので, そういった生活習慣とか, 遺伝以外の部分が病気の進展には関与しているのではないかと思われます平和蛋白尿が出ていない症例でも, 糸球体変化は同じような変化があるものなのでしょうそういう報告はないのですか平松それについては報告がありません平和ありがとうございました座長なかなか難しいですねない人には出ないかも分からないですねほかにございますでしょうかどうぞ吉村私どもに例,LCAT 欠損が今いますが, 年ぐらい前にこの会に出そうと思ったら, 順番が遅くて外されてしまったので, 英文の論文で投稿しています載るかどうかまだ分かりませんその人は0 年ぐらいほかの病院でIgA 腎症を疑われて, 点滴パルスをやってくれと僕の外来に来ましたそのときにHDLが一桁だったので, これは変だなと思って腎生検をしたらやっぱりLCAT 欠損だったのですが, 僕も初めて診ましたかなり激しいのです, 組織は全然悪くならなくて, クレアチニンが 0.5 か0.6 ぐらいで 40 歳代の女の人です治療をどうするかいつも迷っています 3 カ月にいっぺんぐらいしか来ていませんそういう人は何かほかにいい方法, 蛋白尿, 血尿は相変わらず mgぐらい出ていますが, 腎機能は全く動かなくて, 家族歴もかなり調べましたが, ほかの同胞の中にはいなくてただ見た感じも明らかに皮膚が黄色っぽくて, 目はあんな感じでおかしくて, 典型的だなと本を読もうと思いますが, こういう患者にどういう治療をするのかなといつも迷っていて確かに LDLはHDL に比べれば相対的に高いのですが, 抜いてもなという感じで, 悪くなっていないもので内服薬とか, スタチンは効果がありますか平松文献的な報告では, スタチンなどの抗高脂血症剤が有意に進展を抑制したという報告は検索した限りありませんでした腎障害になっ 48

13 てしまってからでは遅いけれども, 腎障害の進展の予防には, 食事療法がいいのではないかという報告はいくつかありました吉村はっきりしたものはないということですか平松はい座長珍しい症例なのでなかなか難しいですねそれではほかに臨床の先生方はございますかそれでは病理の先生, お願いできますでしょうか重松先生, お願いします重松わたしが LCAT disease に出会ったのは, 968 年で Acta medica Scandinavica で電顕の写真とともに症例が報告されていました非常にびっくりして, 文献請求をしたぐらいに印象に残っている病気ですけれども, わたし自身は今まで実際に自分の担当する生検では見たことはないので, 今回こういう機会を与えてもらって非常に勉強になりました deposition のところについてコメントを入れたいと思うので画像をざっと流しますスライド 0 この症例はご覧のように nephronが非常に肥大しているところと, 萎縮しているところ, 要するに代償肥大ネフロンがあるものですから, かなり腎不全に近い状態に陥っている腎生検だと言えると思いますスライド02 PAMで実際に global sclerosisになっているのと, 少し肥大気味の糸球体を比べてみますと, だいたい半数以上が global sclerosisになっていますねだから代償不全に陥る寸前まで来ているような腎生検だと思いますスライド 03 糸球体病変を見ると, あっと驚くのですが, これは先ほどの議論をくりかえすようですが,thrombosisなのか deposition が亢じてこうなってしまったのか, ちょっと分かりませんねスライド 04 PAM 染色でみると,mesangial matrix がこんな端っこに圧排されていますここに大きな油滴を伴ったものがありますこれが塞栓だとすると lipoprotein glomerulopathy とか, 新手の病気も考えなければいけないですね今回は臨床側がちゃんと全部答えを出しておいてくれましたので, そんなに心配しないで検索を進めることができたわけですスライド 05 これは deposition ではないかと言えるのは, 点刻像とか, 水泡状と言われるような deposition 的なものが基底膜に見られるということですねですからここも内皮下にたまっているということで, これは血栓的な, あるいは embolic なものではなくて deposit だということになりますスライド 06 この症例は標本を 2 回に分けて新しい染色をしていただいているのが混じっていますから, やっぱり 2 回目のというか, 新しく標本を切り直していただいたものでも末梢の点刻像がよく見えていますスライド 07 その deposit 自体は油滴の部分は抜けてしまっているところと, 染み込みが一緒に混じっているところがあり, 全体に depositionは少し青みを帯びているという特徴がありますスライド 08 deposition 以外に血管病変とか matrix の増加がありますが, これは代謝障害に伴う二次的なものだろうと考えますスライド 09 糸球体だけではなくて, おそらく同じようなことが血管にも起こる可能性があるということですねスライド 0 IF で IgAの deposition が糸球体と尿細管にみられます尿細管にかなり再吸収の顆粒として見られていますので, ここにたまった IgAが染み込みで来たのかもしれませんし, こういうものが流れて再吸収されているという像ではないかと思いますスライド C9ですねこれはどういう意味があるのかよく分かりませんスライド2 ApoEはコレステロール関連の脂質の仲間ですから, 沈着しているということですねスライド 3 ApoA もあるスライド4 ApoBはあまり目立たないということですね 49

14 腎炎症例研究 26 巻 200 年スライド5 電顕所見がこの症例には特徴的なものですねまず目につくのは, こういう空胞の中に黒いしみみたいな depositが, これがいちばん初めに目に入ってきますスライド6 ところがこういうしみ状の沈着の他に, 先ほど演者が言われた, この organized deposit 構造ですこれがまさしくこの症例の特徴だと思われますねいろいろな文献の記載を見ますと, こっちだけに注目している人もいるし, こっちにあまり注目が行っていない記載もありますねスライド 7 しみ状のdeposit のまわりは抜けてしまっていますこのしみ状の構造物自体はあまり特異的な deposit ではないと思いますやっぱりこの cylinder like の構造がこの病変の特徴的なものではないかと思いますスライド8 このしみ状の沈着物は坂口先生が肝硬変あるいは肝病変, 特に cholestasisがあるような胆汁うっ滞型の病変がある症例によく見られるので, これは肝臓のビリルビンの関係する deposition ではないかということをおっしゃっていましたが, まさしく Alagille 症候群という先天性の胆管閉塞であるとか,cholestasisのある肝硬変のときの糸球体には, このタイプの depositがよく観察されていますもう少し大きくしましょうかスライド 9 この cylinder like の構造物ですが,Alagille 症候群の電顕像では見られないということがありますスライド20 上杉先生がたくさん見られているので, コメントを欲しいと思いますが, これが特徴的な cylinder like の構造物ですしみ状の沈着物はこれの代謝されたものかもしれないけれども, あるいは肝臓などでできた cholestaticなものの腎への沈着の反映ではないかと, この症例を見て感じました以上ですどうもありがとうございました山口この症例は, 診断的にはあまり問題にはならないのですが, どうして腎機能障害が進展してしまったのかということですね先ほど動脈硬化があまりないという話なんですが, 僕は非常に変わった細動脈病変が随分あるように思いますですから, 動脈病変によって, 随分進展したのではないかなと思いますスライド 0 fibrosisとつぶれた糸球体がだいぶ際立っているわけですが,ctなどでは, 腎が萎縮をしなかったそのへんの discrepancy をどういうふうに考えるのか私の頭の中でも整理ができていないですね糖尿病性の進展したものでも, 腎の萎縮があまり起こらない最後まで血流が残っていることもあるとは思いますが, なかなかそれだけでは説明ができないように思いますスライド 02 つぶれた糸球体はどうでしょうか非常に大きいことは大きいですね通常の虚血でつぶれたやつとはだいぶ違って, こういう何となくボワッとしたつぶれ方をして, 代償性の尿細管の肥大も見られていますスライド03 通常, 教科書に出ているのは, こういう派手な変化はあまりなくて, 係蹄内に何となくボワッと泡沫状の foam cell がだいたい出てきていますが, この例は少しざらざらしたような硝子様物が係蹄内に相当入り込んできて, あとは泡沫化した細胞なのか, あるいは matrixなのか分からないのですが, 泡沫様の物質が糸球体全体に沈着しているということで糸球体そのものが相当大きくはなっているのだろうと思いますスライド 04 ほかの染色で見ても, このような mesangium のところも非常に泡状の感じがしていますわれわれは mesangium を見ても, lipidがあれば, だいたい明るく抜けてきますので, そういったものを示唆するような, ただ, ここは係蹄内の何か別なもので置き換わっているのだろうという感じでしょうかスライド 05 先ほど重松先生が言われたように, 何だか知らない, 普段見ないような globular な球状の沈着物としか言いようがないと思いますが, 血栓なのか係蹄はだいぶ構造が壊れてしまっていますので, 癒着もあります 50

15 し, こちらは何でしょうか, アミロイドか何かですかスライド06 細動脈のところがあまり問題にされませんでしたが, ちょうど入り口のところ, 構造が分からないのですが, 何となく内皮が分かりませんが, 浮腫状の肥厚があって, 細動脈の平滑筋が淡く抜けたようになってきていますこのへんもやはり何か絡んでいるのかなという感じですねやはり膜性腎症を思わせるような spike があったり,bubbling があちこちにある paramesangial nodular deposit 様のものも見られるし, aneurysm 様にもなっている mesangium のところがだいぶ looseにもなって溶けてきているという感じですかね内皮下の拡大も見られるということですねここも内皮の染み込みと, さらに何かモワッとしたものがこちら側にたまっています本来の内腔はこっちだろうと思いますもちろん糸球体がある程度つぶれてきてしまいますと, 細動脈硬化も強くなることは言われていますが, 何かこちら側, 細動脈にもたまってきているのではないかなという印象ですスライド07 小葉間から細動脈に移行するところですが, 通常の hyalinosisですと, こういう染まり方はしないので, やはりミックスした異常な脂質を含んだような内皮下への染み込みといったものもあるのではないかなと思いますスライド08 これはあまり所見はないスライド 09 IgAの染まりがあまり見かけない染まりですね普通は円柱が IgAによく出てきますですが, どこが上皮側なのでしょうか普段見ないような染まり方のような気がします C3 がなぜこんなに出ているのかよく分かりませんいろいろなときに C3 は activation を受けますが,mesangiolysisあるいは thrombotic なhyalin に絡んで何か出ているのでしょうか IgMはあまり出ていませんので, ちょっと分かりませんスライド 0 ApoAが主体的に出ているということだろうと思いますスライド同じようなあれですねほとんど糸球体の基底膜がここにありますので, 内皮がほとんど消失して泡沫状の明るく抜ける場所と, 先ほど重松先生が cylinder, 蛇がウヨウヨ泳いでいるような雰囲気の沈着物ですねそれがおそらく内皮も破って mesangium がここに残っていますので,mesangiumの領域にまで及んで占拠してしまっているという状態だろうと思いますスライド 2 同じような感じだろうと思いますこのへんも両方がミックスした形で mesangium の領域にもだいぶ, 本来の係蹄腔がほとんど消失してしまって占拠されているということだろうと思いますスライド 3 同じようなものですねこれは癒着がある場所で全体にこちらが mesangium が少し残っている場所でしょうか少し lamellar に出ているところもありますスライド 4 通常, 教科書的にはよく見るのが, 基底膜にこのような dense coreのある vacuolar な変化ですかねそういったものが intramembranousあるいは内皮下にも出てくるあるいは上皮側にも及ぶというのが一般的な記載だろうと思いますスライド 5 こういう tubular な structure なものがミックスしてきているスライド6 同じようなものですねスライド 7 そのようなことで amorphous な eosinophilic な nodular deposit と spike bubble like appearanceということで蛇のウヨウヨしているような,vacuolar heavy linear という表現で英語では書いてありましたが, そういったものの沈着があるということではないですか細動脈にも似たような沈着が見られるということで, 全体に診断的には問題はないように思いました以上です座長ありがとうございました今の病理の先生方のコメント等に何かご質問はございますでしょうか乳原先生 5

16 腎炎症例研究 26 巻 200 年乳原今回の症例は古い症例だったのですが, 前回のときに昭和大学藤が丘の方から,LCAT 欠損症の軽い症例が出てきましたが, 実際にはもっと激しくなるとこうなるというのを, 私たちと原先生とは経験してきたわけです私と原先生の頭の中だけに残っていてはいけないとこれはみんなの記憶にのこらなければいけないと考えました LCAT 欠損症は教科書にも載るぐらい有名な代謝異常と関係した腎障害ですが, 度見て覚えて頂ければ, もしかしたら診断ができるかもしれないと考え, 古い症例ですが, 提出させていただきました症例を準備するにあたって感じたことは, 先ほどの空胞状の部分と実質様の部分があり, 実質様の部分は本来, ただ, やみくもに沈着するなら, あんな構造物が出てこないだろうにもかかわらず, きれいな構造物が出てきているということで, その違いは何だろうかなということで, 先ほど重松先生にも個人的にお聞きしましたが, これをどういうふうに脂質代謝と実質物の違いというものを, 区別したらいいのかということを文献上ではなかなか確認できなかったのですが, 上杉先生が, もしも知っておられたら上杉筑波大学の上杉ですさっき蛇状と言われましたですが,LCAT 欠損症のもう一つ, 脂質代謝の特徴はリン脂質が非常に高いというのがあって, リン脂質というのは膜様構造物を構成するので有名だと思いますあれは膜になっていて特異な脂肪組織の一部に何かがついているかもしれないのですが, リン脂質が主体の構造物だとわたしは思っています実際に染色をしてみると, 通常, 脂質に陽性になるような oil red,sudan black は染まらなくて, トリグリセリドとかリン脂質に特徴的な脂質の染色をすると, そこだけはきれいに染まってきますだからわたしは膜様構造物と呼んでいますが, あれはたぶんリン脂質由来の何かではないかというのと, それから空胞状に変性した点, 黒いポッチみたいなものがあると思いますが, あれもやっぱり普通の脂肪の沈着によるような脂質ではなくて,LCAT 欠損症に特徴的なリン脂質が高いとか, 酸化 LDL が多いとか, そういうものによる特別な構造物なのではないかなとは思っています今日, 重松先生と山口先生にきれいな電顕の写真を見せていただきましたが, 確かに LCAT 欠損症は, 大きな動脈の動脈硬化はないというのは報告されていますが, 小さな動脈に関しては, たぶん報告はあまりないので, 山口先生が言われるように, あのような小さな動脈にも, 本当を言うとたくさん変化があるのかもしれないのですが, それは今までは報告はないと, 私が調べたときはありませんでした乳原剖検とか, そういうのでほかの細小動脈を含めて何か変化があるという報告はないのですか上杉わたしが調べたところはそういうのはなかったやっぱり腎臓病なので, どうしても腎障害が進んでしまうと動脈硬化は進んでしまうので, それが二次性の変化なのかというのはないそれとあとは通常, 動脈硬化に出てくるような脂質の沈着はほとんどがコレステロールエステルですでもLCAT 欠損症に関しては, コレステロールエステルは非常に低いというか, つくられないと言われているので, それが動脈硬化を進展させない一つの要因と, 動脈硬化の世界では言われていました今はどうなっているのかはよく分かりませんが座長ほかにございますでしょうかそれでは, どうもありがとうございました 52

17 重松先生 _0 重松先生 _06 重松先生 _ 重松先生 _02 重松先生 _07 重松先生 _2 重松先生 _03 重松先生 _08 重松先生 _3 重松先生 _04 重松先生 _09 重松先生 _4 重松先生 _05 重松先生 _0 重松先生 _5 53

18 腎炎症例研究 26 巻 200 年重松先生 _6 山口先生 _0 山口先生 _06 重松先生 _7 山口先生 _02 山口先生 _07 重松先生 _8 山口先生 _03 山口先生 _08 重松先生 _9 山口先生 _04 山口先生 _09 重松先生 _20 山口先生 _05 山口先生 _0 54

19 山口先生 _ 山口先生 _6 山口先生 _2 山口先生 _3 山口先生 _4 山口先生 _5 55

1 2 2 ANCA pouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - ' UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, cm 61

1 2 2 ANCA pouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - ' UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, cm 61 1 2 2 ANCApouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - '03 2 3 31 UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, 3+ 4 14 156.0 cm 61.5 kg 36.9 158/92 mmhg 90 1. ANCA 2. 3. IgG4 deposit