治験計画時に考慮する CDISC 標準 - Trial Design Model を中心に - 神谷亜香里 日本製薬工業協会医薬品評価委員会データサイエンス部会 CDISC タスクフォース 1
本発表でお伝えしたいこと 1 PMDA への提出物は, データサイエンス部門 だけでは作成できない! 2 治験実施計画書作成者を始めとして, 非データサイエンス部門との コラボレーションが必要! 3 治験計画時が望ましい. いくつかのアイデアを提案します. 2
SDTM とは General Observation Classes SDTM IG Version 3.2 Interventions Findings Special Purpose CM Concomitant and Prior Medications DA Drug Accountability CO Comments EX Exposure DD Death Details DM Demographics EC Exposure as Collected EG ECG Results SE Subject Elements PR Procedures IE Inclusion/Exclusion Criteria Not Met SV Subject Visits SU Substance Use IS Immunogenicity Specimen LB Laboratory Test Results Relationships Events MB Microbiology Specimen SUPPQUAL AE Adverse Events MS Microbiology Susceptibility RELREC CE Clinical Events MI Microscopic DS Disposition MO Morphology Trial Design DV Protocol Deviations PC Pharmacokinetics Concentrations TA Trial Arms HO Healthcare Encounters PP Pharmacokinetics Parameters TE Trial Elements MH Medical History PE Physical Examination TV Trial Visits QS Questionnaires TD Trial Disease Assessments Trial Inclusion/exclusion RP Reproductive System Findings TI criteria SC Subject Characteristics TS Trial Summary information SS Subject Status TU Tumor Identification 本発表では, TR Tumor Response Trial Design Modelを中心に RS Disease Response VS Vital Signs お話しします. FA Findings About SR Skin Response 3
Trial Design Model とは SDTM IG Version 3.2 [TS] Trial Summary: 治験の概要 (1) [TI] Trial Inclusion/Exclusion: 選択 / 除外基準 [TA] Trial Arms: 計画 Arm と Epoch( 時期 ) [TE] Trial Elements: 治験デザインの Element( 要素 ) (2) [TV] Trial Visits: 計画 Visit( 来院 ) [TD] Trial Disease Assessment: 評価スケジュール (1)TS ドメイン, (2)TE&TA&TV ドメインを作成してみよう! 4
TS ドメインを作成してみよう! CRF? どこに書いてある? 治験の概要 では簡潔表現, 本文中では長文の詳細表現, どちらが正式? 有効性評価項目 の中の複数項目のうち, 副次的評価項目 はどれ? 治験実施計画書? 200 文字以内の英語で表現するにはどうしたらよい? 統制用語に該当する表現はどこ? 他の文書? 5
TS に関して, 治験実施計画書作成者と共有すべき事項 TS は, 治験実施計画書等に記載されている治験の概要を格納するドメイン. 分類可能な情報は, 統制用語等から選択. 例 : 盲検化のタイプは統制用語の DOUBLE BLIND, OPEN LABEL, SINGLE BLIND から選択. フリーテキストの情報は英語で 200 文字制限あり. 例 : 治験タイトル, 治験の主要な目的, 等. 6
TA, TE, TV ドメインを作成してみよう! XX - 9999 100 mg/day 終了意前録時取検 プラセボ割検得査同付事査登プラセボ XX - 9999 50 mg/day 6 週間 1:1:1 割付 8 週間 想定する治験実施計画書デザイン日本人高血圧症患者を対象に XX-9999 の有効性及び安全性を評価するための, 多施設共同, 無作為化, 並行群間, プラセボ対照, 二重盲検試験 以降では,SDTM へ英語で格納しなくてはならない変数も, 説明のため, 日本語で表記しています. 7
1EPOCH( 期 ) の定義が難しい事例 [TA] [EPOCH] スクリーニング期 導入期 治療期 追跡調査期 XX - 9999 100 mg/day 終了意前録時取検 プラセボ割検得査同付事査登プラセボ XX - 9999 50 mg/day 6 週間 1:1:1 割付 8 週間 好ましくない例 (a)epoch( 期 ) の定義がない. (b) 期に隙間があってはいけない ( ある期の終わりは, 次の期の始まり ). スクリーニング期 導入期 治療期 追跡調査期 SDTM で定義し直せばよいということでなく, 治験実施計画書 SDTM ADaM TLF 総括報告書は統一した用語で! 統制用語を意識して! 8
プラセボ登録 割付事前検査同意取得2ELEMENT 定義が難しい事例 [EPOCH] スクリーニング期導入期治療期追跡調査期 [TE] [ELEMENT] [TEDUR] [TA] スクリーニング P28D 導入 P42D XX-9999 100 mg P56D XX - 9999 100 mg/day 追跡調査 P14D XX - 9999 50 mg/day プラセボ終了時検査 好ましくない例 (a) 追跡調査の TEDUR( 期間 ) または TEENRL( 終了時点 ) が定義できない. ELEMENT の始まりと終わりが明確になっていない治験計画は好ましくありません. スクリーニング P28D 6 週間 1:1:1 割付 8 週間 導入 P42D XX-9999 100 mg P56D? 9
プラセボ登録 割付事前検査同意取得3 投与開始日を 1 として study day を定義する! ( 起点日 (RFSTDTC) は, 一般的に投与開始日で定義する.(SDTM IG)) 投与何日後でなく, 投与何日目! 投与前日は -1! study day に 0 は定義しない! Legacy data の SDTM 変換でもこのルールは遵守. [TV] [VISIT] VISIT1 VISIT2 VISIT3 VISIT4 [VISITDY] -70-42 -14 1 VISIT5 15 VISIT6 29 VISIT7 57 VISIT8 71 XX - 9999 100 mg/day XX - 9999 50 mg/day プラセボ終了時検査6 週間 1:1:1 割付 8 週間 好ましくない例 (a) 同意取得日を 1 日として, 経過日を定義している. (b) 登録 割付日を 0 日目 として定義している. 10
プラセボ登録 割付事前検査同意取得治験計画が明確になれば, このように絵を描ける! [TV] [VISIT] VISIT1 VISIT2 VISIT3 VISIT4 VISIT5 [VISITDY] -70-42 -14 1 15 [TA][EPOCH] VISIT6 29 VISIT7 57 VISIT8 71 スクリーニング期導入期治療期追跡調査期 XX - 9999 100 mg/day XX - 9999 50 mg/day プラセボ終了時検査6 週間 1:1:1 割付 8 週間 [RFICDTC] [RFXSTDTC] [RFSTDTC] [TA.TABRANCH] [RFENDTC] [RFXENDTC] 中止した場合割付なかった場合 [TE] [ARM = スクリーニング脱落 ] [ARM = 未割付 ] [ARM] = XX-9999 100 mg [ELEMENT] スクリーニング 導入 XX-9999 100 mg 追跡調査 [TEDUR] P28D P42D P56D P14D [ARM] = XX-9999 50 mg [ELEMENT] スクリーニング 導入 XX-9999 50 mg 追跡調査 [TEDUR] P28D P42D P56D P14D [ARM] = プラセボ [ELEMENT] スクリーニング [TEDUR] P28D 導入 P42D プラセボ P56D 追跡調査 P14D 11
総括報告書でまとめられる. スクリーニング期導入期治療期12 N=102 試験完了 N=106 XX-9999 100 mg N=335 スクリーニングされた患者 [EPOCH= スクリーニング期 ] の [DSTERM= 完了 ] N=330 プラセボ投与された患者 [EPOCH= 導入期 ] の [DSTERM= 完了 ] [ARM= 未割付 ] N=1 N=323 割付されなかった患者無作為化された患者 [EPOCH= 治療期 ] の [EX] の情報がない N=1 治療を受けなかった患者 N=322 理由 : 二重盲検下で治療された患者 ----- (1) [ARM] [DSTERM] N=4 試験中止 有害事象 (4) 効果不十分 (0) [ARM] N=104 試験完了 N=109 XX-9999 50 mg [DSTERM] N=5 試験中止 有害事象 (3) 効果不十分 (2) [EPOCH= 治療期 ] の [DSTERM= 完了 ] 総括報告書をイメージして EPOCH を定義しましょう. [ARM] [ARM= スクリーニング脱落 ] N=5 スクリーニング時の不適格患者理由 : ----- (4) ----- (1) N=6 プラセボ投与時の不適格患者理由 : ----- (3) ----- (2) ----- (1) [EPOCH= 治療期 ] の [DSTERM= 完了 ] でない N=104 試験完了 [DSTERM] N=107 プラセボ N=3 試験中止 有害事象 (2) 効果不十分 (1)
TA,TE,TV に関して, 治験実施計画書作成者と共有すべき事項 TA: 計画 Arm と Epoch( 時期 ) TE: 治験デザインの Element( 要素 ) TV: 計画 Visit( 来院 ) EPOCH,ELEMENT の概念は理解しにくい. EPOCH: 治験期間を目的毎に分割したもの ( 例 ) スクリーニング期, 導入期, 治療期, 追跡調査期 ) ELEMENT:EPOCH を構成する要素 ( 例 ) スクリーニング, 導入, プラゼボ,XX-9999 50 mg,xx-9999 100 mg, 追跡調査 ) 治験計画時に, 治験スケジュールに簡単なメモ ( 表, 図など ) をかくと, 不明確な個所が浮き彫りになる! 13
効率のよい Trial Design データセット作成のための社内改革のアイデア 治験実施計画書から TS,TA/TE/TV ドメインが問題なく作成できる? NO YES 完璧です! ノウハウを教えてください. 社内改革をしてはいかがでしょうか? 治験計画の早期に, デザインが明確になっているほうがよいです! TS ドメインのために : (A) 治験実施計画書に治験概要をまとめましょう! (B) 治験実施計画書以外の補助ツールを準備しましょう! TA,TE,TV ドメインのために : (C) 治験実施計画書で, 治験デザインを明確にしましょう! <EPOCH,ELEMENT,study day, > CDISC 標準の理解のために : (D) 治験実施計画書作成者への教育をしましょう! 14
(A) 治験実施計画書に 治験概要をまとめましょう! 一箇所にまとめる. 治験実施計画書のポイントの整理 TS ドメインの作成が楽に! 治験の概要 の例 [ 項目名 [TS.TSPARMCD]] [ 内容 [TS.TSVAL] の例 ] 表題 [TITLE] 治験依頼者 [SPONSOR] 治験参加国 [FCNTRY] フェーズ [TPHASE * ] 治験の目的 [TTYPE * ] 治験の主要な目的 [OBJPRIM] 治験の副次的目的 [OBJSEC] 試験のタイプ [STYPE * ] 介入のタイプ [INTTYPE * ] 日本人高血圧症患者を対象とした XX-9999 の有効性及び安全 性を評価するための多施設共同 無作為化 プラセボ対照 第 Ⅲ 相二重盲検試験 製薬株式会社 日本 第 Ⅲ 相 有効性 安全性 日本人高血圧症患者における収縮期及び拡張期血圧に対する XX-9999 の有効性を検討する 日本人高血圧症患者における XX-9999 の安全性を検討する 介入試験 医薬品 * が付いた項目は可能な限り統制用語に準じて表記する 15
(B) 治験実施計画書以外の 補助ツールを準備しましょう! たとえば,TS ドメインのツールとして Excel TS ドメインの TSPARM に対して一覧表を作成 統制用語はプルダウンで選択できるように! 治験実施計画書作成者のチェックとして. データサイエンス部門メンバーのチェックとして. 治験実施計画書作成者へ伝える. 16
(A)or(B) TS の補強をすると TS の要素 (A) 治験概要 TS ドメイン 簡単に作成できる! (B) 補助ツール 治験計画で不明確な箇所が明確になる! 17
(C) 治験実施計画書で, 治験デザインを 明確にしましょう! 治験計画時に, 治験スケジュールに簡単なメモがかけるか確認しましょう. 1EPOCH( 期 ) の概念は入っているか? 2ELEMENT の始めと終わりの日は明確か? 3study day の起点日は投与開始日か? 18
(D) 治験実施計画書作成者への 教育をしましょう! 治験実施計画書作成者, 臨床のメンバーが, CDISC 標準について学ぶのは難しい. 歩み寄りとそのためのツールが必要! 製薬協タスクフォースでの取り組み 仮想 Protocol を作成し,SDTM 化に必要な情報が記載されている個所に Annotation した annotated Protocol を作成中. SDTMを円滑に作成するための, 社内コミュニケーションツール ( 教育資料 ) として参照してほしい. 各試験で作成 提出しなくてはならない成果物ではない! 治験実施計画書作成段階で,SDTM 化できるか配慮 検討しておくほうがよい. 2015 年度製薬協のHPで公表予定. ご期待ください! 19
まとめ 1 PMDA への提出物は, データサイエンス部門 だけでは作成できない! 2 治験実施計画書作成者を始めとして, 非データサイエンス部門との コラボレーションが必要! 3 治験計画時が望ましい. ご紹介したアイデアが参考になれば幸いです. 20
メンバー平成 26 年度サブチーム 4:CDISC 標準の End to End での利用推進平成 27 年度サブチーム 7:Annotated Protocol ( 社名五十音順 ) 会社名名前 アストラゼネカ株式会社 山田大志 ( 平成 26 年度サブチーム4 Annotated Protocol リーダー ) MSD 株式会社 鈴木正人 科研製薬株式会社 佐土原和宏 ( 平成 27 年度サブチーム7リーダー ) 協和発酵キリン株式会社 小寺治 塩野義製薬株式会社 神谷亜香里 第一三共株式会社 浅見由美子 ( タスクフォースリーダー ) 大日本住友製薬株式会社 土屋悟 ( タスクフォースリーダー ) 中外製薬株式会社 淡路直人 ( タスクフォースリーダー ) 日本化薬株式会社 市川恵子 日本新薬株式会社 火原光裕 ( 平成 26 年度サブチーム4サブリーダー ) ファイザー株式会社 三沢秀敏 ( タスクフォースリーダー ) 丸石製薬株式会社 松本吉広 (~ 平成 26 年 10 月 ) Meiji Seikaファルマ株式会社齋藤知子 ( 平成 26 年度サブチーム4リーダー ) 持田製薬株式会社 林水紀 21