日本製薬工業協会シンポジウム我々は Time to event data をどのように要約し, 評価するのか生存時間データの要約指標と適用事例の紹介 2018 年 12 月 6 日医薬品評価委員会データサイエンス部会タスクフォース 4 生存時間解析チーム塩野義製薬 ( 株 ) 長谷川貴大大鵬薬

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ああすなかじゅく
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1 日本製薬工業協会シンポジウム我々は Time to event data をどのように要約し, 評価するのか生存時間データの要約指標と適用事例の紹介 2018 年 12 月 6 日医薬品評価委員会データサイエンス部会タスクフォース 4 生存時間解析チーム塩野義製薬 ( 株 ) 長谷川貴大大鵬薬品工業 ( 株 ) 棚瀬貴紀

2 留意点本発表は, 先日公開された生存時間型応答の評価指標 -RMST(restricted mean survival time) を理解する - について, 日本製薬工業協会医薬品評価委員会データサイエンス部会タスクフォース 4 生存時間解析チームが本シンポジウムの趣旨を踏まえ, 再構成追加検討したものである 2

日本製薬工業協会タスクフォース活動日本製薬工業協会医薬品評価委員会データサイエンス部会タスクフォース 4 タスクフォース 4 の活動内容 1. 生存時間解析 (2017-2018) 生存時間型応答の評価指標 [ 報告書 (2018 年 5 月 )] http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/rmst.

3 日本製薬工業協会タスクフォース活動日本製薬工業協会医薬品評価委員会データサイエンス部会タスクフォース 4 タスクフォース 4 の活動内容 1. 生存時間解析 ( ) 生存時間型応答の評価指標 [ 報告書 (2018 年 5 月 )] [ シンポジウム資料 (2018 年 6 月 )] [SAS ユーザー総会資料 (2018 年 8 月 )] 2. 多重比較 3. Estimand 4. ネットワークメタアナリシス 3

4 生存時間解析チームメンバー飯森孝行 ( 杏林製薬株式会社 ) 鵜飼裕之 ( 日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社 ) 田中慎一 ( 日本新薬株式会社 ) 棚瀬貴紀 ( 大鵬薬品工業株式会社 ) 仲川慎太郎 ( 中外製薬株式会社 ) 長谷川貴大 ( 塩野義製薬株式会社 ) 三澤早織 ( 日本化薬株式会社 ) 淀康秀 ( 大日本住友製薬株式会社 ) 若菜明 (MSD 株式会社 ) 2018 年 11 月 30 日時点 4

5 発表構成 1. 生存時間データの要約指標目的定義と解釈統計的推測 2. 適用事例の紹介 3. 実適用時の課題整理 5

6 1. 生存時間データの要約指標 6

7 要約指標を用いる目的生存関数の特徴の一部を 1 次元の値へ縮約する着目する情報と臨床的な解釈に依存して, 要約指標が選択される生存割合 1 0 時間 7

8 主な要約指標の一覧群別 1 時点生存割合 2 平均生存時間 3 境界内平均生存時間 (RMST; Restricted Mean Survival Time) 4 生存時間中央値 5 ハザード群間比較時点生存割合の差 / 比平均生存時間の差 / 比 RMSTの差 / 比生存時間中央値の差 / 比ハザード比 8

9 主な要約指標の図的解釈生存割合 50% 3 RMST ある時点までの生存関数の曲線下面積に対応 2 平均生存時間生存関数全体の曲線下面積に対応 1 時点生存割合ある時点 4 生存時間中央値時間 9

10 1 時点生存割合の定義ある特定の時点での生存割合時点 τでの時点生存割合 S τ = P T τ T: イベント発現までの時間 ( 生存時間 ) を表す確率変数時点 τ は対象疾患や試験目的を考慮して事前に設定生存割合 S(τ) 0 τ 時間 10

11 1 時点生存割合の特徴長所臨床的に解釈しやすい生存時間中央値を推定できないようなイベントが稀な疾患で要約指標として頻用モデルに依存せず Kaplan-Meier 曲線から推定可能短所ある 1 時点の代表値であり, 全時点での生存割合の振舞いを把握することが困難事前に妥当な評価時点を決める必要がある 11

12 時点生存割合の推定量と分散時点生存割合の推定量 Kaplan-Meier 法による生存関数に基づく, 時点 τ での時点生存割合 t k τ < t k+1, k = 1, 2,, D 時点生存割合の分散 Greenwood の公式よりリスク集合イベント数 S τ = 1 d j k j=1 Y j Var S τ = S τ 2 d j j=1 Y j Y j d j 0 τ k t 0 t 1 t 2 t k Y 0 = n Y 1 Y 2 Y k d 1 d 2 d k t k+1 Y k+1 d k+1 12

13 時点生存割合の差の信頼区間検定統計量時点生存割合の差の α % 信頼区間 S 1 τ S 0 τ ± z α 2 Var S 1 τ + Var S 0 τ z α 2 は標準正規分布の上側 100 α 2 % 帰無仮説 H 0 : S 1 τ S 0 τ 対立仮説 H 1 : S 1 τ S 0 τ = 0 0 検定統計量 s D = Var S 1 τ S 1 τ S 0 τ + Var S 0 τ s D は漸近的に標準正規分布に従う 13

14 2 平均生存時間の定義生存時間 T の期待値平均生存時間 μ = E T = 0 tf t dt 生存関数全体の曲線下面積として算出 = S t dt 0 最長の生存時間データがイベントの場合のみ算出可能生存割合 μ 0 14 時間

15 タイデータ, 打ち切りがない場合 ( 全例イベント発現 ) 各被験者の生存時間を短い順に t 1 < t 2 < < t n μ = 1. 0t 1 + S(t 1 ) t 2 t S t n 1 t n t n 1 Kaplan-Meier 曲線下の各矩形の面積の和打ち切りがなければ単純平均 (t = /n) に一致 n i=1 t i 生存割合 S(t 1 ) S(t 2 ) S(t n 1 ) 0 t 1 t 2 t n 1 t n 時間 15

16 Nivolumab (Opdivo ) の試験結果 Advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer (Borghaei et al., 2015) Progression-free survival 生存関数が交差している事例再構築データに基づく 16

17 生存関数が交差している場合の平均生存時間? (1/3) 連続型応答の場合通常, 以下のような結果を違和感なく解釈しているただし, 計画時に不等分散を想定し, Welch の t 検定を事前に計画していた場合試験薬群対照薬群例数平均値標準偏差群間差 % 信頼区間 (0.18, 1.37) Welch の t 検定 p =

18 生存関数が交差している場合の平均生存時間? (2/3) この時の経験分布関数は交差している 18

19 生存関数が交差している場合の平均生存時間? (3/3) 生存関数が交差している場合でも, 平均生存時間の比較は, 解釈可能と考えられる生存関数 S t の比較は, 分布関数 F t = 1 S t を比較しているのと同じである連続型応答で分布関数 F t が交差している状況であっても, 平均値の比較結果を解釈している 19

20 3 境界内平均生存時間 (RMST) の定義境界時間 τ 内での生存時間 X τ = min T, τ の平均値 RMST: μ τ = E X τ = S t dt 0 境界時間 τ 内における生存関数の曲線下面積生存割合 τ μ(τ) 0 τ 時間 20

21 3 境界内平均生存時間 (RMST) の特徴長所臨床的に解釈しやすい最終生存時間が打ち切りの場合の平均生存時間の問題点が解決されている Kaplan Meier 曲線の境界時間 τ までの情報をすべて利用している点で, 時点生存割合より多くの情報が縮約された要約指標となっている短所事前に妥当な境界時間 τ を決める必要がある時間 21

22 RMST の推定量 Kaplan-Meier 法による生存関数の曲線下面積を算出する方法がある S t は Kaplan-Meier 法による生存曲線の推定量 t 1 < t 2 < < t D は境界時間 τ 内での D 個のイベント発現時点 t 0 = 0,t D+1 = τ D μ τ = j=0 t j+1 t j S t j 22

23 RMST の推定量 μ τ の分散 1 Greenwood の公式より D D Var 1 μ τ = t i+1 t i S t i j=1 i=j 2 Y j d j Y j d j Y j はイベントが発現した時点 t j でのリスク集合の大きさ d j は時点 t j でのイベント数リスク集合イベント数 0 t 0 t 1 t 2 t D Y 0 = n Y 1 Y 2 Y D d 1 d 2 d D τ t D+1 = τ 23

24 RMST の推定量 μ τ の分散 2 境界時間 τまでに打ち切りがなければ, RMSTは単純平均に一致することから, Var μ τ = Var X τ = n i=1 X i τ X τ n 2 となり, 不偏分散を与えない (Lee and Wang, 1992) を掛けることによって, 偏りを減らすことが提案されている (Kaplan and Meier, 1958) Var 2 μ τ = m m 1 Var 1 μ τ = m m 1 D j=1 D i=j t i+1 t i S t i 2 Y j d j Y j d j m = D j=1 d j SAS LIFETEST プロシジャでは, この式が用いられている 24

25 治療群間の比較 (RMST の差 ) 群 g( 対照薬群を 0, 実薬群を 1) の RMST の推定量を μ g τ, その分散を Var μ g τ 2 群のRMSTの差の推定量 μ 1 τ μ 0 τ 分散 Var μ 1 τ μ 0 τ = Var μ 1 τ + Var μ 0 τ 25

26 RMST の差の信頼区間検定統計量 RMST の差の α % 信頼区間 μ 1 τ μ 0 τ ± z α 2 Var μ 1 τ + Var μ 0 τ z α 2 は標準正規分布の上側 100 α 2 % 帰無仮説 H 0 : μ 1 τ μ 0 τ 対立仮説 H 1 : μ 1 τ μ 0 τ = 0 0 検定統計量 μ 1 τ μ 0 τ s D = Var μ 1 τ + Var μ 0 τ s D は漸近的に標準正規分布に従う 26

ソフトウェア SAS/STAT(R) 15.1 より, RMST の推定層別解析回帰分析が可能となりました詳細は, 確認中 http://support.sas.

27 ソフトウェア SAS/STAT(R) 15.1 より, RMST の推定層別解析回帰分析が可能となりました詳細は, 確認中 LIFETESTプロシジャ RMSTの推定以前のバージョンでは, 製薬協報告書項を参照 RMSTの層別解析 RMSTREGプロシジャ RMSTの回帰分析 27

28 4 生存時間中央値の定義生存割合が 50% に到達するまでの時間 S t = 0. 5を満たすt 生存曲線の要約指標として頻用生存割合生存時間中央値時間 28

29 4 生存時間中央値の特徴長所臨床的に解釈しやすい極端に生存時間が長い値の影響を受けにくい臨床の現場で評価指標として頻用されている短所生存割合が 50% に到達していないと推定できないある 1 時点の代表値であり, 生存関数全体の振舞いを把握することが困難 29

30 5 ハザードの定義ある時点 t まで生存したという条件付きで次の瞬間にイベントが発現する率ハザード : h t Pr(t T t+δt t T) = lim Δt 0 Δt 群間差の指標として各群のハザードの比 (hazard ratio) が報告されることが一般的 Cox 比例ハザードモデルにより推定 30

31 ハザード比の推定 Cox 比例ハザードモデルを用いて, 部分尤度 D exp βz j PL β = exp βz l R t j l j=1 を最大にするβを求め, exp β がハザード比として推定される各イベント発現時点で部分尤度は構成されているイベント発現が最も遅く観測された時点 t D までの範囲内にあるデータを対象に, ハザード比が推定される 31

32 5 ハザードハザード比の特徴長所比例ハザード性の仮定の下で群間差の妥当な要約指標としてハザード比が頻用されておりデータが豊富短所単一の指標として直観的に解釈しづらい比例ハザード性の仮定が崩れるとハザード比の解釈が困難となる場合がある 32

33 各要約指標の特徴整理時点生存割合 ( 時点生存割合の差 / 比 ) RMST (RMST の差 / 比 ) 単位割合 (%) 時間 1 / 時間ハザード ( ハザード比 ) 参照値の明示ありあり指数分布の仮定の下であり事前の解析上の評価時点の設定評価対象評価時点 τ の事前設定が必要評価時点 τ の 1 時点 ( 評価時点 τ 以前は間接的に反映 ) 境界時間 τ の事前設定が必要境界時間 τ までの生存関数全体適用経験事例ありあまり報告されていない比例ハザード性の仮定の下で不要生存関数全体豊富にある 33

34 主な要約指標生存割合 50% 3 RMST ある時点までの生存関数の曲線下面積に対応 2 平均生存時間生存関数全体の曲線下面積に対応 5 ハザード 1 時点生存割合ある時点 4 生存時間中央値時間 34

35 2. 適用事例の紹介 35

36 適用事例の注意点 RMST の特性を説明するために, 適用事例を紹介します本発表での RMST の適用事例は, いかなる治療効果についても言及するものではありません生存曲線は,Guyot et al. (2012) に提案されているアルゴリズムを用いて再構築された被験者レベルの生存時間データから作成されました 36

37 RMSTの適用事例よく見かける5つの状況比例ハザード性が成り立つ場合イベント数が少ない場合遅発効果がある場合交差がある場合途中で差があり, 最後に差が無くなる場合最近の適用事例 ASCO 2018 がん以外の疾患領域 37

38 比例ハザード性が成り立つ場合標準治療無効後の結腸直腸癌 (Xu et al. 2018) 全生存期間 18 ヶ月までの RMST RMST (months) Difference (months) ハザード比 Trifluridine/ tipiracil Placebo (95% CI, 0.4 to 2.9) P = (95% CI, 0.62 to 0.99) P = Derived from the reconstructed data set 38

39 イベント数が少ない場合 HER2 陽性乳癌患者に対して, トラスツズマブベースの術後補助化学療法後 (Chan et al. 2016) Invasive disease-free survival (IDFS) Reference value is shown to assess the benefit-safety profile for decision making. (Hasegawa et al. 2018) 24 ヶ月までの RMST RMST (months) Difference (months) ハザード比 Neratinib Placebo (95% CI, 0.3 to 0.8) P < (95% CI, 0.50 to 0.91) P = Derived from the reconstructed data set 39

40 遅発効果がある場合 BRAF 遺伝子が変異でない未治療悪性黒色腫 (Robert et al., 2015) 全生存期間 12 ヶ月までの RMST RMST (month) Difference (months) ハザード比 Nivolumab Dacarbazine months (95% CI, 0.7 to 2.2) P < (99.79% CI, 0.25 to 0.73) P < Derived from the reconstructed data set 40

41 交差がある場合非扁平上皮の進行性非小細胞肺癌 (Borghaei et al., 2015) Progression-free survival Can be interpreted as average survival time 24 ヶ月までの RMST RMST (month) Difference (months) ハザード比 Nivolumab Docetaxel (95% CI, 0.2 to 2.3) P = (95% CI, 0.77 to 1.11) P = 0.39 Derived from the reconstructed data set (Hasegawa et al. 2016) 41

42 途中で差があり, 最後に差が無くなる場合多発性骨髄腫 (Rajkumar et al., 2010) 全生存期間 36 ヶ月までの RMST RMST (month) Difference (months) ハザード比 Dexamethasone High Dose Low Dose (95% CI, 0.5 to 4.0) P = (95% CI, 0.67 to 1.39) P = 0.84 Derived from the reconstructed data set 42

43 最近の適用事例 ASCO 2018 での報告例 2018 年 6 月に米国で開催された American Society of Clinical Oncology の年会 5 演題が報告されたがん以外の適用事例 2018 年に公表された論文を PubMed にて検索心疾患イベントでの適用事例 43

44 ASCO 2018 乳癌 Trastuzumab ASPECT 試験 Sawaki et al HER2 陽性高齢者乳癌患者, 術後補助化学療法無病生存期間 (DFS), 無再発生存期間 (RFS) RMST を supplementary endpoint として解析盲検下での中間解析で観察イベント数が期待よりも少なく, ハザード比に基づく非劣性検定の検出力が保証されなかったため 44

45 がん以外の適用事例高齢成人に対する心疾患の一次予防効果 Pravastatin vs 通常診療 Orkaby et al

46 がん以外の適用事例 2 型糖尿病患者に対する心疾患の一次予防効果 GLP-1 受容体アゴニスト vs プラセボ 4 試験の RMST を比較,τ は試験間で異なる試験薬剤 τ (days) RMST (days) [95% 信頼区間 ] P value GLP-I プラセボ差 ELIXA Lixisenatide [967, 987] 977 [967, 987] 0 [-14, 14] LEADER Liraglutide [1488, 1507] 1478 [1467, 1488] 20 [6, 34] SUSTAIN-6 Semaglutide [648, 657] 644 [639, 650] 8 [1, 15] EXSCEL Exenatide [1660, 1680] 1659 [1648, 1669] 11 [-3, 26] Kaneko et al. 2018( 表を一部改変 ) 46

47 適用事例のまとめがん臨床試験を中心として,RMST の再解析結果が多く報告されるようになった心疾患イベントの試験でも適用事例あり RMST を主解析として事前計画された試験はまだ報告されていない生存時間データの試験は期間が長いため, RMST を主解析とした試験結果が報告されるには時間がかかると思われる 47

48 3. 実適用時の課題整理 48

49 実適用時の課題整理 τの設定解析の実施時期計画時の追跡期間の考え方中間解析 49

50 τ の設定 RMST の利用目的 1. 臨床的に意味のある時点までの平均生存期間 2. 全期間の平均生存期間の近似, もしくは代替指標臨床的に意味のある時点が明確な場合例えば, 術後がん患者を対象とした 3 年 DFS/RFS,5 年 OS τ は評価項目の定義の一部だと考えられる明確でない場合臨床的に意味のある時点が存在しないこともありうる本来の評価指標は全期間の平均生存期間. 近似もしくは代替指標として RMST を評価項目とする τ は臨床的仮定ではなく, 統計的仮定の一部 50

51 解析の実施時期従来の解析では, 必要イベント数に応じて中間解析や最終解析の時期を設計することがあった RMST ではどのように解析時期を決めるか? 情報量に基づいて定めることが可能報告書 4.4 にて,RMST の群間差に対する統計的推測の情報量を解説 51

52 必要症例数と解析時期の計画試験計画時必要症例数各群の生存関数 ( 想定 ) 打ち切りの分布 ( 想定 ) 有意水準検出力実際には, 想定通りとならない場合がある実際の観測事前に規定した検出したい差を与えた下で, 検出力を確保できるように, 試験期間を調整し, 最終解析の時期を決定する場合がある log-rank 検定,Cox 比例ハザードモデル RMST の群間差情報時間必要イベント数に比例? 52

53 計画時と中間時の情報量計画時最終解析に必要な情報量 τ 0 試験実施中観測された情報量を算出 1 Var S 1 t dt τ S 0 t dt 0 = τ 0 S 1 t dt z α 2 + z β 2 τ S 0 t dt 0 必要症例数算出時の想定を用いて算出 2 1 g=0 D D 1 t w k+1 t k S t k g j=1 k=j 2 n j d j n j d j 1 = 1 w 0 w 1 D j=1 D k=j t k+1 t k S t k 2 n j d j n j d j 1 併合群データの RMST の分散を用いて算出 RMST の群間差に対する情報時間 = 観測された情報量最終解析に必要な情報量 53

54 検出力の確保へ向けて計画した最終解析時点情報時間が 1 超であるはいいいえ最終解析の実施境界時間 τ に達していない追跡中の被験者が存在するはい試験を継続し, 情報時間が 1 に達した時点で最終解析を実施いいえ被験者を追加しない限り, 情報時間は増えない 54

55 計画時の追跡期間の考え方全被験者を τ まで追跡する τ 時点でのイベントの有無が全被験者について観察されたデータを用いて解析 τ 内で観察継続中の打ち切りはないが, 追跡不能による打ち切りが発生する可能性はある一部の被験者で τ まで追跡しない τ 到達前に観察途中の時点で打ち切りとする被験者を含んだ解析従来の生存時間データの解析では, 観察継続中の打ち切りを含めることがあった 55

56 追跡期間とデータモニタリングの性質観察継続中の打ち切り解析時期の決定試験期間の長さ生存時間データのモニタリング全被験者を τ まで追跡する τ 以前で打ち切りはない最後の被験者が登録されてから τ 時間後ただし, 計画時の必要な情報量を満たさない場合がある RMST 一部の被験者で τ まで追跡しない τ 以前で打ち切りが発生する事前計画した情報量を満たした時点観察状況に応じて決まる一部の被験者で τ まで追跡しない場合は, 全被験者を τ まで追跡する場合と比較して試験期間が短くなる最後の被験者が登録されてから τ 時間後の時点にて,1 回調査すれば十分情報量を確認するために, 被験者レベルの生存時間データを定期的に確認することが必要ハザード比打ち切りが発生してもよい事前計画したイベント数を満たした時点観察状況に応じて決まる RMST に基づく計画と症例数が異なり, 比較できない情報量を確認するために, 総イベント数を定期的に確認することが必要 56

57 中間解析 RMST の群間差に対する統計量は, 独立増分性が成立 (Murray and Tsiatis, 1999) α 消費関数を用いた群逐次検定を適用可能中間解析の時点で 1 例も τ に到達していない場合, τ までの RMST の推定ができず, 情報量の計算は妥当でないかも知れない 57

58 中間解析観察された最大の生存時間が各群で τ に達していることが中間解析の条件 τ 以前に打ち切りが多い場合, 推定精度が低く, 生存関数の特徴を十分に表していない可能性がある 1 τ が臨床的に意味のある時点である場合, τ 未到達が多すぎる状態で解析しないだろう τ が短く, 登録の長い試験の場合, 中間解析は有用かもしれない 2 平均生存時間の代替指標の場合, 予想よりも早期にイベントが多く発生したときに中間解析を行いたいかもしれない中間解析前に τ 再設定を行う可能性も考えられる 58

59 参考文献 (1/2) Borghaei H, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 373: Chan A, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2- positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17: Collett D. Modelling survival data in medical research, third edition. CRC Press; Guyot P, Ades AE, Ouwens MJ, et al. Enhanced secondary analysis of survival data: Reconstructing the data from published Kaplan-Meier survival curves. BMC Med Res Methodol 2012; 12:9. Hasegawa T, Uno H, Wei LJ. Neratinib after trastuzumab in patients with HER2-positive breast cancer. Lancet Oncol 2016; 17:e176. Hasegawa T, Uno H, Wei LJ. Nivolumab in Nonsquamous Non Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2016; 374: Kaneko M, et al. Assessment of Cardiovascular Risk With Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists in Patients With Type 2 Diabetes Using an Alternative Measure to the Hazard Ratio. Ann Pharmacother. 2018; 52: Kaplan EL, Meier P. Nonparametric Estimation From Incomplete Observations. Journal of the American Statistical Association 1958: 53(282): Klein JP, Moeschberger ML. Survival Analysis: Techniques for Censored and Truncated Data second edition. Springer-Verlag: New York; Lee ET, Wang JW. Statistical Methods for Survival Data Analysis. second edition. John Wiley & Sons: New York;

60 参考文献 (2/2) Murray S, Tsiatis AA. Sequential methods for comparing years of life saved in the two-sample censored data problem. Biometrics 1999; 55: Orkaby AR, et al. Pravastatin for Primary Prevention in Older Adults: Restricted Mean Survival Time Analysis. J Am Geriatr Soc. 2018; 66: Rajkumar S, et al. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus lowdose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol 2010; 11: Robert C, et al. Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation. N Engl J Med 2015; 372: Royston P, Parmar MKB. Restricted mean survival time: an alternative to the hazard ratio for the design and analysis of randomized trials with a time-to-event outcome. BMC Med ical Research Methodology 2013; 13:152. Sawaki M, et al. Evaluation of Trastuzumab without Chemotherapy as a Postoperative Adjuvant Therapy in HER2-Positive Elderly Breast Cancer Patients: Randomized Controlled Trial (RESPECT). J Clin Oncol 2018; 36:15_suppl 510. Uno H, Wittes J, Fu H, Solomon SD, Claggett B, Tian L, et al. Alternatives to Hazard Ratios for Comparing the Efficacy or Safety of Therapies in Noninferiority Studies. Ann Intern Med 2015; 163: Xu J, et al. Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Trifluridine/Tipiracil (TAS-102) Monotherapy in Asian Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The TERRA Study. J Clin Oncol 2018; 36:

日本製薬工業協会シンポジウム生存時間解析の評価指標に関する最近の展開ー RMST (restricted mean survival time) を理解するー 2. RMST の定義と統計的推測 2018 年 6 月 13 日医薬品評価委員会データサイエンス部会タスクフォース 4 生存時間解析チー

日本製薬工業協会シンポジウム生存時間解析の評価指標に関する最近の展開ー RMST (restricted mean survival time) を理解するー 2. RMST の定義と統計的推測 2018 年 6 月 13 日医薬品評価委員会データサイエンス部会タスクフォース 4 生存時間解析チー日本製薬工業協会シンポジウム生存時間解析の評価指標に関する最近の展開ー RMST (restricted mean survival time) を理解するー 2. RMST の定義と統計的推測 2018 年 6 月 13 日医薬品評価委員会データサイエンス部会タスクフォース 4 生存時間解析チーム日本新薬 ( 株 ) 田中慎一留意点本発表は, 先日公開された生存時間型応答の評価指標 -RMST(restricted