第 52 回神奈川腎炎研究会特異な細動脈病変を呈したループス腎炎の 1 例鎌田真理子佐野隆酒井健史古谷昌子根本千香子渡会梨紗子青山雅則中野素子内田満美子坂本尚登鎌田貢壽症例症例 :32 歳男性主訴 : 手足のむくみ現病歴 : 平成 21 年 4 月初旬に咽頭痛を自覚し近医

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のぶのすけいざわ
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第 52 回神奈川腎炎研究会特異な細動脈病変を呈したループス腎炎の 1 例鎌田真理子佐野隆酒井健史古谷昌子根本千香子渡会梨紗子青山雅則中野素子内田満美子坂本尚登鎌田貢壽症例症例 :32 歳男性主訴 : 手足のむくみ現病歴 : 平成 21 年 4 月初旬に咽頭痛を自覚し近医を受診咽頭培養にて溶連菌が検出され抗生剤にて加療 4

88mg/dl を指摘され, 精査加療目的に4 月 23 日入院既往歴 :24 歳 : 猫ひっかき病家族歴 : 母 :IgA 腎症弟 : バセドウ病母方叔母 : バセドウ病生活歴 : 飲酒歴 : 機会飲酒喫煙歴 : なし入院時身体所見 : 身長 182cm, 体重 105kg, 体温 36.

1 第 52 回神奈川腎炎研究会特異な細動脈病変を呈したループス腎炎の 1 例鎌田真理子佐野隆酒井健史古谷昌子根本千香子渡会梨紗子青山雅則中野素子内田満美子坂本尚登鎌田貢壽症例症例 :32 歳男性主訴 : 手足のむくみ現病歴 : 平成 21 年 4 月初旬に咽頭痛を自覚し近医を受診咽頭培養にて溶連菌が検出され抗生剤にて加療 4 月中旬より手指のむくみを自覚するようになり,4 月 20 日近医を受診尿検査にて蛋白 400mg/dl, 尿沈渣 RBC30-49/HPF, 血液検査にて総蛋白 5.4g/dl, アルブミン 2.4g/ dl, クレアチニン2.88mg/dl を指摘され, 精査加療目的に4 月 23 日入院既往歴 :24 歳 : 猫ひっかき病家族歴 : 母 :IgA 腎症弟 : バセドウ病母方叔母 : バセドウ病生活歴 : 飲酒歴 : 機会飲酒喫煙歴 : なし入院時身体所見 : 身長 182cm, 体重 105kg, 体温 36.4, 血圧 159/99 mmhg, 脈拍 : 90/ 分整, 意識清明, 蝶形紅斑なし, 眼瞼浮腫あり, 眼瞼結膜貧血なし, 眼球結膜黄疸なし, 口腔 : 粘膜潰瘍なし, 頚部 : リンパ節腫大なし, 胸部 : 両下肺野で呼吸音減弱, 心音 : 雑音なし, 腹部 : 膨隆, 軟, 圧痛なし, 肝脾触知せず, 四肢 : 両手指, 手背, 両下腿に浮腫あり, 出血斑なし, 皮膚 : 脱毛なし, 網状皮斑なし図 1 図 2 北里大学医学部腎臓内科 Key Word: ループス腎炎,Noninflammatory Necrotizing Vasculopathy, 破砕赤血球症候群 119

腎炎症例研究 26 巻 2010 年図 3 図 4 入院時検査所見尿一般 ph 5.5 比重 1.025 蛋白 (3+) 8.4 g/day 潜血 (3+) 糖 (-) 尿沈渣 RBC 50-99 /HPF WBC 20-29 /HPF 硝子円柱 (1+) 顆粒円柱 (2+) 上皮円柱 (1+) 蝋様円柱 (1+) 尿生化学 NAG 80.3 U/l β2 ミクロクロフリン 11.

2 % RBC 3.78 10 6 /μl Hb 11.0 g/dl Ht 32.2 % Plt 5.4 10 4 /μl FRA 0.3 % 凝固 PT 10.8 sec APTT 34.5 sec Fib 576 mg/dl FDP 9.08 μ g/dl D-dimer 4.07 μ g/dl 赤沈 86 mm/1 時間値生化学 TP 5.3 g/dl Alb 2.2 g/dl TB 0.

2 腎炎症例研究 26 巻 2010 年図 3 図 4 入院時検査所見尿一般 ph 5.5 比重蛋白 (3+) 8.4 g/day 潜血 (3+) 糖 (-) 尿沈渣 RBC /HPF WBC /HPF 硝子円柱 (1+) 顆粒円柱 (2+) 上皮円柱 (1+) 蝋様円柱 (1+) 尿生化学 NAG 80.3 U/l β2 ミクロクロフリン 11.7 μg/l FENa 0.1 % 動脈血ガス分析 Room Air ph PaCO Torr PaO Torr - HCO mmol/l BE -3.7 mmol/l SaO % 血算 WBC /μl Neut 68.8 % Eos 0.0 % Lymph 24.1 % Mono 6.9 % Baso 0.2 % RBC /μl Hb 11.0 g/dl Ht 32.2 % Plt /μl FRA 0.3 % 凝固 PT 10.8 sec APTT 34.5 sec Fib 576 mg/dl FDP 9.08 μ g/dl D-dimer 4.07 μ g/dl 赤沈 86 mm/1 時間値生化学 TP 5.3 g/dl Alb 2.2 g/dl TB 0.5 mg/dl GOT 29 IU/l GPT 22 IU/l γ-gtp 20 IU/dl LDH 450 IU/l T-chol 239 mg/dl TG 301 mg/dl UN 59 mg/dl Cr 3.18 mg/dl UA 11.4 mg/dl Na 136 meq/l K 5.1 meq/l Cl 110 meq/l Ca 7.3 mg/dl P 5.0 mg/dl 免疫 CRP 1.07 mg/dl IgG 1371 mg/dl IgA 430 mg/dl IgM 50 mg/dl C3 29 mg/dl C4 4 mg/dl CH50 10 U/dl ASO 54 IU/ml ASK 80 倍抗核抗体 320 倍 (Homogeneous) 抗 DNA 抗体 300 IU/ml 抗 dsdna 抗体 660 IU/ml 抗 Sm 抗体 30.1 U/ml 抗 SS-A 抗体 U/ml 抗 SS-B 抗体 75.8 U/ml ループスアンチコアグラント 1.22 sec PA-IgG ng/10 7 cells 抗 CL-IgG 抗体 14 U/ml 抗 CL βgp Ⅰ 1.2 U/ml MPO-ANCA <10 EU PR3-ANCA <10 EU 抗 GBM 抗体 <10 EU クリオグロブリン (-) ハプトグロビン <10 mg/dl 直接クームス弱陽性間接クームス陰性 120

3 第 52 回神奈川腎炎研究会図 5 図 8 図 6 図 9 図 7 図

4 腎炎症例研究 26 巻 2010 年図 11 図 14 図 12 図 15 図 13 図

5 第 52 回神奈川腎炎研究会図 1: 入院時の胸部レントゲンでは心胸比 57% と心拡大を認め, 肺うっ血像と両側胸水を伴っていました図 2: 心電図では四肢誘導の低電位,Ⅰ avr avl,v3-6 に陰性 T 波を認めました図 3:HE 染色を示します標本中の糸球体は24 個で, 全節性硬化を示す糸球体は認めませんでした全ての糸球体にはメサンギウム細胞の増殖が認められ, 核の断片化を伴う強い管内増殖性病変も認められましたまた,6 個の糸球体には左の糸球体にみられるような細胞性半月体の形成を認めました右の糸球体には係蹄の肥厚が認められワイヤーループ病変と考えられました図 4: 右の糸球体には, 係蹄内腔を狭小化する程の強い細胞増殖を認め, 核の断片化を伴っていましたまた, ワイヤーループ病変と考えられる係蹄の肥厚と一部の血管腔にはヒアリン血栓が認められました左の糸球体の血管極には細動脈の内皮下に多量の沈着物を認めましたこの糸球体を拡大したものを示します図 5: 糸球体には細胞増殖が認められ, 血管極の細動脈には内皮下に多量の沈着物と血管壁の一部に変性像を認めました図 6:PAS 染色を示します糸球体にはメサンギウム細胞の増殖が認められ, 血管極の細動脈内腔は狭小化し, 内皮下と血管壁内に PAS 陽性の沈着物を認めました図 7: 他の糸球体にも同様にメサンギウム細胞の増殖が認められ, 血管極の細動脈内腔の狭小化と内皮下に PAS 陽性の沈着物を認めました図 8:PAM 染色を示します糸球体にはメサンギウム細胞の増殖と癒着が認められ, 血管極の細動脈内腔は狭小化し, 内皮下に多量の沈着物を認めました点刻像や spikeは認めず, 一部の基底膜に二重化を認めました図 9:Masson 染色を示します糸球体にはメサンギウム細胞の増殖と癒着病変を認め, 血管極の細動脈には, 赤く染色される多量の沈着物により内腔の狭小化が認められました図 10: 蛍光抗体法所見を示します IgG,IgA,IgM,Fibrinogenは糸球体に fringe pattern での発光を示し, 更に細動脈にも内皮に一致した発光を示していました図 11:C1q,C3,C4も同様に糸球体に fringe pattern での発光を示し, 更に細動脈にも内皮に一致した発光を示していました図 12: 電子顕微鏡所見を示します血管極の細動脈内には内腔に多量の高電子密度物質が充満して認められました図 13: 内皮下からメサンギウム領域に, 高電子密度物質の沈着を認めました図 14:( 左側の基底膜の右側 ) 左の基底膜上皮下に高電子密度沈着物を認めました ( 右側の基底膜の右側 ) 右の基底膜内皮下に高電子密度沈着物を認めました図 15: 内皮細胞質内にvirus like particlesを認めました私たちは本症例の糸球体病変を,ISN/RPSによるループス腎炎 2003 年分類によりびまん性ループス腎炎のⅣ -G(A) 型と診断しましたまた, 細動脈には特異な血管病変の合併を認めました図 16: 入院後経過を示します SLEの診断で第 2 病日からステロイドパルス療法を 3 日間施行し, その後はプレドニン 60mg/dayの内服を開始しましたが, 尿量の減少と血清クレアチニン値の上昇を認めたため, 第 4 病日から血液透析を開始しました更に, 第 10 病日からは免疫吸着療法を併用しましたまた, 入院時よりわずかな破砕赤血球を認めていましたが, 第 16 病日に突然, 破砕赤血球の増加を伴う血小板減少が認められ, 破砕赤血球症候群の診断にて第 17 病日より血漿交換療法と血液濾過透析を施行しましたこの時, 下痢や腹痛などの症状はなく, 測定した ADAMTS13 活性は正常でインヒビターも陰性 123

6 腎炎症例研究 26 巻 2010 年でした血漿交換を4 回施行後, 血小板は上昇傾向となり血漿交換を中止しましたまた, 尿量も増加し, 第 38 病日には透析を離脱しましたその後, プレドニンは漸減し, 第 55 病日よりエンドキサンを追加しました経過中, 補体は上昇傾向を示し, 抗 dsdna 抗体は免疫吸着療法血漿交換療法施行後に速やかに陰性化しました入院時エコー所 < 腹部エコー 2009/4/21 > 腎サイズ右 mm 左 mm 肝腫大, 脾腫あり脾臓周囲に少量の腹水貯留 < 心エコー 2009/4/24 > LV wall motion 全周性に hypokinesis,ef46% 少量 ~ 中等量の心嚢液貯留あり RA RV の collapse あり IVC 13/8mm 呼吸性変動あり本症例のまとめネフローゼ症候群と腎機能障害で発症し, SLEと診断した腎生検にて, 糸球体に管外, 管内の増殖性病変と wire loop を認め, 細動脈には特異な血管病変を認めたステロイド治療中, 破砕赤血球増加を伴う血小板減少を認めた血漿交換療法を施行し, 破砕赤血球の減少, 血小板数の回復, 腎機能の改善を認めた考察びまん性ループス腎炎に Noninflammatory Necrotizing Vasculopathy を合併した治療により細動脈病変の血流が再開した事で破砕赤血球症候群の病態が生じた可能性が考えられた討論鎌田 ( 真 ) よろしくお願いします症例は 32 歳, 男性です主訴は手足のむくみです現病歴ですが, 平成 21 年 4 月初旬に咽頭痛を自覚し, 近医を受診しました咽頭培養にて溶連菌が検出され, 抗生剤にて加療されました 4 月中旬より手指のむくみを自覚するようになり,4 月 20 日近医を受診し, 尿検査にて蛋白 40mg/dL, 尿沈渣にて赤血球 30 ~ 40HPF, 血液検査にて総蛋白 5.4g/dL, アルブミン2.4g/dL, クレアチニン 2.88mg/dLを指摘され, 精査加療目的に 4 月 23 日に入院しました既往歴には猫ひっかき病家族歴には母が IgA 腎症, 弟とおばにバセドー病と自己免疫疾患があります飲酒歴は機会飲酒程度, 喫煙歴はありません入院時の身体所見ですが, 血圧 159/99 と高血圧を認め, 眼瞼浮腫を認めました胸部聴診所見では両下肺野で呼吸音の減弱を認めましたまた両手指, 手背, 両下腿に浮腫を認めました入院時の検査所見です尿所見では尿蛋白 3+,1 日の蛋白排泄量は 8.4g/day, 潜血 3+, 尿沈渣では赤血球 50 ~ 99HPF, 赤血球 20 ~ 29HPF を認め, また多彩な円柱を認めました尿生化学では NAG,β 2-microglobulin の上昇を認めました血液ガス分析ではPaO2,70Torrと低酸素血症を認め, また軽度の代謝性アシドーシスを認めました血算ではリンパ球約 1000 μlと減少しており, また正球性正色素性貧血を認め, 血小板は 5.4 万 / μ Lと減少していました破砕赤血球も少量認められました凝固系では fibrinogen,fdp,d-dimerの上昇と, 赤沈の亢進を認めました血清生化学では総蛋白 5.3g/dL, 血清アルブミンが 2.2g/dLと低下していました LDH の上昇とトータルコレステロールとトリグリセリドの上昇を認めました尿素窒素は 59mg/dL, 血清クレアチニン 3.18mg/dLと上昇を認め, 尿酸カリウム, クロー 124

7 第 52 回神奈川腎炎研究会ル, リンも上昇していました免疫ではCRP の上昇とIgAの上昇, 補体の低下を認め, 自己抗体は抗核抗体, 抗 DNA 抗体, 抗 ds-dna 抗体, 抗 Sm 抗体, 抗 SSA 抗体, 抗 SSB 抗体,TA,IgC の上昇を認めましたまた軽度の抗カルジオリピン IgG 抗体の上昇を認めました haptoglobin の低下と直接クームス, 弱陽性も認めましたスライド入院時のレントゲンでは心胸比 57% と心拡大を認め, 肺うっ血像と両側胸水を伴っていましたスライド心電図では四肢の誘導の低電位と 1aVR,aVL,V3 から V6の陰性 T 波を認めましたスライド腹部のエコーでは両側腎臓の腫大と肝腫大, 浮腫, 脾臓周囲に少量の腹水貯溜を認めました心エコーではLV wall motion は全周性に hyperkinesisを呈し,pf は 46% と低下していましたまた少量から中等量の心嚢液貯溜も認めました米国リウマチ協会による SLEの診断基準のうち, 腎障害, 心外膜炎, 血液異常として溶血性貧血, リンパ球減少, 血小板減少, 免疫異常として抗 ds-dna 抗体陽性, 抗 Sm 抗体陽性, 抗カルジオリピン IgG 抗体陽性, 抗核抗体陽性の計 5 項目を満たし,SLEと診断しました以上よりループス腎炎による急速進行性糸球体症候群の病態と考えられ, 検査のために第 6 病日に腎生検を施行しました HE 染色を示します標本中の糸球体は 24 個で, 全節性硬化を示す糸球体を認めませんでしたすべての糸球体には mesangium 細胞の増殖が認められ, 核の断片化を伴う強い管内増殖性の病変も認められましたまた 6 個の糸球体には, 左の糸球体に見られるような細胞性半月体の形成を認めましたまた右の糸球体には係蹄の肥厚が認められ,wire loop 病変と考えられましたスライド右の糸球体には係蹄内腔を狭小化するほどの強い細胞の増生が認められ, 核の断片化を伴っていましたまた wire loop 病変と考えられる係蹄の肥厚と, 一部の血管腔内には hyalin 血栓を認めました左の糸球体の血管極には, 細動脈の内皮下に多量の沈着物を認めましたこの糸球体を拡大したものを示します糸球体には細胞の増殖が認められ, 血管腔の細動脈には内皮下に多量の沈着物を認めましたまた一部に変性像も認めましたスライド PAS 染色です糸球体には mesangium 細胞の増生が認められ, 血管極の細動脈内は狭小化と, 内皮下に PAS 陽性の沈着物が多量に認められましたスライドほかの糸球体にも同様に mesangiumの増生が認められ, 血管極の細動脈, 内腔の狭小化と内皮下にPAS 陽性の沈着物を認めましたこの部分ですスライド PAM 染色です糸球体には mesangium 細胞の増殖と, 癒着病変が認められ, 血管極の細動脈や内腔は狭小化し, 内皮下に多量の沈着物を認めました点刻像やスパイク像は認められませんでしたが, 一部, 二重化を認めるような所見もありましたスライド Masson 染色を示します糸球体にはmesangium 細胞の増殖と癒着病変をこちらの糸球体でも認めております血管極の細動脈には赤く染色される多量の沈着物により内腔が狭小化していましたスライドほかの糸球体にも血管極の細動脈に赤く染色されるような沈着物を認めましたこの糸球体にもwire loop 病変を認めていますスライド蛍光抗体法では IgG,IgA,IgM, fibrinogen は糸球体に fringe pattern で発光を呈し, さらに細動脈の内皮にも発光を示しましたスライド C1q,C3,C4も同様に, 糸球体に fringe pattern の発光を示し, さらに細動脈にも, 内皮に一致した発光を示しましたスライド電子顕微鏡所見です血管極の細動脈内には内腔に多量の高電子密度物質を認めましたスライドまた内皮下から mesangium の領域に高電子密度物質の沈着を認めていますスライド左側の基底膜の上皮下に高電子密 125

8 腎炎症例研究 26 巻 2010 年度物質を認めました右側には内皮下に高電子密度物質の沈着を認めていますスライド内皮細胞内に virus-like particles を認めましたスライドわたしたちは本症例の糸球体病変をISN/RPS によるループス腎炎 2003 年分類より, び慢性ループス腎炎の IVG(A) 型と診断しましたまた細動脈には特異な血管病変を認めました入院後の結果を示します SLEの診断で, 第 2 病日よりステロイドパルス療法を施行し, その後はプレドニン 60mgの内服を行いました尿量の減少と血清クレアチニンの上昇を認めたため, 第 4 病日より透析を開始しましたさらに第 10 病日から免疫吸着療法を施行しましたまた入院時より, わずかな破砕赤血球を認めておりましたが, 第 16 病日に突然, 血小板の減少を伴う破砕赤血球の増加を認めましたそのため, 破砕赤血球症候群の診断にて, 第 17 病日より, 血漿交換療法と血液ろ過透析を開始しましたこのときに下痢や腹痛の症状はなく, 測定した ADAM13 活性は正常で,inhibitorも陰性でした血漿交換療法を 4 回施行後, 血小板は上昇傾向となり, 血液ろ過透析と血漿交換は中止をしましたまたその後, 尿量の増加を認め, クレアチニンも低下傾向となり, 透析を離脱しておりますその後, プレドニンを漸減し, 第 55 病日よりエンドキサンを追加しました結果, 中補体は上昇傾向を示し, 抗 ds-dna 抗体は免疫吸着療法, 血漿交換療法後, 速やかに陰性化しておりますスライド本症例のまとめですネフローゼ症候群と腎機能障害で発症した SLEと診断しました腎生検にて糸球体に管外, 管内の増殖性病変とwire loop を認め, 細動脈には特異な血管病変を認めましたステロイド療法中, 破砕赤血球の増加を伴う血小板減少を認めました血漿交換療法を施行し, 破砕赤血球の減少, 血小板数の回復, 腎機能の改善を認めましたスライド Appel らが 1994 年の JASN に報告した SLE 腎血管病変の病理分類を示します SLEの血管病変を uncomplicated vascular immune deposits,noninflammatory necrotizing vasculopathy,thrombotic microangiopathy,true vasculitisに分類し, またそれぞれの病理学的特徴を血管障害部位, 沈着物, 血管内皮, 血管壁の炎症で分類しています本症例の細動脈には IgG,IgA,IgM,C1q,C3,C4,fibrinogen の沈着と血管壁の壊死所見から noninflammatory necrotizing vasculopathyに相当する血管病変と考えましたスライドまた Appel らは, それぞれの SLE 血管病変の臨床的特徴を頻度, 糸球体病変, 高血圧の有無, 腎不全の有無, 予後で分けています noninflammatory necrotizing vasculopathy は WHO 分類で主に IV 型の糸球体病変を示し, 高血圧, 腎不全も合併し, また予後は不良とされており, 本症例の糸球体病変と臨床的特徴に一致していましたスライド考察を示しますび慢性ループス腎炎にnoninflammatory necrotizing vasculopathy が合併したと考えましたこのような血管病変が合併したために, 治療により細動脈病変の血流が再開したため, 破砕赤血球症候群の病態が生じたと考えました以上です座長ありがとうございましたただいまの発表につきまして何かご意見はございますでしょうかどうぞ山口先生, 組織を見てから治療を始められたわけですよね鎌田 ( 真 ) 治療を始めたのは山口組織を見る前からですか鎌田 ( 貢 ) 実は私が初診しましたが, この方は急性糸球体腎炎として紹介されてきました身体所見に特徴的所見はなく,AGN の発症期にネフローゼ症候群にはならない事, 血小板減少が見られることが AGN とは一致しませんでした来院日の夕方にはループス腎炎であろうと診断しました血小板減少のために腎生検が 126

9 第 52 回神奈川腎炎研究会できず, 翌日から腎炎と血小板減少の改善を目的にステロイド療法を開始しましたステロイドパルス療法を開始した直後から血小板が増加したので, すかさず腎生検としました治療 3 日目か 4 日目に腎生検をしていますこの様な条件を持つ腎組織です山口こういう血管病変があるときに, 最初にステロイドパルスで行くよりも, 血漿交換を先にやって, それからやるようにと, 僕はだいたい言っています先にそっちを取ってあげないと, どうしてもいろいろな形で defect が残ってしまうものですから, そこの経過を知りたかったもので, すみません座長ほかに何かご質問はありますでしょうか臨床経過からすると,SLEでHUS,TTP を合併したような感じも見えますが,necrotizing vasculopathy というふうに,HUSとは違うと考えたのでしょうか鎌田 ( 真 ) はい HUS としては腹痛とか, 消化器症状などはなくて,TTP とすると ADAM13 inhibitorが陰性だったということもあって, HUS,TTP ではないと考えています座長ほかに何かご質問はありますでしょうかそれでは病理の先生, よろしくお願いします山口今座長の言ったポイントですよねそこをもう少しあとでディスカッションしていただきたいこの血管病変をどういうふうにとらえるかというのは, 一つ問題になると思いますのでスライド01 Masson 染色で見ますと, やはり索状に尿細管の萎縮, 間質の線維化がだいぶ進んでいるという印象を受けますまずはつぶれた糸球体はそんなにないわけですが, 尿細管間質系の障害が非常に強いということだろうと思いますスライド02 このように尿細管の萎縮傾向と, びまん性の間質の線維化ですねそれから糸球体の病変はあとで出てきますが, 主に血管極部のところに fibrin と, それから hyalin とがミックスしたような形でthromboticな変化が出ているわけですねですから hyalin だけではなくて,fibrinも一緒に混ざっているもちろん hyaline thrombi も一緒にありますスライド 03 こういうところは萎縮が非常に強くて,cellular crescentも出ていますし, 分葉状でhypercellularな糸球体の病変スライド 04 先ほどお示しになったように, きれいな糸球体によっては wire loop lesion が主体の糸球体もあります少しendocapillary な変化も含まれて, 二重化もところどころ見えているということだろうと思いますだいぶ多いですね二重化もあるスライド 05 hyaline thrombi とwire loop はだいたい一緒に出てくることはよくあるように思います糸球体が非常に大きくなって, 尿細管極の方に少し loop が Invaginationみたいな形で出てきてしまっていますスライド06 例の硝子様物ですが, 血管極, 輸入細動脈から血管極にかけて硝子様物こっちはefferenceだろうと思いますが, だいぶ collapsと二重化が出てきていますし, こっちは crescent が主体ですスライド 07 PAS 陽性にPAS に濃染するものが確かに壁内にあって, ただ必ずしもそれに染まらない弱陽性の fibrin か, あるいは血漿が一緒に混ざってきて少し細胞が絡んでいるというところがありますスライド 08 Massonで見ると, 少し網目状といいますか,fibrin が混ざっているような形のものが見られますし, これも壁在性には硝子物が主体で, 内腔にはいろいろなものが混ざり合っているという形でしょうか末梢にはそんなに目立たないですねやはり血管極に近い loopに少し血栓が及んでいるということだろうと思いますスライド 09 われわれのところには fibrinogen がなかったのですが,IgG はあまりついていないですが,IgAは糸球体主体に出て,IgM が確かに細動脈の壁に一部出ているこれがもしかしたら入り口のところに濃く染まっている 127

10 腎炎症例研究 26 巻 2010 年ものかもしれないです IgG はちょっと分かりづらいように思いますスライド 10 C1q, このへんが糸球体全体に出てしまって,C4, それから C3もおそらく動脈壁に少し出ているのかなこのへんが C1q, 動脈壁かどうか分かりませんが, 入り口のところにはありそうだということだろうと思いますスライド 11 糸球体は endocapillary, マクロファージ系の細胞が非常に多くて,subendo の沈着が全体にあって,intramembranous, paramesangial,mesangial matrix, あらゆるところに沈着がある endocapillary で少し軽い interposition,partialな interpositionが見られるスライド 12 血管極部のところですちょうど入り口のところ,densityの非常に強い deposit 様のものがほとんど詰まっている状態で, たぶん全部, それかというと, このへんが fibrin 様のものが少しミックスになっているというふうに思いますスライド 13 先ほど示されたように, 上皮下沈着物, 内皮下沈着物に少しfinger print 様の構造があって,virus-1ike particles がありますから,SLEで間違いない所見だろうと思いますスライド 14 そういうことで一応, いちばん新しい Heptinstallのもので,lupusのvascular lesion はいくつかに分けられていて, お示しのものが noninflammatory necrotizing vasculopathy そこでlupus vasculopatchy ということですねあとthrombotic microangiopathyの中に, この方はリン脂質抗体,APS があるということで, それに伴うTMA そうすると, これとこれをどうやって, 鑑別するのはなかなか難しいということが言われてはいます鑑別点は比較的, こちらはfibrin, あるいは fibrin の関連物質の沈着が主体であるただ, カルジオリピンとか, いろいろなものはほかの IgGとか IgMとか, 補体系も一緒に含んでいるわけで, その沈着が一緒に来るというわけで, なかなか鑑別が難しいですそれから TMAの場合はどちらかというと, 細動脈から血管極部にかけて主体的に来ますが, こちらは細動脈からもう少し太いオーダーでも沈着が見られるということだろうと思いますスライド 15 われわれのvasculopathy,lupus vasculopathy を経験したやつは, 比較的, 小葉間動脈の壁内に, 内皮下にべったり来て,C1q がこのように来て, あまり TMA 的な病変はない形のものを経験しておりますスライド 16 この症例は膜の変化を言うのを忘れてしまいましたが,PAM で見ますと, やっぱりbubbling とか, 糸球体の半分以上に及んでいるので,+ Vもあるかなということ主体はやはり細動脈から血管極部にかけてfibrin- ogen が一応陽性にはなっていましたから, それがミックスの形で出てきていますので, 一応抗リン脂質抗体に伴う TMA と考えて Heptinstall の記載だと IgGが意外とない, ネガティブであるというとこちらに入るこちらは IgGがだいたい主体のことが多いという記載なので, わたしとしては APS に伴う TMAの方がいいのではないかと思います以上です座長ありがとうございました重松先生, お願いします重松重松のスライドをお願いしますスライド歳の男性ですねそして弱拡大の写真で分かるように, すべての糸球体に, 糸球体の変化と, それから血管の変化糸球体の変化は管内増殖あるいは管外増殖ですね wire-loop 的な病変, それも一緒に混じって, 多彩な糸球体病変, 血管病変を呈しておりますスライド 02 これは要約的な糸球体病変になると思いますが lupusのときには血栓なのか, 血栓ではなくて deposition で起こっている変化なのかの区別は非常に大事になってきます血栓だということになると, 本症例は抗リン脂質抗体が陽性ですから, その関連の thromboticなものになります血管内に沈着しているのが分かりますが, あまり太くなってくると, だんだんそれが分からなくなるこちらは糸球体血管腔の中に thromboticな変化があって, こ 128

11 第 52 回神奈川腎炎研究会れを hyaline thrombi と見るか, あるいはTMA で起こってきた thromboticな変化と見るかこれはIFを参考にして調べなければいけませんが, とにかくdepositionと thromboticなものが混在して血管と糸球体の中に見られるということですこちらは wire-loop 的な変化が主である間質はかなり強い浮腫があって, あまり細胞の浸潤はないということですねスライド03 こういう管外性の病変を示すところもあるスライド 04 血管炎の分布ですが, こういう大きな小葉間動脈レベルになると, ほとんどないです若い男性ですからelastosisもあまり強くない入り口の輸入動脈あたりにdepositive な変化で noninflammatory necrotizing vasculopathy という表現に相当するような変化を呈していると思いますスライド 05 PAM で見ますと, ここでも血栓ではなくて何か内腔がありますから, これは depositiveな変化で起こっていると見られると思いますスライド 06 これは管外増殖です一方こちらは matrixの増殖がほとんどなくて, おそらく炎症細胞が mesangium の中にも入り込んでいる像だと思いますスライド 07 こうなってしまうと, あまりひどくなってしまって, これは血栓なのか分かりませんなるべく早期の病変で, 血栓なのか, depositive lesion が進展して血管壁を破壊的にしたのかということをよく見る必要があろうかと思いますスライド 08 これもそうですねこうなってしまうと血栓かもしれないですねスライド 09 Masson 染色で血管腔内物質が, 非常にきれいな赤い色をしているのが印象的ですスライド10 これは輸入動脈にメインに起こってくるという特徴がとらえられていると思いますスライド 11 この症例ではbiopsy の周りに脂肪性の被膜がついていますそこにけっこうすごい炎症所見がありましたこれは HE ですが, このレベルの血管には, 明らかな血管炎があります血管の外膜からその周囲にかなりのリンパ球性の反応がありますスライド 12 これは PAS 染色です小さな血管, 糸球体に輸入動脈レベルの血管に普通ではない変化, つまり血管の内膜の増殖があったり, 管腔に炎症細胞が増殖しているという所見がありますスライド 13 いろいろ探し回りますと, 内腔は保たれていて, 血管の周囲に炎症があるただ糸球体に見られたものとは組織像が全く違いますこちらは cellular のリアクションが強いスライド 14 最後にもう少し血管炎らしいのが加わりますここに炎症細胞の接着があって, そして管内に細胞が増殖して, 一種の貫通性の血管炎が起こっていますただ, これは糸球体の病変とは全く違うタイプの血管炎を示しておりますただ, 血管炎がけっこうほかの臓器にもあるのではないかということを示唆する所見だと思いますスライド 15 先ほど血管炎がある症例では, IgGはあまり強くないよと言われたとおり, やはりIgG はそれほど強くないですね C1q,C3, こちらがメインの沈着を示している C1q が血管の病変の中にも出ているということですスライド 16 糸球体の病変ですが, これはマクロファージがおそらく mesangium にも入り込んでいるところだと思いますこれは血管ですね血管の中にいるマクロファージですスライド 17 これは何回も出てきましたが, あらゆるところにdeposition が出てくるという lupusの特徴が出ていますスライド 18 これは内皮下,deposit がかなり強い mesangial deposit があるということですスライド 19 これも lupusに特徴的な viruslike particleということですスライド 20 これは非常に貴重な写真だと思うのですがこれは noninflammatory necrotiz- 129

12 腎炎症例研究 26 巻 2010 年 ing vasculopathyと言われる一つの所見でしょう残念ながら山口先生もおっしゃったように, fibrin 様のものが混じっているところまではいいのですが, 血管腔の中までべったり入ってきますあるいは血管腔がどこかに隠れてしまっているのかもしれませんけれども糸球体の入口部に特徴的な変化があるということで, こういう名前がついている僕もあまりこういう血管をみる経験がなかったので, 非常にいい勉強をさせてもらいましたということで演者が示された所見, 山口先生の所見に, 異論はありません以上です座長今のご発表に関しまして何かご質問はありますでしょうか乳原虎の門病院腎センターの乳原です先ほど演者の方が, これは HUS ではないだろうということでおっしゃったわけですが, まず溶血性貧血があって, 血小板減少があるカルジオリピン抗体が陽性ですから, そういう場合にカルジオリピン抗体が陽性ということで, 本来ならAPS でいいだろうと考えられるわけですが, 実際に APSの場合には必ずといっていいほど, 腎外病変が出てくるだろうと思います腎外病変は何か, どこかに血栓ができたとか, 多いのは動脈病変ですね例えば脳梗塞とか, いろいろなことを起こしてくると言われていますが, そういうものはなかったのでしょうか鎌田 ( 真 ) 特に脳梗塞の所見などはなく FDPD dimerの上昇もさほど変わりがなかったと思いますヘパリンをしっかりそのころは使っていて, 血栓予防はかなりしていたので, その影響もあるかもしれないのですがあと, 免疫吸着をしたころには, 血漿交換をする前に, もうカルジオリピン抗体は陰性化をしていたと思います破砕赤血球が出現したときにカルジオリピン抗体が陰性だったので, またAPS も考えにくいかなと思っていますが乳原実際には APS の場合には腎外病変が先に出てきてしまったりします抗カルジオリピン抗体が,SLEのときに2,3 割は陽性に出ることがありますそのときの腎病変はどうだろうかということが問題になります APS について多くの症例を集めている, 北海道大学の渥美先生にお聞きしますと, 腎不全を呈することはほとんどないカルジオリピン抗体が陽性の場合にむしろ脳とかの腎外病変の方が APS の症状がでやすいと言われましたということで腎病変はあっても, 極めてというか, 機能障害まで来すことは極めて少ないということをよく言われていますので APS がこのような血栓病変から腎不全を起こしたとは考えにくいだろうと考えます溶血性貧血と血小板減少があるともう一つ先ほど言いましたように,APS は腎不全がきたしにくいということを合わせますと, この人の場合は腎不全も急激な腎不全が来ているということで, それを合わせると臨床的には HUSということになってしまいますさらに発熱とか, あとは意識障害, そういう神経症状が出てきたら TTP ということになりますが, この場合は意識障害としての脳血管障害はなかったわけですか鎌田 ( 真 ) 意識障害も全くなく, 経過中, ずっとクリアで来られまして, 発熱も入院後はずっと熱もなく, 微熱が出ることもなく, 経過しました乳原だとしたら, 三徴候が合致しますから HUS で全然問題はないと思いますこの患者の場合は, かなり激しい糸球体病変ともう一つ細動脈病変がある血小板減少とか, 溶血性貧血もあり, 腎症も激しい変化があるSLEだからといって, 急激に腎臓が悪くなることは通常ないわけですやはり腎不全が急性に悪くなるような症例は,HUS,TTP を考える SLEに HUS を合併した症例だと考えられないのでしょうか特に HUSのような場合には, こういう細動脈病変で immunoglobulin が沈着する場合には激しい経過を取るのではないでしょうか座長どうぞ鎌田 ( 貢 ) 乳原先生の考えには疑問がありますこの SLE 症例で HUS,TTPはどういう機 130

13 第 52 回神奈川腎炎研究会序で起こっていると想定されますでしょうか乳原 IgGのような免役グロブリンが糸球体の細動脈にくっつき病変をおこす鎌田 ( 貢 ) 特発性 TTP ではvon Willbrand factor cleaving enzyme(adams13) に対する自己抗体 (inhibitor) が発症に関与していますがこのような例では糸球体内皮障害は強いものの IgG 沈着はほとんど見られませんまた典型的 HUSは病原性大腸菌が産生する verotoxinが血管内皮細胞上の Gb3 に直接に結合して内皮障害を発症させますがこのような HUS でも IgG の沈着は見られません HUS TTP はあくまでも thrombotic microangiopathy(tma) として発症し障害部位の血管壁に免疫グロブリンの沈着を伴いませんまた抗リン脂質抗体は直接的に血管内皮を障害して破砕赤血球症候群を起こしますが一次性の APS では血管障害部位への免疫グロブリンの沈着はみられないとされていますマイトマイシン C による HUSも直接的な血管内皮細胞障害によりますが IgGの沈着は見られません HELLP 症候群でも血管内皮障害部位へのIgG 沈着は見られませんこのように破砕赤血球症候群を呈する疾患では障害局所への免疫グロブリンの沈着は見られずに内皮障害が発症するのが一般と思います本例ではADAMS13 は正常で ADAMS13 inhibitor も見られず特発性 TTPに見られる自己免疫機序は見られません一方本例では細動脈や糸球体に大量の免疫沈着物を認めていますがこの沈着物が破砕赤血球症候群を引き起こしたとするのは類例がないように思います乳原 ADAMS13の場合は, やはりSLEの場合はなかなか出にくいということがすでに言われていまして, 出る症例もあるようですが, ほかのSLE 以外でTMAを呈したような症例を見てみると,immunoglobulin の沈着があまりはっきりしないということで,SLE で immunoglobulin の沈着がはっきりしているということで, 僕は SLEのimmunoglobulinの関係した細動脈病変, またはそれと関係したTMAとわたしは思ったのですが鎌田 ( 貢 ) 悪性高血圧で見られる破砕赤血球はほとんどの場合で赤血球の 1% 以下で稀に数 % になります一方特発性 TTPや病原性大腸菌が原因の HUS では破砕赤血球の割合が 5-30% にもなります破砕赤血球の割合を見るだけでもある程度は原因疾患や機序を想定することができますこの方の破砕赤血球は最初は1% 以下でしたので特発性 TTP や HUS の機序は働いていないであろうと考えていましたところがステロイド治療が少し経過しその効果が出てくる時期に突然に破砕赤血球が 4% くらいに増加しました血管病変や糸球体病変に対する治療効果が出てくる時期に一致して破砕赤血球が増加したことこの時期に臨床症状の増悪や腎機能の増悪を伴わなかったことから輸入細動脈や糸球体での血流再開が破砕赤血球症候群の増悪をもたらした可能性を考えています輸入細動脈や糸球体での破砕赤血球の形成は悪性高血圧などで見られるような内皮障害に続発する破砕赤血球症候群ではなかったかと考えていますこの症例の破砕赤血球症候群を HUS/TTP と簡単に片付けることには疑問があります乳原では, もう一つだけ言わせてください HUS,TTP のときに, まず臨床で最初は HUS かなと思って考えていて, 当初はなかなかすぐに破砕赤血球というか,haptoglobinが下がらないことがありますしかし, 経過を観察していますと遅れて破砕赤血球の増加,Hptの低下がおこるのも事実ですむしろ immunoglobulinにより細動脈が障害を受けてきて, 糸球体に入る血液の中の, 赤血球は細動脈を通りますからそこを通るとき障害を受けるそこでトラップされ, 修飾を受けて破砕赤血球がどんどん増えてしまうと考えたらいかがでしょうか鎌田 ( 貢 ) 破砕赤血球の割合を見ていますと 131

14 腎炎症例研究 26 巻 2010 年 2つのグループがあるように思います悪性高血圧では多くの症例の破砕赤血球比率は 1% 前後以下ですこのような例では血管内皮障害に続発して赤血球の破砕が起こるのではないでしょうか一方特発性 TTP やHUS では破砕赤血球の割合は 10-30% 以上にもなりますこのような疾患では血管内皮障害によるだけでなく赤血球の変形能にも障害が起こって大量の破砕赤血球が形成される可能性を考えていますこの症例の破砕赤血球は4% 程度ですので特発性 TTP や HUS の破砕赤血球割合には届いておらずどちらかといえば悪性高血圧の機序に近い可能性を考えます山口鎌田先生, 細動脈から血管極部にかけてあれだけhyaline material が沈着していますが, やっぱりprimary には内皮細胞障害がないと起こらないと思いますそうすると鎌田 ( 貢 ) APS ですか山口だからその区別は別にして, とりあえずあそこにあれだけ massiveに出るのには, 内皮細胞障害が先にないと起こらない現象だろうと思いますそれでは内皮細胞障害をどう考えるかですよどうして起こったか例えば, それに対する抗体があるとか鎌田 ( 貢 ) 今, 持ってるデータの範囲では, APS の関与は完全には否定はできませんが山口 TMAはあのあたりに非常に内皮細胞障害を起こしやすいのですね急激に圧が変わります鎌田 ( 貢 ) ですから,SLE の沈着物によって起こったのか, それとも APSのように TMAから, 血栓や内皮障害が起こって, この病態に進展したかのいずれかであるかが, よく分からない山口われわれの症例を一例を見せましたが, あれは全く thrombotic なTMAの所見はないですべったりついても, それだけでは起こらない結局, 現象として TMAは起こしてこないただべったりくっついているだけ座長どうぞ北澤今の TMA はやっぱり内皮細胞障害主体だと思います noninflammatory の場合には同じような内皮細胞障害が来るのでしょうか僕は電顕を見ていて,TMA らしくないなという, 内皮細胞障害から見てそう思ったのですが noninflammatory の方の内皮細胞障害の程度というのは知らないものですから, 電子顕微鏡の内皮細胞障害から今の鑑別はできないものかということを疑問に思ったのですが僕は今まで経験したTMAの内皮細胞障害とはものすごくあの症例は軽いなと思ったのですが座長重松先生, いかがでしょうか重松血管病変は TMAのときに見られる細動脈の変化は, もっと serous insudation が強いですね糸球体の方には, わたしも出しましたが, 一部に thrombotic microangiopathy 様の変化が同時進行していることは確かだと思います今, 問題になっているのは, どうも糸球体病変にかなりび慢的な HUS,TTP 様の病変が進展したのではないかということで議論が進んでいますしかし電顕で見ますと, そんなに強い内皮下の浮腫が全節にひろがっているということはないですよねということで, わたし自身はあまり TTP/HUS 説には乗っていないということです座長山口先生はさっき TMA の方が山口ですから同じ HUS でも細動脈型と糸球体型と広く分けられるのですよもちろんミックスしてくるタイプがある細動脈型というのもあるのですね, 同じTMAというかHUSでもですからそれは理由は分かりませんただ糸球体の末梢側に, 非常に顕著に出てくるというタイプと, 必ずしもそちらには出なくて, 血管極部型に細動脈型で出てくるタイプもあるということです座長どうぞ角田横浜南共済病院の角田です話題がそれてしまうのかもしれませんが, われわれもやっぱり SLEの活動性が高いときに下肢に突然, 壊死みたいな感じになって, 実際, 調べてみると APS も否定的だし,HUS みたいなものでもな 132

15 第 52 回神奈川腎炎研究会いし, どうして血栓はないのに, 末梢のそういう循環不全みたいなところから壊死を起こすような症例があって, そういうもの noninflammatory necrotizing vasculopathy という風に考えると個人的には思っていたのですさっき乳原先生がおっしゃったみたいに APS だとすると, やっぱり腎臓だけに限局するというのは,SLEの病態を考えるうえではちょっとおかしいかなと僕も個人的に思って, 頭のMRI とか眼底所見で何らかの血栓があれば, 腎病変に関してもAPS が関与するものと考えればいいと思いますが, それがないということなので, あとはSLEには一部, 抗内皮細胞抗体みたいなものができるので, そういうものも関係しているのかなという印象を受けましたこの方はちなみに下肢に潰瘍みたいなものがあったのかどうかというのは, いかがでしょうか鎌田 ( 真 ) 入院時, 皮疹はあって, それは皮膚科の先生に診ていただきましたが, 特に膠原病と関係がないということで, 紫斑などは出現しませんでしたあと潰瘍もできたりというのはありませんでした角田最後に重松先生がお示しになった脂肪織のところにけっこう細胞浸潤があって, いわゆるlupus profundusみたいな感じで, それも末梢の循環障害のときに何かが関与しているのかなと思ったので, とても興味深い症例をありがとうございました座長どうぞ大橋虎の門病院の大橋ですお話を聞いていると, いわゆる病名としての TMA,HUSという言葉と, 病理所見としての TMAがごちゃごちゃになると議論がかみ合わないと思います本例は病名としての HUS,TMAとは組織像も違うと思いますが,TMAの病態があるかというところが問題だと思います先ほど SLE,vasculopathy に関する教科書の分類がいろいろと紹介されましたが, 個人的に SLEの活動性が非常に高いときに似たような細動脈病変を経験したことがあります分類には困るのですが,SLEと関係ない人に見られる TMAの変化とは違う印象があり,SLE 特有な変化とも思えます Heptinstallの教科書では似たような写真をTMAと表現されていますわたし個人としては, おそらく糸球体と連続した細動脈病変があるので, 引き金はやはり immune deposit というか, やっぱり immune complexと関係した病変とは思いますが, やはり細動脈の内皮障害を合併して, 他疾患に見られるような TMA 所見が合わさっているためにこういう独特の所見が見られると思いますあまりこの病態をどちらにあてはめるかという議論をしていてもすっきりしませんし,SLE 独特の病態内皮障害に伴う破砕赤血球の出現を伴うようなアクティビティの高いときに, 出やすい病態と解釈しています疑問点は治療を開始してから出始めている点ですわたしの経験した例は非常にアクティブなときに生検をして得られたものですから, こういう治療を開始後に出てくるというのは, はたしてどう説明すればよいのか分かりませんその点はコメンテーターの先生に教えてほしいのですが座長よろしいですか治療に関してですが, 血漿交換が著効したようにも見えますが,necrotizing vasculopathyの治療に関しては, 文献的にはありますでしょうか鎌田 ( 真 ) necrotizing vasculopathy そのものではありませんが, ループス腎炎の血管病変を伴っているものに対しても, 血漿交換の明らかな治療効果がないという文献がたしかあったと思います座長 vasculopathy といいますと, ステロイドとか免疫抑制製剤の方がむしろ効きそうな感じはしますがよろしいでしょうかそうしましたら, これで前半の部を終わらせていただきたいと思います活発なご討議, ありがとうございました 15 分ほど休憩を取らせていただきたいと思います 133

16 腎炎症例研究 26 巻 2010 年山口先生 _01 山口先生 _06 山口先生 _11 山口先生 _02 山口先生 _07 山口先生 _12 山口先生 _03 山口先生 _08 山口先生 _13 山口先生 _04 山口先生 _09 重松先生 _01 山口先生 _05 山口先生 _10 重松先生 _02 134

17 第 52 回神奈川腎炎研究会重松先生 _03 重松先生 _08 重松先生 _13 重松先生 _04 重松先生 _09 重松先生 _14 重松先生 _05 重松先生 _10 重松先生 _15 重松先生 _06 重松先生 _11 重松先生 _16 重松先生 _07 重松先生 _12 重松先生 _17 135

18 腎炎症例研究 26 巻 2010 年重松先生 _18 重松先生 _19 重松先生 _20 136

1 2 2 ANCA pouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - ' UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, cm 61

1 2 2 ANCA pouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - ' UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, cm 61 1 2 2 ANCApouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - '03 2 3 31 UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, 3+ 4 14 156.0 cm 61.5 kg 36.9 158/92 mmhg 90 1. ANCA 2. 3. IgG4 deposit